下载文档原格式
三苯氧胺治疗雌激素受体阳性的非小细胞肺癌的临床研究【摘要】目的进行大剂量的三苯氧胺（TAM）160 mg联合化疗对雌激素受体（ER）阳性的非小细胞肺癌患者的近期疗效分析和毒副作用的观察。
方法ER 阳性和阴性的非小细胞肺癌患者各30例，分为TAM+化疗组及化疗组,进行2个周期以上的治疗后评价疗效。
结果TAM+化疗组有效率(53%)较化疗组(31%)高。
免疫功能改善更显著。
不良反应主要是恶心、呕吐、白细胞（UBC）减少和周围神经毒性，经对症止吐、升白细胞等处理后均恢复正常。
结论采用大剂量TAM 治疗能提高ER阳性非小细胞肺癌的临床疗效而且安全、经济，值得进一步研究。
【Abstract】Objective This study was designed to investigate the chemotherapy effect and toxicity of co-chemotherapy with megadose tamoxifen(TAM) in estrogen receptor(ER) positive human non-small cell lung carcinoma(NSCLC). Method 30 NSCLC of ER-positive patients were subjected to the same treatment as control group, then their effects were evaluated after 2 cycles. Results The response rate of chemotherapy with TAM group (53%) is higher than the chemotherapy group (31%). The immune function is more significantly improved. The main side effects are nausea and vomiting, hypolekocytosis and peripheral nerve toxicity, which are ameliorated followed by symptomatic treatment. Conclusion Chemotherapy with megadose TAM can improve the clinical efficiency of the ER-positive NSCLC, which is a safe and economic method, we need to study further more.【Key words】Tamoxifen; Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; Resistance1 前言近年来肺癌的发病率全世界呈上升趋势，传统治疗方法的裹足不前使得肺癌死亡率仍然居高不下。
免疫组织化学在肿瘤诊断中的应用与进展背景介绍：肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其早期诊断对治疗和预后都有着重要意义。
免疫组织化学作为一种重要的实验技术，已经被广泛应用于肿瘤诊断领域。
本文将着重探讨免疫组织化学在肿瘤诊断中的应用与进展。
一、免疫组织化学原理及技术1. 免疫组织化学原理免疫组织化学是通过检测组织或细胞中特定抗原的存在与分布情况来判断其性质和功能的一种方法。
它基于免疫抗原-抗体反应原理，利用具有特异性的抗体与相应标记物结合，经过染色或荧光检测，从而观察目标抗原在不同类型组织中的表达程度。
2. 免疫组织化学技术免疫组织化学技术主要包括制片、脱脂水处理、抗体处理、染色和显微镜观察等步骤。
在制片过程中，组织标本被固定、包埋和切片，以保持组织结构的完整性。
随后，通过脱脂水处理去除蜡，使得抗体能够与目标抗原发生特异性结合。
接下来，使用特异性的一抗和二抗进行免疫反应，并经过适当染色方法（如DAB染色等）增强信号，并通过显微镜进行观察和分析。
二、免疫组织化学在肿瘤诊断中的应用1. 碳酸酐酶Ⅸ（CAIX）的检测CAIX是一种重要的肿瘤特异性标志物，在多种恶性肿瘤中高表达。
免疫组织化学可以通过检测CAIX在肿瘤组织中的表达情况，辅助肿瘤类型的诊断和预后评估。
2. 检测雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）ER和PR是乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的重要预测因子。
免疫组织化学可以检测肿瘤组织中ER和PR的表达情况，帮助医生制定合理的治疗方案。
3. EGFR与PD-L1的检测EGFR和PD-L1是一些常见肿瘤（如非小细胞肺癌）患者治疗靶点。
免疫组织化学可以准确地检测这些潜在预测因子在肿瘤组织中的表达水平，为治疗选择提供依据。
三、免疫组织化学在肿瘤诊断中的进展1. 多标志物联合应用近年来，随着技术发展，多个免疫抗原标记物联合应用已经成为趋势。
通过使用不同抗体对不同分子进行定位，可以更好地了解肿瘤发生和发展的机制，并指导相应治疗策略。
《miR-342-5p在非小细胞肺癌细胞系A549和H460中的作用及调节研究》篇一一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，具有较高的致死率。
随着对肺癌发病机制的不断深入，越来越多的研究关注于微小RNA（miRNA）在肿瘤发生、发展及治疗中的作用。
其中，miR-342-5p作为一种具有广泛生物活性的miRNA，其在非小细胞肺癌细胞系A549和H460中的作用及其调节机制尚不明确。
本文旨在探讨miR-342-5p在非小细胞肺癌中的功能及其潜在的治疗价值。
二、材料与方法1. 材料本实验所使用的非小细胞肺癌细胞系A549和H460均购自ATCC细胞库。
实验所涉及的试剂、仪器等均经过严格筛选和校准，以确保实验的准确性。
2. 方法（1）细胞培养与转染：将A549和H460细胞在特定条件下培养，并利用脂质体转染法将miR-342-5p模拟物或抑制剂转染至细胞中。
（2）实时荧光定量PCR（RT-qPCR）：检测转染前后miR-342-5p的表达水平。
（3）Western Blot：检测相关蛋白的表达情况。
（4）细胞功能实验：包括细胞增殖、凋亡、迁移等实验，以评估miR-342-5p对细胞功能的影响。
三、实验结果1. miR-342-5p在非小细胞肺癌细胞系中的表达情况通过RT-qPCR实验发现，miR-342-5p在A549和H460细胞中的表达水平较正常肺组织明显升高。
2. miR-342-5p对非小细胞肺癌细胞功能的影响（1）细胞增殖实验显示，过表达miR-342-5p可促进A549和H460细胞的增殖，而抑制miR-342-5p则可抑制细胞的增殖。
（2）细胞凋亡实验表明，过表达miR-342-5p可降低A549和H460细胞的凋亡率，而抑制miR-342-5p则可增加细胞的凋亡率。
（3）迁移实验显示，miR-342-5p可促进非小细胞肺癌细胞的迁移能力。
3. miR-342-5p的调节机制研究通过Western Blot实验发现，miR-342-5p可能通过调控相关信号通路中的关键蛋白，如XXX、YYY等，来影响细胞的增殖、凋亡和迁移。
《miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的作用及调节研究》篇一一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肺癌类型，严重影响人们的生命健康。
miRNA是一类小分子RNA，可以参与多种生物过程的调控。
其中，miR-424-5p作为其中的一种成员，近期引起了广泛的关注。
在众多研究报道中，其与非小细胞肺癌之间的关系也受到了广泛的关注。
本文旨在研究miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的作用及调节机制。
二、研究背景miR-424-5p的异常表达与多种癌症的发生、发展密切相关。
在非小细胞肺癌中，miR-424-5p的表达水平与肿瘤的恶性程度、转移能力等密切相关。
然而，其具体作用机制尚不明确。
因此，研究miR-424-5p在非小细胞肺癌中的作用及调节机制，对于揭示肺癌发病机制、诊断及治疗具有重要意义。
三、研究方法1. 实验材料：非小细胞肺癌细胞A549、miR-424-5p模拟物及抑制剂、相关试剂等。
2. 实验方法：（1）利用生物信息学方法预测miR-424-5p的靶基因；（2）通过细胞实验验证miR-424-5p的靶基因；（3）研究miR-424-5p在A549细胞中的表达情况；（4）利用过表达和敲低技术，研究miR-424-5p对A549细胞增殖、迁移及侵袭等生物学行为的影响；（5）通过荧光素酶报告实验等手段，研究miR-424-5p的调节机制。
四、实验结果1. 预测及验证：通过生物信息学方法预测，我们发现多个基因可能是miR-424-5p的靶基因。
通过细胞实验验证，我们确定了其中几个关键靶基因。
2. miR-424-5p在A549细胞中的表达情况：我们发现miR-424-5p在A549细胞中表达水平较高。
3. miR-424-5p对A549细胞的影响：过表达miR-424-5p可以显著促进A549细胞的增殖、迁移及侵袭能力，而敲低miR-424-5p则具有相反的效果。
4. 调节机制：通过荧光素酶报告实验等手段，我们发现miR-424-5p通过调控其靶基因的表达，进而影响A549细胞的生物学行为。
miRNA-155在非小细胞肺癌中的作用机制发布时间：2022-08-24T03:37:39.418Z 来源：《医师在线》2022年4月8期作者：王巧刘璐璐谢冀周熊建军* [导读]miRNA-155在非小细胞肺癌中的作用机制王巧刘璐璐谢冀周熊建军*（九江学院；江西九江332000）摘要近年研究发现，miR-155在肺癌等肿瘤组织中异常表达，且其高表达提示非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者不良生存预后，故miR-155有可能成为肺癌治疗的靶向基因。
经文献查阅发现，程序性细胞死亡因子PDCD4、RASSF4、Apaf-1、SOCS1、FGF9以及Smad 2/3等6种不同功能基因受miR-155的调控。
文章主要对miR-155通过这6种因子在非小细胞肺癌发病、进展中作用的机制进行综述，为推动肺癌治疗的发展提供参考。
关键词非小细胞肺癌；miR-155; Mechanism of miRNA-155 in non-small cell lung cancer Wang Qiao, Liu Lulu, Xie JiZhou,Xiong Jianjun*(Jiujiang College, Jiujiang, Jiangxi 332000) Abstract In recent years, it has been found that miR-155 is abnormally expressed in tumor tissues such as lung cancer, and its high expression indicates that patients with non-small cell Lung Cancer (NSCLC) have an adverse survival prognosis, so miR-155 may become Targeted gene for lung cancer treatment. According to the literature, six different functional genes such as programmed cytodeath factor PDCD4, RASSF4, Apaf-1, SOCS1, FGF9 and Smad 2/3 are regulated by miR-155. This article mainly reviews the mechanism of the role of miR-155 in the pathogenesis and progression of non-small cell lung cancer through these six factors, so as to provide reference for promoting the development of lung cancer treatment. Keywords Non-small cell lung cancer; miR-155;微小RNA(miRNA)是非编码RNA调控因子，长度为18～25个核苷酸，参与多种细胞信号传导通路的调控，在炎症、肿瘤、自身免疫性疾病中发挥重要的生物学作用[1]。
《miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的作用及调节研究》篇一摘要：本文通过深入研究miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的表达情况及其作用机制，揭示了miR-424-5p在肺癌细胞增殖、凋亡及转移等生物学行为中的关键作用，并探讨了其潜在的调节机制。
研究结果表明，miR-424-5p的表达水平与非小细胞肺癌的发生、发展密切相关，有望成为肺癌治疗的新靶点。
一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型之一，其发病机制复杂，涉及多种基因的异常表达和调控。
MicroRNAs（miRNAs）是一类内源性的非编码小RNA，通过调控靶基因的表达参与多种生物学过程。
其中，miR-424-5p在多种癌症中表现出不同的表达模式和功能。
因此，研究miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的作用及调节机制，对于深入了解肺癌的发病机制及开发新的治疗方法具有重要意义。
二、研究方法本研究采用实时荧光定量PCR技术检测非小细胞肺癌细胞A549中miR-424-5p的表达水平，通过细胞增殖、凋亡及迁移实验探究miR-424-5p对A549细胞生物学行为的影响。
同时，利用生物信息学方法预测miR-424-5p的靶基因，并通过双荧光素酶报告实验验证预测结果的准确性。
三、实验结果1. miR-424-5p在非小细胞肺癌细胞A549中的表达情况通过实时荧光定量PCR检测发现，与非癌肺组织相比，非小细胞肺癌组织中miR-424-5p的表达水平显著升高。
在A549细胞中，miR-424-5p的表达也呈现高表达趋势。
2. miR-424-5p对A549细胞生物学行为的影响细胞增殖实验显示，过表达miR-424-5p的A549细胞增殖速度明显加快；而抑制miR-424-5p表达的A549细胞增殖受到抑制。
凋亡实验结果表明，过表达miR-424-5p的A549细胞凋亡率降低，而抑制miR-424-5p表达的A549细胞凋亡率增加。
恶性肿瘤的靶向治疗精准攻击癌细胞恶性肿瘤是当今世界面临的重要健康问题之一。
传统的癌症治疗方法，如化疗和放疗，虽然在一定程度上能够挽救患者的生命，但对于身体健康的副作用往往是难以避免的。
然而，随着科学技术的发展，靶向治疗出现在医学领域，并成为攻克恶性肿瘤的一大利器。
本文将介绍恶性肿瘤的靶向治疗原理以及其在精准攻击癌细胞方面的应用。
一、靶向治疗的原理恶性肿瘤的靶向治疗是一种基于癌细胞特异性表面标志物或相关信号通路的治疗方法。
通过特定的药物或抗体，靶向治疗可精准识别并攻击癌细胞，从而降低对健康细胞的损伤。
靶向治疗的原理与癌细胞生长和转移的分子机制密切相关。
在肿瘤形成的过程中，癌细胞往往会以不同于正常细胞的方式分裂和扩散。
通过研究癌细胞的分子生物学特征，科学家们发现了一些与肿瘤发展相关的关键分子，如癌基因、信号通路和细胞因子等。
靶向治疗则是利用这些关键分子为攻击目标，进而达到抑制癌细胞生长的效果。
二、恶性肿瘤的靶向治疗方法1. 药物治疗靶向药物是目前恶性肿瘤靶向治疗的常用手段之一。
这类药物通常针对癌细胞表面的特定受体或信号通路，通过阻断或抑制这些受体或通路的功能，从而达到抑制癌细胞生长和转移的目的。
以乳腺癌为例，乳腺癌细胞表面过度表达的雌激素受体是其生长的重要驱动因素。
因此，针对雌激素受体的药物如“阿司匹林”，可以抑制癌细胞的生长，从而发挥治疗作用。
2. 免疫治疗免疫治疗是近年来发展迅速的一种恶性肿瘤靶向治疗方法。
它通过刺激或增强患者自身免疫系统对抗癌细胞的能力，从而达到抑制肿瘤生长和蔓延的目的。
目前，免疫治疗主要包括细胞免疫治疗和生物制剂免疫治疗两种方法。
细胞免疫治疗通过采集患者自身的免疫细胞，如T细胞、NK细胞等，进行体外扩增和激活，然后再输注给患者，以达到增强免疫应答的效果。
生物制剂免疫治疗则是通过注射激活免疫细胞的生物制剂，如干扰素或免疫检查点抑制剂，来促进免疫系统对肿瘤的攻击。
三、靶向治疗的应用靶向治疗在恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用，并且已经取得了一些显著的疗效。
IL-17A促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展胡澳燕1，刘维英2，孙静梓1，鲍八虎1，陈国荣1，叶育才11 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，大多数患者就诊时已为晚期或发生转移，预后极差。
白细胞介素17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，与NSCLC的发生发展、转移及预后密切相关。
研究发现，IL-17A通过促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和迁移、参与肿瘤微环境变化和诱导上皮—间质转化等途径促进肺癌的发生发展，IL-17A有望成为NSCLC防治的新靶点。
关键词：白细胞介素17A；非小细胞肺癌；细胞增殖；细胞迁移；肿瘤微环境；上皮—间质转化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.08.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）08-0095-04非小细胞肺癌（NSCLC）是一种典型的炎症相关恶性肿瘤，许多炎症因子在肿瘤的发生、生长和转移中起着关键作用，如白细胞介素（IL）-6、转化生长因子β、IL-10、IL-17A等。
其中，IL-17A是最受关注的促炎因子，IL-17A不仅是辅助性T细胞17（Th17）的标志性细胞因子，也可由CD8+ T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、γδ T细胞和NK细胞产生。
IL-17细胞因子家族由IL-17A~F组成。
其中IL-17A与IL-17F为同种异构体，可形成同型或异源二聚体，共同结合于IL-17R起作用，导致［25］GRUNEBOOM A，HAWWARI I，WEIDNER D，et al. A net‐work of trans-cortical capillaries as mainstay for blood circulationin long bones［J］. Nature Metabolism， 2019，1（2）：236-250.［26］项杰.胫骨横向骨搬移对糖尿病足患者造血干细胞集落形成及PI3K/AKT信号通路的影响［D］.南宁：广西医科大学，2018.［27］HOCKING A M.The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to wounds［J］.Adv Wound Care （New Rochelle），2015，4（11）：623-630.［28］PARK S R， KIM J W， JUN H S， et al. Stem cell secretome and its effect on cellular mechanisms relevant to wound healing［J］.Mol Ther， 2018，26（2）：606-617.［29］LIU Z， XU C， YU Y K， et al. Twenty years development of tibial cortex transverse transport surgery in PR China［J］. Orthop Surg，2022，14（6）：1034-1048.［30］姜圣洁，花奇凯，陈炎，等.胫骨横向骨搬移术后皮肤干细胞促进重度糖尿病足创面再生愈合的机制研究［J］.实用骨科杂志，2021，27（5）：444-447.［31］张定伟，黄俊琪，石波，等.胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的并发症分析［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（8）：985-989.［32］贾中伟，余建平，苏云星，等.胫骨横向骨搬移结合负压引流治疗糖尿病足溃疡的临床疗效分析［J］.中国骨伤，2018，31（3）：232-236.［33］陈文峰，李绪松，郑臣校，等.胫骨横向骨搬移微循环重建术联合抗生素骨水泥在糖尿病足保肢中的应用价值研究［J］.中国医师进修杂志，2023，46（8）：754-757.［34］赵威，鲁志超，王新栋，等.介入联合胫骨横向搬移治疗下肢缺血性疾病［J］.中国矫形外科杂志，2019，27（9）：809-814.［35］王斌，刘伟，宫中平，等.胫骨横向骨搬移技术的血管条件及重建的探讨［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（12）：1579-1584.［36］刘向东，游木荣，甘浩然，等.3D打印导板引导的胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足［J］.江西医药，2018，53（12）：1359-1361.［37］邱华骥，王清玉，余兰伟，等.重组人表皮生长因子联合Ilizarov 胫骨横向骨搬移技术治疗Wagner 2-4级糖尿病足的疗效及对血清创面修复相关因子水平的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2023，44（6）：537-542.［38］BERNSTEIN M，FRAGOMEN A T，SABHARWAL S，et al.Does integrated fixation provide benefit in the reconstruction ofposttraumatic tibial bone defects［J］. Clin Orthopaed Relat Res，2015，473（10）：3143-3153.［39］常树森，杨尉，宋荷花，等.胫骨横向骨搬移技术联合改良神经松解术治疗糖尿病足溃疡［J］.中国修复重建外科杂志，2023，37（11）：1410-1417.［40］曾纳新，曹政，游艺，等.骨膜牵张技术治疗糖尿病足1例并文献复习［J］.中南医学科学杂志，2019，47（5）：558-560.［41］刘杰，花奇凯，李山郎，等.骨膜牵张技术用于糖尿病足治疗的理论基础及临床结果验证［J］.中国组织工程研究，2022，26（32）：5236-5241.（收稿日期：2023-11-20）95炎症因子的产生，促进细胞增殖、分化，与肿瘤的发展、转移密切相关。
《METTL14通过m6A修饰调节LINC02747在非小细胞肺癌的作用研究》篇一一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，其发病率和死亡率居高不下，已成为全球性的健康问题。
近年来，随着对表观遗传学和转录后修饰的深入研究，m6A（N6-甲基腺苷）修饰作为一种重要的RNA转录后修饰方式，在多种生物学过程中发挥着关键作用。
METTL14作为m6A甲基转移酶的核心成分，参与m6A修饰的调控过程。
而LINC02747作为一种长链非编码RNA （lncRNA），在多种癌症中表现出重要的生物学功能。
因此，探究METTL14通过m6A修饰调节LINC02747在非小细胞肺癌中的作用，对于深入了解非小细胞肺癌的发病机制及治疗具有重要意义。
二、研究背景及意义在非小细胞肺癌的发生、发展过程中，METTL14和LINC02747的表达水平及相互作用机制尚不明确。
因此，本研究旨在探讨METTL14与LINC02747之间的相互作用关系及其在非小细胞肺癌中的生物学功能。
通过深入研究这一过程，不仅有助于揭示非小细胞肺癌的发病机制，还能为非小细胞肺癌的诊断、治疗及预后评估提供新的思路和方法。
三、研究方法本研究采用分子生物学、细胞生物学及生物信息学等方法，结合实时荧光定量PCR（qRT-PCR）、免疫印迹（Western Blot）、RNA测序、基因敲除及过表达等技术手段，对METTL14、LINC02747在非小细胞肺癌中的表达水平、相互作用关系及其生物学功能进行深入研究。
四、实验结果1. METTL14与LINC02747的表达水平与非小细胞肺癌的关系通过qRT-PCR和Western Blot实验，我们发现非小细胞肺癌组织中METTL14和LINC02747的表达水平显著高于正常组织。
且二者表达水平呈正相关，提示METTL14与LINC02747在非小细胞肺癌的发生、发展过程中可能存在相互作用关系。
2. METTL14通过m6A修饰调节LINC02747的表达RNA测序结果显示，METTL14过表达时，LINC02747的m6A修饰水平升高，而METTL14敲除时，LINC02747的表达水平降低。
以雌激素信号系统作为新靶点治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)约占全部肺癌的80％，其在流行病学特
点、发病机制及病理特征等方面有明显的性别差异。
迄今为止，已有大量文献报道在肺癌组织中检测到经典的雌激素受体（Estrogen receptor，ER）即ERα和ERβ的表达，越来越多的体内外研究也证实雌激素信号系统与NSCLC的发生发展以及预后相关。
抗雌激素治疗可能成为新的NSCLC治疗策略。
目前，针对雌激素信号系统的肿瘤治疗主要有如下几种策略：
1.减少雌激素水平
有研究发现某些疾病在用雌激素治疗的情况下，肺癌发病率增加[1]。
雌二醇（estradiol, E2）是最重要的内源性雌激素。
芳香化酶（aromatase，CYP19A1)是雌激素合成的限速酶，分布于脂肪组织、肌肉、肝脏和皮肤等外周组织，对于男性以及绝经后女性而言，这些部位所产生的内源性雄激素可通过芳香化酶通路转化为雌激素。
芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)可与芳香化酶结合并抑制其活性，阻断内源性雄激素向雌激素的转化，下调局部的雌激素水平，减少雌激素对肿瘤的促进作用。
多位学者在体内外实验中证实了AIs对NSCLC细胞的抑癌作用[2]。
还有研究证实肺癌局部转移灶的组织高表达芳香化酶，这提示晚期NSCLC患者的远处转移灶也可能从AIs治疗中获益。
目前，在晚期NSCLC的绝经后妇女中正在进行包括阿那曲唑在内的抗雌激素药物的临床试验。
2.拮抗ER功能
内外源性雌激素均可通过雌激素受体发挥生物学功能。
经典的雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，主要分布于细胞核内，细胞膜也有少量表达。
雌激素信号途径主要包括经典的基因组途径和非基因组途径，前者为E2与核分布的雌激素受体结合后促进靶基因转录，后者则是E2与膜分布的受体结合后激活快速的细胞内应答，增加了胞内的第二信使浓度并促进下游各种酶的激活。
ERα在NSCLC的表达明显减少，而ERβ在NSCLC显著增加。
SERMs 与ER有高度结合能力，在不同靶组织可以表现为雌激素激动剂和（或）拮抗剂的作用，代表药物为TAM。
TAM能与雌激素竞争结合肿瘤细胞的雌激素受体，形成无转录活性的TAM-雌激素受体二聚体复合物，干扰下游基因的转录，将细胞周期阻滞在G0／G1期，抑制细胞增殖。
TAM是ER阳性乳腺癌尤其是绝经前乳腺癌内分泌治疗的指南推荐药物。
在肺腺癌细胞中也证实了TAM的增殖抑制作用，还能逆转NSCLC患者对一线化疗药物如铂类等的耐药[3-4]，因此TAM还可作为化疗多药耐药的调节用药。
3.下调ER功能
SERDs为ER非竞争性调节剂，因无雌激素活性故不刺激子宫内膜增殖。
SERDs的作用机制包括以下几个方面：（1）竞争性与ER结合后，诱导蛋白酶体介导的ER快速降解；（2）抑制ER二聚体的形成及其向核内转移定位，从而阻断ER信号的基因途径；（3）抑制ER与ERE的结合，减少ERE介导的转录效应。
代表药物是氟维司群（芙仕得，
fulvestrant,ICI182780）。
多项临床前研究报道了氟维司群在NSCLC细胞株和移植瘤动物模型中的肿瘤抑制作用[5]。
4.多靶点联合治疗
在肿瘤的靶向治疗中，单一靶点的治疗往往对信号转导阻断不够完全，同时因为细胞内相关信号通路的交互作用，阻断其中一条通路又会导致其它通路的反馈性启动，因而治疗效果常常不理想，并容易诱导继发性耐药的发生。
在针对雌激素信号通路的肺癌靶向治疗中，同时联合阻断其它靶点可能是未来的发展方向。
雌激素受体（包括ER和GPR30）和生长因子受体之间存在多层次的相互联系和作用，协同激活下游信号途径，影响肿瘤生长、血管生
成、转移以及耐药。
大量的研究表明ER和EGFR信号通路之间存在交互对话，在NSCLC细胞
株A549中，雌激素的作用导致了EGFR表达下调，而SERDs氟维司群增加了EGFR表达。
而
对EGFR途径的调节也会影响到ERβ的表达：EGFR的配体表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）减少ERβ表达，而吉非替尼上调ERβ表达。
该研究结果提示当ER和EGFR这两
条信号途径其中之一被抑制时，另一途径则进一步激活并可能替代被抑制的途径，反之，激
活其中之一则关闭或减弱另一条途径，该理论为治疗肺癌联合用药提供了依据。
在NSCLC中，如果存在EGFR基因突变，预示着可能对吉非替尼或厄罗替尼具有较好的
反应，突变人群主要存在于为女性/不吸烟/亚洲人/腺癌，但其中仍有20-30%的患者对吉非替尼或厄罗替尼不敏感。
证据支持在NSCLC中，ER与EGFR信号途径的相互作用可能参与了
TKI的耐药机制。
对肺癌移植瘤动物模型的研究发现联合吉非替尼和氟维司群使EGFR下游的
信号分子MAPK1和MAPK2都明显下调，肿瘤体积减少了60%（单用吉非替尼为49%，氟维
司群为32%）。
氟维司群联合吉非替尼在绝经后晚期NSCLC患者中能延长患者的无疾病进展
时间和总生存期，且耐受性良好。
凡德他尼（Vandetanib）是广谱小分子TKI,可拮抗VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR 和RET等多靶点，临床上单药对NSCLC有效，并常与其它化疗药物联用。
有
研究者发现在体内外野生型EGFR的NSCLC中，联合凡德他尼和氟维司群具有抗肿瘤活性[6]，临床前研究还支持在表达ERβ、VEGFR-2和EGFR 的NSCLC中联合应用两药[7]。
相关多项临床研究正在进行中。
尽管近10余年来关于雌激素信号途径在肺癌中的研究报道越来越多，但针对该途径的
靶向治疗在临床上的应用和效果评价尚需要对雌激素促NSCLC机制的进一步研究以及大样本
前瞻性临床实验数据的支持，为肺癌尤其是女性肺癌的个体化诊断和治疗提供更多的依据。
【参考文献】
[1] Apar KG, Abe ES, Amit WP,et a1．Hormone Replacement Therapy Is Associated With Decreased Survival in Women With Lung Cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(1): 59-63.
[2] Mohit KV, Yasuhiro M,Hironobu S. Aromatase in human lung carcinoma[J].
Steroids,2011,76 (8): 759-764.
[3] Dougherty SM, Mazhawidza W,Bohn AR, et al. Gender difference in the activity but not expression of estrogen receptors alpha and beta in human lung adenocarcinoma cells[J]. Endocr Relat Cancer, 2006, 13(1): 113-134.
[4] Ivanova MM, Mazhawidza W,Dougherty SM, et al. Sex differences in estrogen receptor subcellular location and activity in lung adenocarcinoma cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2010,
42(3): 320-330.
[5] Hershberger PA,Stabile LP,Kanterewicz B. Regulation of endogenous gene expression in human non-small cell lung cancer cells by estrogen receptor ligands. Cancer Res, 2005, 65(4): 1598-1605.
[6] Siegfried JM, Gubish CT,Rothstein ME et bining the Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Vandetanib with the Antiestrogen Fulvestrant Enhances Its Antitumor Effect in Non-small Cell Lung Cancer [J].J THORAC ONCOL，2012,7(3): 485-495.
[7] Klinge, CM.Inhibition of non-small-cell lung cancer growth by combined fulvestrant and vandetanib [J].FUTURE ONCOL,2012,8(5): 529-533.
基金项目 2013年重庆市卫生局医学科研项目（项目编号：2013-2-111）；2013年重庆
市渝中区科技计划项目（项目编号：20130144）；2015年重庆市渝中区科技计划项目（项目
编号：20150128）。
