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中间体2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成工艺优化绪扩;王鹏龙;徐昕;韩秋俊;汪林;李强;雷海民【摘要】目的对川芎嗪系列衍生物合成中间体:2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(TMP-Br)的合成工艺进行优化.方法 HPLC-MS法对反应物中的主要化学成分进行初步归属;HPLC法考察反应时间、原料比例、光照强度、溶剂用量对TMP-Br产率的影响;最后由正交工艺优化法初步确定中间体的最佳合成工艺.结果以1 g川芎嗪计算,合成TMP-Br的最佳反应条件为:NBS/TMP=0.9,CCl4/TMP=5 mL·g-1,选用4盏85 W节能灯作为引发剂,反应时间为1 h.结论影响川芎嗪溴代反应的4个因素中,NBS和CCl4的用量对单溴代物产率的影响最大;在今后的工艺放大过程中,可优先考察最佳投料比与溶剂用量.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2013(017)009【总页数】4页(P1467-1470)【关键词】川芎嗪衍生物;中间体;2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪;合成工艺优化【作者】绪扩;王鹏龙;徐昕;韩秋俊;汪林;李强;雷海民【作者单位】北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102【正文语种】中文基于天然活性成分川芎嗪(四甲基吡嗪;TMP;图1-1)的药物设计与结构修饰研究得到了越来越多的关注，现已得到的一些结构在某些活性方面甚至优于临床药物，表现出较好的成药性［1-5］。
目前，川芎嗪的药物设计与改造位点多数位于侧链甲基，且主要依赖于三种基本中间体:2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(TMP-Br;图 1-2)、2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(TMP-OH;图 1-3)、3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸(TMP-COOH;图1-4)，尤以前两者的应用最为广泛［1，6］。
化学试剂,2006,28(9),513～514;569研究报告与简报川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征薛鹏,吕国凯,程先超,刘新泳3(山东大学药学院,山东济南 250012)摘要:以川芎嗪三水合物为原料,经氧化、酰化、水解、卤代和烃化反应合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,通过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征。
关键词:川芎嗪;川芎嗪哌嗪衍生物;合成;表征中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:025823283(2006)0920513202 收稿日期:2006203210基金项目:济南市青年科技明星计划资助项目(济青科2003212);山东省医药卫生1020计划(卫200415);山东省自然科学基金(Y 2003C11)资助项目。
作者简介:薛鹏(19842),男,山东聊城人,硕士生,主要从事天然产物的全合成研究。
川芎嗪(Ligustrazine ,Lig ;T etramethylpyrazine ,T MP )是从中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong H ort )的根茎中提取的有效成分,化学结构为四甲基吡嗪。
川芎嗪具有活血化瘀、抗血小板聚集、扩张血管等多种作用,临床已广泛用于心、脑血管等疾病的治疗并取得较好的疗效。
然而,川芎嗪生物利用度低,代谢快,半衰期短(仅2189h ),长期频繁给药易致体内积蓄中毒[1]。
因此以川芎嗪为先导药物,对其进行结构改造,开发新型、高效、低毒的心脑血管药物是目前急待解决的研究课题。
本文以川芎嗪为先导药物,根据药物化学中的拼合原理和生物电子等排原理,借鉴钙通道拮抗剂氟桂嗪、桂利嗪、洛美利嗪[2]等药物的结构特点,设计合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,合成路线如下。
1 实验部分111 主要仪器与试剂X 6型显微熔点测定仪(温度计未经校正);Nicolet Nexus 470FT 2S pectrometer 型红外分光光度计(KBr 压片);Bruker Avance 600型核磁共振波谱仪(T MS 为内标,C DCl 3为溶剂);API 4000型质谱仪。
![川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/aa1fa56d83d049649b6658f3.png)
专利名称：川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用专利类型：发明专利
发明人：刘新泳,邓利娟
申请号：CN200710014906.9
申请日：20070613
公开号：CN101085760A
公开日：
20071212
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用，属于川芎衍生物药物技术领域。
具有如下结构通式：其中Ar为羟基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。
将中间体2－氯甲基－3，5，6－三甲基吡嗪和卤代苄、亚磷酸三乙酯加热回流反应，在冰盐浴条件加入无水四氢呋喃和NaH，滴入芳香醛和无水四氢呋喃的混合液搅拌，萃取，干燥过滤，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，甲醇重结晶，即得川芎嗪茋类衍生物。
川芎嗪茋类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物组合物，用于制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病药物。
申请人：山东大学
地址：250012 山东省济南市历下区文化西路44号
国籍：CN
代理机构：济南金迪知识产权代理有限公司
代理人：许德山
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山 东 化 工 收稿日期：２０２０－０６－１１作者简介：李磊磊（１９８２—），山东济宁人，研究方向：化工工艺。
２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪合成反应工艺研究李磊磊，毛浙徽，臧传近，张雷亮，陈 祥（滕州市悟通香料有限责任公司，山东滕州 ２７７５２１）摘要：将２－乙基－３，５或６－二甲基吡嗪氧化制备２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪工艺进行改进的方法，探讨固定床反应器生成２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪的可行性。
关键词：２－乙酰基－３，５；６－二甲基吡嗪；工艺改进；固定床反应器中图分类号：ＴＱ６５５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１７－００４８－０１ ２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪是一种常用的而且用途非常广泛的香料，产品本身具有坚果、烤谷物香味。
常温下是一种无色液体用来调配食用香精，可用于冰淇淋、冰制食品、糖果、烘烤食品、胶冻、布丁、肉、肉汁、汤类、谷制品的加香。
建议用量：在最终加香食品中浓度约为１～５ｍｇ／ｋｇ。
同时２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪还作为医药中间体。
２－乙酰基－３，５／６－二甲基吡嗪的合成方法有两种：（１）２－乙基－３，５或６二甲基吡嗪与ＮＢＳ或氯气进行反应，此时的乙基被取代，生成二卤代２－乙基－３，５或６－二甲基吡嗪，最后脱去两分子的卤化氢生成２－乙酰基－３，５或６－二甲基吡嗪。
（２）采用酸性条件下对２－乙基－３，５／６－二甲基吡嗪用叔丁基过氧化氢进行氧化的方法制备２－乙酰基－３，５／６－二甲基吡嗪。
本论文讨论使用固定床反应器对２－乙基－３，５／６－二甲基吡嗪进行氧化的方法制备２－乙酰基－３，５／６－二甲基吡嗪和采用酸性条件下对２－乙基－３，５／６－二甲基吡嗪用叔丁基过氧化氢进行氧化的方法制备２－乙酰基－３，５／６－二甲基吡嗪的方案进行比较，得出使用固定床反应器合成２－乙酰基－３，５／６－二甲基吡嗪的可行性。
１ 实验部分１．１ 实验前准备醋酸，催化剂（Ｍｎ（ＩＩＩ）配合物），叔丁基过氧化氢，２－乙基－３，５／６－二甲基吡嗪。
第30卷第1期2018年1月化学研究与应用^Chemical Research and ApplicationV〇1.30,N〇.1Jan. ,018文章编号：1004-1656(2018)01-0041-05川芎嗪代谢物糖酯衍生物的合成及生物活性王颖，李蕾，王兴达，李颖晨，韩泳平$(西南民族大学药学院，四川成都610041)摘要:针对川芎嗪在体内易代谢、作用时间过短等问题，通过KMn〇4氧化川芎嗪法制备了其活性代谢物3,，6-三甲基吡嗪甲酸，并与5种溴代糖缩合合成了不同的糖酯，有关中间体和目标化合物的结构均经过 IR、HNMR和MS确证;在此基础上考察了 5种糖酯衍生物的抗凝血和抗急性缺氧活性，结果表明，给药1h后 川芎嗪和糖酯衍生物抗凝血和抗急性缺氧效果差距不大,但给药3h后的糖酯衍生物仍有较好的抗凝血和抗急性缺氧活性能力,这也表明新合成的几种川芎嗪糖酯类衍生物有效地减缓了川芎嗪在体内的代谢速度、延 长了体内作用时间。
关键词:川芎嗪;3,5,6-三甲基吡嗪甲酸;糖酯化;生物活性；中图分类号:〇629. 11 文献标志码:ASynthesis and bioactivity of glycosyl ester derivatives ofthe metabolism of tetramethylpyrazineW A N G y in g,L I L e i,W A N G X in g-d a,L I Y in g-c h e n,H A N Y o n g-p in g(College of Pharmacy,Southwest Minzu University,Chengdu610041, China)Abstract：To the question of easy metabolism in vivo and short effect time of ligustrazine,the active metabolite 3,5,6-trimeth-ylpyrazine formic acid was prepared by the method of oxidizing Ligustrazine by KMn〇4,and its glycosyl ester derivatives were synthesized by condensation of3 ,5,6-trimethylpyrazine formic acid with5 kinds of brominated sugar.The structures of the intermediates and the target compounds were identifided by IR,1HNMR and MS.The activity of anticoagulant and anti-acute hypoxia for the five glycosyl ester derivatives were investigated.The result showed that the gap of effect of anticoagulant and anti-acute hypoxia of ligustrazine and its glycosyl ester derivatives was small in1h,but after3h,the activities of glycosyl esters derivatives were still better than ligustrazine，which also showed that the new glycolipid derivatives of ligustrazine were effective in slowing the metabolism and prolonging the time of action in vivo.Key words:tetramethylpyrazine;3，5，6-trimethylpyrazine formic acid;sugar esterification;biological activity3，5,6-三甲基吡嗪甲酸是川芎嗪在体内代谢产生两种体内活性代谢产物发挥作用的物质之一[1]。
川芎嗪类肉桂酸衍生物在制备心脑血管药物中的应用心脑血管疾病是世界上威胁人类健康的最严重的疾病之一，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点，我国因为心脑血管疾病导致的死亡数近300万，占总死亡数的35%～40%，给国家、社会和家庭造成了沉重的经济负担，因此研发心脑血管药物是全球医疗卫生工作的重要战略。
川芎嗪是川芎的主要有效成分，化学式为2,3,5,6-四甲基吡嗪，具有多种多样的药理作用，如扩张血管、清除自由基、抗血小板聚集、抗血栓等，因而在我国广泛应用于缺血性脑血管疾病和冠状动脉粥样硬化等治疗，并已有大量临床试验确认其疗效及安全性。
但其应用于心脑血管疾病如缺血性脑卒中急性期等的治疗中，效果还不能如意。
山东大学的一家研究机构研究发现，将川芎嗪与带有酚羟基的肉桂酸类取代基结合，对损伤的血管内皮细胞具有较好的保护活性，它是以4-羟基肉桂酸和2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，经加热回流、重结晶、搅拌反应后得到相应的产物。
将上述肉桂酸酚醚类衍生物进行保护血管内皮细胞的活性试验，其步骤如下：试验所用细胞为人胎儿脐静脉内皮细胞。
并用H202对其进行损伤，然后用川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物对血管内皮细胞的包含活性进行检验，试验结果表明，所述的川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物活性优于阳性对照药物川芎嗪，显示其具有很好的促进过氧化损伤HUVECs的增殖活性，达到了良好的协同增效效果。
其中，肉桂酸在衍生物中起到了重要作用，肉桂酸本身是有机合成中间体之一，具有很强的兴奋作用，可作为国家标准GB28347-2012中的食品添加剂直接添加于一切食品中，其高效的防腐杀菌能力亦可应用于食品保鲜防腐剂，另外，在医药领域发现，其对肺腺癌细胞增殖有明显的抑制作用，在抗癌方面具有极大的应用价值。
亦可应用于生产冠心痛药物、骨质疏松、脑血栓及杀菌止血药。
其中在本心脑血管药物中，川芎嗪与肉桂酸通过醚键进行拼合，将其活性基团引入川芎嗪类化合物，其具有较好的抗血小板聚集活性。
专利名称：一种2-甲基-3（5或6）-甲硫基吡嗪的生产方法专利类型：发明专利
发明人：杨位祥,任伟,杨亮,刘书增,张宏奎,赵斌,孙宜成
申请号：CN201911314729.5
申请日：20191219
公开号：CN110963974A
公开日：
20200407
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种2‑甲基‑3(5或6)‑甲硫基吡嗪的生产方法。
本发明首先向反应釜中加入溶剂二氯乙烷和三乙胺，密闭反应釜，通入氯气使釜内压力控制在0.02～0.03MPa，用计量泵将甲基吡嗪溶液打入反应釜控温45～60℃反应，反应完毕后釜内反应液(含氯气)经压滤转入二氯乙烷周转罐，循环使用；反应釜内剩余的2‑甲基‑3(5或6)‑氯代吡嗪盐酸盐固体，用水溶解，调中性后分层，得2‑甲基‑3(5或6)‑氯代吡嗪粗品。
氯代吡嗪粗品滴加到甲硫醇钠中，回流反应，反应液经萃取后，有机相加酸生成盐酸盐，把非吡嗪类产品从产品中分离出去，得到的产品的香气品质大大提高，提升了产品档次，且整个生产过程安全环保。
申请人：山东吉田生物科技有限公司,山东吉田香料股份有限公司
地址：273514 山东省济宁市邹城市太平镇工业园区管委会大楼内
国籍：CN
代理机构：济南诚智商标专利事务所有限公司
代理人：韩百翠
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川芎嗪中间体2-氯甲基-3,5,6三甲基吡嗪的合成优化赵蕊;张欣钰;吴高荣;徐冰;韩耀天;陈萌;王鹏龙;雷海民【摘要】Objective To compare the synthesis methods of"one-step method"and"four-step method"and explore the key steps of the"four-step method",and finally to determine and optimize the synthesis method of the key intermediate of ligustrazine,2-chlo-romethyl-3,5,6-trimethylpyrazine(TMP-Cl).Methods TMP-Cl was synthesized by free radical halogenation"one-step process"and oxygengeneration,acetylation,hydrolysis,mild halogenation"four-step process",combined with HPLC to monitor the reac-tion process,and HRMS,1H-NMR and 13C-NMR were used to confirm the structure of compounds.Results The mild halogena-tion"reaction was firstly carried out in the"four-step method"with TsCl/TEA/DMAP system which had never been reported yet.And the single-step yield was nearly 100%.After comparison,we found that the"four-step method"shared the merits of less by-products and mild reaction conditions.The final product yield was as high as 80%.The"one-step method"was harsh in condi-tion to produce much more by-products than the"four-step method".The main product yield of"one-step method"was about 50%.Conclusion The"four-step method"has the advantages of mild reaction conditions,small stimulus,high yield and simple post-treatment.It is the satisfactory method for the synthesis of TMP-Cl,which could provide a practical reference for the future designing and synthesizing the ligustrazine derivatives.%目的对比"一步法"与"四步法"的制备方法,同时对"四步法"的关键步骤进行探讨,确定并优化川芎嗪中间体2-氯甲基-3,5,6三甲基吡嗪(TMP-Cl)的合成方法.方法分别通过自由基卤代的"一步法"以及氧代、乙酰化、水解和温和卤代的"四步法"合成TMP-Cl,结合HPLC监测反应进程,并借助HRMS、1H-NMR和13C-NMR确认化合物结构.结果本实验"四步法"中首次采用未见报道的TsCl/TEA/DMAP体系进行温和卤代反应,单步产率近100%.综合对比研究发现,"四步法"副产物少且反应条件温和,终产物产率高达80%.而"一步法"反应剧烈,副产物较多,主产物产率在50% 左右.结论"四步法"反应条件温和、刺激性小、产率高、后处理简单,是TMP-Cl的最佳合成方法,对于川芎嗪衍生物的后期设计、合成具有实际参考意义.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2018(033)003【总页数】5页(P380-384)【关键词】2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪;一步法;四步法;温和卤代【作者】赵蕊;张欣钰;吴高荣;徐冰;韩耀天;陈萌;王鹏龙;雷海民【作者单位】北京中医药大学中药学院,北京 102488;北京中医药大学中药学院,北京 102488;北京中医药大学中药学院,北京 102488;北京中医药大学中药学院,北京102488;北京中医药大学中药学院,北京 102488;北京中医药大学中药学院,北京102488;北京中医药大学中药学院,北京 102488;北京中医药大学中药学院,北京102488【正文语种】中文【中图分类】R914近年来，川芎成分及其活性研究受到越来越多的关注，而川芎嗪作为川芎的天然活性成分在药物设计中也得到了广泛应用[1-9]，通过对川芎嗪衍生物进行结构修饰得到了许多新型结构,有些化合物活性甚至优于临床药物，如具有显著抑制血小板聚集作用的创新药物川阿格雷，其抑制活性强于阳性药奥扎格雷[10-11]；候选药物T-VA对CoCl2损伤的PC12细胞具有较强的保护作用[12-13]；对先导化合物T-OA进行体外活性测试，发现其对肝癌及结肠癌细胞抑制作用与阳性药顺铂类似[14]。
以上化合物的共同特点在于结构中均引入了川芎嗪小分子，其引入方式普遍采用TMP-Cl或2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(TMP-Br)酯化或成醚。
实践中发现TMP-Br对口、鼻、眼等器官具有强烈的黏膜刺激性[15]，目前在化合物结构修饰中逐渐放弃使用。
研究发现，TMP-Cl与TMP-Br反应活性相当，且刺激性较弱，易分离得到其单体成分，是目前川芎嗪衍生物合成过程中应用最为广泛的重要中间体[16-18]。
TMP-Cl的常用合成方法有本实验首次提出的直接卤代的“一步法”与氧代、乙酰化、水解和温和卤代的“四步法”[19-20]。
目前尚未有文献对这2种方法进行系统地对比分析。
本实验通过HPLC监测反应进程，用HRMS、1H-NMR及13C-NMR分析确认化合物的结构，对2种反应方式进行了对比研究，并在实验过程中首次提出温和卤代的反应条件，较常规的二氯亚砜卤代法有较大工艺改进，对TMP-Cl合成方法的优化具有实际的参考意义，为川芎嗪衍生物的药物设计与结构修饰提供新的途径与方向。
1 仪器与试药1.1 仪器 Waters 2695型UV检测器(美国沃特世公司)；CD-85WAC型节能灯(江门市蓬江区哥迪照明电器厂)；Agilent Techonologies 6520 Accurate-Mass Q-TOF LC/MS(美国安捷伦科技有限公司)。
1.2 试药 2，3，5，6-四甲基吡嗪(质量分数99.0%，批号77787626,N-氯代琥珀酰亚胺(质量分数98.0%，批号K1527077)，上海迈瑞尔化学技术有限公司；对甲苯磺酰氯(质量分数98.0%，批号10182665，赛默飞世尔科技(中国)有限公司)；4-二甲基氨基吡啶(质量分数98.0%，批号1224275；Fluka公司)；甲醇(批号170237，Fisher公司)；四氯化碳(体积分数99.5%，批号20170213)，乙酸(体积分数99.5%，批号20160504)，氢氧化钠(批号20170217)，四氢呋喃(体积分数99.5%，批号 20130712),正己烷(体积分数99.5%，批号20161020)，均购自北京化工厂；10.0 mol·L-1过氧化氢，乙酸酐(体积分数98.5%，批号20130325)，购自国药集团化学试剂有限公司；三乙胺(体积分数99.0%，批号20150920)，天津市福晨化学试剂厂；实验用水为去离子水；甲醇为色谱纯；其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果2.1 方法2.1.1 液相色谱条件色谱柱：Waters XBridge-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：甲醇-水(体积比60∶40)；检测波长：280 nm；流速：1 min·mL-1；柱温：25 ℃；进样量：10 μL；样品质量浓度：1 g·L-1。
2.1.2 质谱条件电喷雾离子化源(ESI)：检测电压3.5 kV；蒸发室温度为300 ℃；流速为10.0 min·L-1；雾化器压力为30 psi。
2.1.3 “一步法”制备TMP-Cl 将研细的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)1.92 g(14.4 mmol)倒入反应瓶中，加入适量CCl4使之分散，搅拌，同时加入研细的川芎嗪2.17 g(16.0 mmol)，室温无明显光照条件下充分混合2 h。
将反应瓶置于85 ℃油浴中，强光照射，引发反应，当溶剂上层出现漂浮物且溶液澄清发黄时，TLC监测。
待生成物不再增加时停止反应。
减压蒸除CCl4溶液，得到淡黄色液体，(石油醚∶二氯甲烷=5∶1) 分离纯化得到无色油状液体1.04 g，即TMP-Cl，反应途径见图1。
图1 “一步法”合成2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪Fig.1 The "one-step method"to synthesize 2-chloromethyl-3，5，6-trimethyl pyrazine2.1.4 “四步法”制备TMP-Cl a.取2.17 g川芎嗪(16.0 mmol)溶于50.0 mL冰乙酸中，加入2.0 mL 10.0 mol·L-1过氧化氢于90 ℃油浴条件下反应4 h，之后补充10.0 mol·L-1过氧化氢2.0 mL继续反应4 h，TLC监测至反应完全后，冷却至室温，以12.5 mol·L-1 氢氧化钠将pH值调至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到白色川芎嗪单氮氧化合物粗品(TMP-O)。
