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范可尼贫血是IBMFS中最常见的一种遗传病，全球发病率为3/1000000。
临床表现为先天性多发畸形，进行性骨髓衰竭和癌症易感性，患儿多在成长过程中易患有急性白血病、头颈部的鳞状上皮细胞癌和宫颈鳞状上皮细胞癌。
FA的患儿通常在出生的时候存在多发畸形，多表现为V ATER相关特征，即同时存在躯干畸形、鼻道闭锁、心脏畸形、气管食管瘘、食管合并十二指肠闭锁、肾脏畸形、四肢畸形特别是拇指畸形、小头畸形中的3种或更多特征表现。
也有患儿缺乏先天畸形表现，仅在出生时检测外周血中血细胞偏大，而无细胞减少表现，后在成长过程中逐渐出现血小板减少及粒细胞减少。
一些非典型表现（如骨髓发育不良）的患者往往到成人时才诊断明确。
缺乏先天畸形的患者骨髓衰竭发生较晚，甚至不会发展成为骨髓衰竭。
所以对于缺乏先天畸形，非特异的血象及骨髓象改变的FA患者，早期诊断是非常困难的。
近年来，国内外学者对FA的致病机制及分子通路的认识逐渐深入，截止2012年7月已发现了15个致病相关的FA基因(FANCA-FANCP). 这15个相关的FA基因的一个或多个基因突变，导致细胞内DNA修复障碍，增加染色体易脆性，诱发染色体异常核型的出现，从而进展为FA的临床表现，增加了癌症的易感性.25%的FA患儿在不同年龄段发生肿瘤，包括急性白血病、骨髓增生综合征及实体瘤。
FA患儿发生急性白血病的几率远高于正常人群，并且年龄偏小，国外FA回顾性研究显示27%的FA患儿在诊断白血病前未明确诊断FA, FA发展成急性白血病的中位年龄为14岁，29岁发生急性白血病的概率为37%，与普通人群急性白血病构成不同的是，94%的FA患者为AML，而非84%的急性白血病为ALL, 至今为止，国际范可尼贫血登记中仅有7例FA患者患有ALL的报道。
染色体脆性试验是诊断FA的金标准。
FA细胞对交联剂异常敏感，当FA患者的淋巴细胞暴露于双环氧丁烷(DEB)或丝裂霉素C(MMC)DNA交联剂时，染色体脆性增加并发生断裂。
儿童遗传性骨髓衰竭综合征诊断方法探讨刘嵘;梁超;黄士昂;师晓东;王天有;刘子勤;李君惠;胡涛;张蕾;曹静;范玮【期刊名称】《中国小儿血液与肿瘤杂志》【年(卷),期】2011(16)2【摘要】目的探讨遗传性骨髓衰竭综合征(IBMFS)的诊断方法.方法对6例IBMFS患儿的临床表现、体征、血常规、骨髓形态学、染色体核型分析、染色体断裂、骨髓造血干细胞培养、胰腺外分泌功能、内分泌激素检测、尿筛查、叶酸、维生素B12定量、血红蛋白F、细胞免疫/体液免疫、骨骼X线检查,以及其中4例行特定基因扩增及测序进行分析.结果 6例患儿均以一系或二系病态造血为突出特点,伴持续高胎儿血红蛋白血症起病,均表现生长迟滞、矮小,骨骼异常、皮肤、黏膜改变亦较为突出,部分病例合并内分泌疾病、神经系统异常.4例克隆出IBMFS的关键致病基因.结论完整的病史、详尽的体格检查可以为IBMFS的临床诊断提供重要线索.特定的基因检测有助于早期诊断.%Objective To identify the clinical diagnosis of inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS). Methods Six patients with IBMFS were enrolled in the study, The clinicalhistory,physical exam, skeletal X - ray examination and laboratory evaluation including routine analysis of blood,bone marrow morphology, chromosome, chromosomal breakage testing, endocrine hormone, pancreatic exocrine and endocrine test, urine screening, serum folacin and vitamine B12 test, fetal hemoglobin F (HbF) were analyzed. Gene magnification and sequencing were done in 4 cases. Results The outstanding characteristics of 6 cases were dysplasis in one or two lineagesof bone marrow accompanied by continuous high HbF. Developmental retardation, short stature, skeletal malformations, skin and mucous membrane change were also found in all cases. Endocrinopathies and neurology could be seen in some cases. Gene mutations were found in 4 cases. Conclusion Complete medical history, physical examination can provide important clues for the clinical diagnosis of IBMFS. Specific gene detection is helpful for early diagnosis.【总页数】6页(P66-70,85)【作者】刘嵘;梁超;黄士昂;师晓东;王天有;刘子勤;李君惠;胡涛;张蕾;曹静;范玮【作者单位】100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100044,北京海思特临床研究所;100044,北京海思特临床研究所;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科;100020,北京,首都儿科研究所附属儿童医院血液科【正文语种】中文【相关文献】1.儿童骨髓增生异常综合征外周血及骨髓形态学改变对诊断的意义 [J], 刘亚萍;隋红2.对遗传性骨髓衰竭综合征诊治现状的思考 [J], 竺晓凡3.儿童心肌炎与遗传性长QT综合征的鉴别诊断 [J], 李翠兰;刘文玲4.遗传性骨髓衰竭综合征的造血干细胞移植治疗 [J], 李倩;陈静5.遗传性骨髓衰竭综合征的研究进展 [J], 温贤浩;宪莹;于洁;徐酉华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
儿童遗传性骨髓衰竭综合征的诊疗及研究进展儿童遗传性骨髓衰竭综合征的诊疗及研究进展潘静,杨君芳（河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心血液科，河北省，065201）【摘要】遗传性骨髓衰竭综合征是一组罕见的遗传异质性疾病，临床表现复杂多变，疾病类型较多，发病率低，导致临床医师对该类疾病的认识程度不够，具有特征性临床表现的患儿诊断并不困难，然而大多数患儿缺乏特征性临床表现，临床上往往误诊为获得性再生障碍性贫血，得不到正确的治疗手段，导致患儿死亡。
随着近年来基因诊断的发展，该类疾病的突变基因诊断方法已在我中心逐步建成，并应用与临床，及时纠正无特征性临床表现患儿的治疗方法。
本篇综述总结了遗传性骨髓衰竭综合征这类疾病的临床特点，突变基因及治疗方法，为以后该类疾病研究进展提供依据。
【关键词】儿童遗传性骨髓衰竭综合征突变基因Progress for the diagnosis and treatment of children inherited bonemarrow failure syndromesPan jing, Yang junfang(Hebei Yanda Hospital，Hematological department of Ludaopei Hematology and Oncology Center,Hebei province，065201) 【abstract】Inherited bone marrow failure syndromes are heterogeneous group of genetic disorders, which represent multiple clinical symptoms andclassification.Recent advances in our understanding of these diseases have come from the identification of genetic lesions responsible for the disease and their pathways, and the method of genetic diagnosis has been used in our center, which helps the patients get correct diagnosis and appropriate treatment. This summary describe the symptoms, genetic mutations and treatments of IBMFS in detail, which may give favor for the progress fo IBMFS.【key words】children, Inherited bonemarrow failure syndromes, genetic mutation遗传性骨髓衰竭综合征（Inherited bone marrow failure syndromes, IBMFS）是一组罕见的遗传异质性疾病，多以骨髓造血衰竭、先天性多发畸形及易诱发肿瘤为表现的一组疾病。
儿童骨髓衰竭性疾病诊治骨髓衰竭性疾病是由于多种病因所致骨髓造血功能低下，可表现为外周三系血细胞下降，并出现不同程度贫血，感染和出血等相应临床表现，以及具有向恶性血液病转化倾向的一组造血系统疾病，又名骨髓衰竭综合征(bone marrow failure syndrome,BMFS)。
此外，儿童骨髓衰竭性疾病的发病机制复杂，临床表现异质性强，其严重程度和预后也差异悬殊，是为临床诊治难点。
一、儿童骨髓衰竭性疾病分类根据病理生理机制，儿童骨髓衰竭性疾病可分为下列主要类型:(1)环境直接损伤:如以苯为代表的化学污染或医源性化、放疗等病因所致骨髓损伤。
但目前认为此类毒性效应均存在明显剂量依赖性，所致骨髓损伤多为短暂和可逆。
(2)遗传性骨髓衰竭综合征(hereditary bone marrow failure syndrome,IBMFS)，又名先天性再障:是一组具有显著遗传特征的骨髓衰竭性疾病，主要类型包括范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)、先天性角化不良(dyskeratogakaryocytic thrombocytopenia,CMAT)等。
(3)克隆性疾病:如骨髓增生异常综合征(MDS)和阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)等。
(4)获得性再障:以T细胞免疫介导为主要发病机制，是儿童期骨髓衰竭性疾病中的主要类型，因此也是临床关注的重点。
二、疾病性质及其相关性各类儿童骨髓衰竭疾病，均存在发病机制、临床表现和性质转化等方面的密切联系，其主要规律简要归纳如下:(1)再障为BMFS主要类型，其中80%以上为获得性再障，约15%～20%为IBMFS。
IBMFS 中可分为特殊基因突变(如FA、SDS、CMAT等)和端粒酶及其基因缺失(DC等)类型;(2)部分MDS和PNH病例与再障的临床表现存在一定程度重合，且再障可能转化为MDS;(3) MDS可能转化为急性髓系白血病(AML)，故上述各类型BMFS均具有可能向恶性血液病转化之倾向。
2例先天性骨髓衰竭性疾病的诊治分析发表时间：2019-06-15T15:08:32.883Z 来源：《医药前沿》2019年13期作者：汪世花周朝阳杨国彪赵玲[导读] 先天性骨髓衰竭性疾病又称先天性再生障碍性贫血，是遗传性罕见疾病。
（云南省楚雄州人民医院血液科云南楚雄 675000）【摘要】目的：对先天性骨髓衰竭性疾病的诊治进行分析。
方法：检测患者外周血中的染色体畸变和DKC1，TERC，TERT，NOP10，NHP2，TINF2，C16orf57，TCAB1突变基因。
结果：病例1染色体畸变率增加和病例2特异基因突变（TINF2）确诊。
结论：提高临床对先天性骨髓衰竭性疾病的认识，有利于该疾病的早期诊断。
【关键词】先天性骨髓衰竭性疾病；染色体畸变；基因突变【中图分类号】R551.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）13-0068-02 先天性骨髓衰竭性疾病又称先天性再生障碍性贫血，是遗传性罕见疾病。
该疾病临床表现复杂,多于婴幼儿起病，也有成年起病，常见有范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)、先天性角化不良（Dyskeratosis congenital,DC）、Shwach man-Diamond综合征（MDS）。
先天性骨髓衰竭性疾病临床易出现误诊及漏诊，本文通过对2例确诊病例进行临床特征和诊治进行分析，以提高对先天性骨髓衰竭性疾病的认识。
1.临床资料病例一：男，39岁，家族中无遗传病史。
反复鼻腔出血，左上肢六指畸形，皮肤色素沉着及咖啡、牛奶斑，小眼畸形（图1）及听力下降。
外周血血小板减少；骨髓细胞学：骨髓增生活跃，巨核细胞数正常，血小板成熟障碍。
予激素泼尼松片（1mg/kg·d）联合达那唑6mg/d及免疫抑制剂（长春新碱1mg/w）、白介素-11连续治疗无效，后开始有轻度贫血，为大细胞、大色素贫血，予补充叶酸、维生素B12治疗仍无好转。
诊断考虑特发性血小板减少性紫癜，予治疗后效果差。
儿童骨髓衰竭疾病诊疗体系英文回答：The diagnosis and treatment system for pediatric bone marrow failure diseases is a comprehensive approach that involves various medical specialties and treatment modalities. The primary goal of this system is to diagnose the underlying cause of bone marrow failure in children and provide appropriate treatment options to improve their prognosis and quality of life.Firstly, the diagnosis of pediatric bone marrow failure diseases involves a thorough medical history review, physical examination, and laboratory tests. The medical history review helps to identify any genetic predisposition or exposure to potential causative factors. Physical examination may reveal specific physical features associated with certain bone marrow failure syndromes. Laboratory tests include complete blood count, bone marrow biopsy, genetic testing, and other specialized tests todetermine the specific cause of bone marrow failure.Once the diagnosis is made, the treatment options depend on the underlying cause and severity of bone marrow failure. In some cases, supportive care is provided to manage symptoms and complications. This may include blood transfusions, growth factors, and antibiotics to prevent infections. In more severe cases, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) may be considered. HSCT involves replacing the defective bone marrow cells with healthy ones from a compatible donor.In addition to medical interventions, psychosocial support and counseling are essential components of the treatment system for pediatric bone marrow failure diseases. Children and their families may experience emotionaldistress and require guidance to cope with the challenges associated with the disease. Support groups, counseling services, and educational resources can help them navigate through the diagnosis and treatment process.Furthermore, long-term follow-up and monitoring arecrucial in the management of pediatric bone marrow failure diseases. Regular blood tests, bone marrow evaluations, and imaging studies are performed to assess treatment response, detect any complications, and adjust the treatment plan accordingly.Overall, the diagnosis and treatment system for pediatric bone marrow failure diseases is amultidisciplinary approach that aims to provide accurate diagnosis, appropriate treatment options, and comprehensive support to improve the outcomes and quality of life for affected children and their families.中文回答：儿童骨髓衰竭疾病诊疗体系是一个综合性的方法，涉及到各种医学专科和治疗方式。
收稿日期:2006-12-21。
作者简介:竺晓凡,女,主任医师,博士学位,硕士生导师,《国际输血及血液学杂志》《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委,发表论文30余篇,主编血液学专著2部,参编6部,研究方向为血液病的基础与临床研究。
儿童骨髓衰竭综合征竺晓凡(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院儿科,天津300020)Bone M arrow Fa ilure Syndro m e i n Ch ildrenZHU X iao -fan(Depart m ent of Pediatrics,I nstitute of He mat ol ogy and B l ood D iseases Hos p ital,Chinese Acade my ofMedical Sciences and Peking Uni onMedical College,Tianjin 300020,China )摘要:骨髓衰竭综合征包括遗传性和获得性2大类疾病。
遗传性骨髓衰竭综合征(I B MFS )是可以发生于任何年龄的一组疾病,伴躯体畸形或发育异常者易诊断,而缺乏躯体畸形或发育异常特征的年长儿童往往易被误诊为获得性骨髓衰竭综合征,导致治疗选择失误。
获得性骨髓衰竭综合征以获得性再生障碍性贫血最常见,应在除外I B MFS 后方可确诊。
因此,对所有年龄段的疑似获得性再生障碍性贫血的患者均应进行进一步的检查,对于选择恰当的治疗十分重要。
实用儿科临床杂志,2007,22(3):165-167关键词:骨髓衰竭;贫血,再生障碍性;儿童中图分类号:R725.5 文献标志码:A 文章编号:1003-515X (2007)03-0165-03 骨髓衰竭(bone marr ow failure )是成熟红细胞、粒细胞、血小板在骨髓中的有效生成减少,引起外周血血细胞减少,有时可仅累及1、2个细胞系。
其致病原因是造血干、祖细胞异常还是造血微环境异常在临床上很难鉴别[1]。
2例先天性骨髓衰竭性疾病的诊治分析
发表时间：2019-06-15T15:08:32.883Z 来源：《医药前沿》2019年13期作者：汪世花周朝阳杨国彪赵玲[导读] 先天性骨髓衰竭性疾病又称先天性再生障碍性贫血，是遗传性罕见疾病。
（云南省楚雄州人民医院血液科云南楚雄 675000）【摘要】目的：对先天性骨髓衰竭性疾病的诊治进行分析。
方法：检测患者外周血中的染色体畸变和DKC1，TERC，TERT，NOP10，NHP2，TINF2，C16orf57，TCAB1突变基因。
结果：病例1染色体畸变率增加和病例2特异基因突变（TINF2）确诊。
结论：提高临床对先天性骨髓衰竭性疾病的认识，有利于该疾病的早期诊断。
【关键词】先天性骨髓衰竭性疾病；染色体畸变；基因突变【中图分类号】R551.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）13-0068-02 先天性骨髓衰竭性疾病又称先天性再生障碍性贫血，是遗传性罕见疾病。
该疾病临床表现复杂,多于婴幼儿起病，也有成年起病，常见有范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)、先天性角化不良（Dyskeratosis congenital,DC）、Shwach man-Diamond综合征（MDS）。
先天性骨髓衰竭性疾病临床易出现误诊及漏诊，本文通过对2例确诊病例进行临床特征和诊治进行分析，以提高对先天性骨髓衰竭性疾病的认识。
1.临床资料病例一：男，39岁，家族中无遗传病史。
反复鼻腔出血，左上肢六指畸形，皮肤色素沉着及咖啡、牛奶斑，小眼畸形（图1）及听力下降。
外周血血小板减少；骨髓细胞学：骨髓增生活跃，巨核细胞数正常，血小板成熟障碍。
予激素泼尼松片（1mg/kg·d）联合达那唑6mg/d及免疫抑制剂（长春新碱1mg/w）、白介素-11连续治疗无效，后开始有轻度贫血，为大细胞、大色素贫血，予补充叶酸、维生素B12治疗仍无好转。
诊断考虑特发性血小板减少性紫癜，予治疗后效果差。
图一：1左上肢六指畸形 2皮肤色素沉着 3皮肤咖啡牛奶斑 4小眼畸形及皮肤色素沉着病例二：女，5岁10个月，家族中无遗传病史，2岁6个月因视物不清诊断先天性青光眼、白内障，并行双眼青光眼根治术。
3岁9个月出现皮肤色素沉着，指、趾甲明显变薄、脆裂、邹缩等发育不良（如图2）以及头昏、乏力及全身多部位出血。
血常规示：WBC1.94×109、L67.54%、HB 25g.L、PLT 14×109，骨髓细胞学：骨髓增生活跃，红系以大红细胞为主，血小板成熟障碍，考虑营养性巨幼细胞性贫血。
但叶酸、维生素B12测定、遗传代谢病氨基酸、酰基肉碱谱分析、尿液有机酸检查及自身免疫疾病抗体16项及甲功全套均正常，上腹及盆腔CT检查：肝脏、脾脏肿大。
心脏彩超检查：卵圆孔未闭。
头颅MRI检查发现大脑发育不良及脑裂畸形，骨髓免疫分型检查正常，高敏PNH检查正常，白血病融合基因检查均阴性，遗传学检查：5q-(-5/del 5q)、7q-(-7/del 7q)均为阴性，肝豆状核变性相关血清铜、铜蓝蛋白、尿铜检查均正常。
图二：1青光眼术后，2口腔白斑，3皮肤色素沉着，4、5指、趾甲发育不良2.实验方法2.1 染色体畸变检测例一通过在患者外周血中的淋巴细胞的培养样本中加入诱变剂丝裂霉素C(MMC),观察染色体自发断裂、单体断裂、裂隙等畸变情况，与没有加入诱变剂的作对比。
2.2 基因突变检测例二采用PCR和基因测序的方法检测标本中DKC1，TERC，TERT，NOP10，NHP2，TINF2，C16orf57，TCAB1八个基因编码区全长及附近转录剪接位点的突变分析，检测采用lon torrent PGM测序仪，共进行了53个扩增子的测序。
3.结果
3.1 染色体畸变病例1通过外周血加入诱变剂观察染色体检查，MMC诱导染色体分析细胞数100个，MMC诱导畸变细胞数14个（正常0～4个）、MMC 诱导畸变率14%（正常小于9%）、染色单体型畸变率14%（正常小于0～2%），确诊FA。
3.2 基因突变
病例2先天性角化不良基因检查，结果TINF2突变(c.845G>A,造成氨基酸的改变p.Arg282His)，确诊DC。
4.讨论
遗传性再生障碍性贫血，遗传性全血细胞减少，癌前综合征，遗传性骨髓衰竭综合征，染色体断裂综合征，是最常见先天性的骨髓衰竭综合征的主要类型之一。
人群中突变基因携带频率为1/300，在高发人群与地区突变基因携带频率可高达1/90[1]，其发病率1/107～5/107。
不同种族、不同人群发病率有所不同，该病平均诊断年龄为8岁（2～15岁），平均寿命为24.7岁（0～50岁）[2]。
该病有多脏器与多系统受累，属于罕见疾病，诊断技术特别，FA的发展研究明显慢于其他学科，因此对FA基本的认识缺乏。
FA因为病因复杂，临床表现多样，如病例1，成年发病，但起病时外周血仅血小板减少，并没有表现出FA典型的骨髓衰竭。
根据骨髓细胞学检查诊断特发性血小板减少性紫癜，治疗效果差，结合患者躯体畸形、听力下降等特殊体征，经染色体断裂点检查才最后确诊，极大地影响临床诊断与治疗。
根据国际范可尼研究中心总结了有关FA临床诊断的主要及次要指征[3]，染色体断裂检测被誉为诊断“黄金标准”。
近年来基因检测也已用于FA的诊断及分型，目前已发现16种致病基因（FANCA、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、M、N、O、P、Q）,表现出相应的FA疾病类型，FA患者临床表现的异质性可能与患者不同的突变类型及携带的突变基因有关。
DC也是最常见先天性的骨髓衰竭综合征的主要类型之一，是人类发现的第一种端粒不稳定性疾病。
导致DC的各种端粒酶相关基因突变，主要包括DKC1，TERC，TERT，NOPl0，NHP2，TINF2，POTlb，TCAB1等八个基因，另有40%的致病基因尚未明确。
这些基因一般为X染色体隐性、常染色体显性和常染色体隐性等3种遗传方式。
该病临床表现复杂多样，多累及中胚层及外胚层，其中皮肤粘膜病变最为典型，表现为皮肤色素沉着，指和趾甲营养不良及口腔粘膜白斑，病例2首先三个典型体征，其次为血液系统，表现为不同程度全血细胞减少，是本病死亡的主要原因，再次为其他系统累及，包括眼、耳、心血管、消化、呼吸、神经、内分泌等系统。
该患儿2岁6个月就患青光眼，并累及心脏及神经系统，表现为先天性心脏病、大脑发育不良及脑裂畸形，辗转多家医院经血液系统骨髓形态、免疫、基因、染色体及遗传代谢性疾病相关检查未能确诊，最后经TINF2基因突变确诊为先天性角化不良。
TINF2基因定位于14q11.2，编码一种TIN2蛋白，此蛋白属于编码端粒酶的RNA组分基因相关保护复合体的一部分，其突变极大地减弱了端粒酶复合体延长端粒的功能，最终导致端粒的过度破坏及造血干细胞加速衰老，同时导致治疗中对常规剂量造血干细胞移植预处理方案无法耐受。
先天性骨髓衰竭性疾病，治疗方面尚无理想方案，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍为目前唯一治愈本病的手段，但allo-HSCT 并不能改变患者成年后易患恶性疾病的倾向，尤其DC患者。
此外，因先天性骨髓衰竭性疾病发病率低，报道较少，而且临床表现多样性，因此诊断困难，通过对临床体征的仔细观察及结合染色体畸变和基因检查可以早期诊断，避免出现误诊及漏诊。
【参考文献】
[1] Rosenberg PS,Tamary H,Alter BP.How high are carrier frequencies of rare recessive syndromes contemporary estimates for Fanconi anamie in the United States and Israel[J].Am J Med Genet A.2011,115A(8):1877-1883.
[2] Moustacci E.Fanconi anamie[J].Orphanet，2002:1-5.
[3] Fanconi anamie:Guideline for diagnosis and management[M].3th Ed.International Fanconi Anamie Research Fund，2008.。
