儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究概要

儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究
[ 09-08-24 16:28:00 ] 作者：于洁编辑：studa20
【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL，以下简称儿童急淋）的治疗自70年代开始有了显著进展。

St. Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案［1］，该方案设计以诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持这四个阶段的治疗来全力根治疾病，其中首次提出了维持治疗的概念。

经过几十年的发展和实践，维持治疗对于儿童急淋治疗的必要性和重要性都得到了进一步的研究和认识。

1 维持治疗的发展
最初提出维持治疗概念是借鉴了结核病治疗的经验，认为结核杆菌的传代时间与白血病细胞类似［1］，而延长治疗对于结核的治疗是必要的。

70年代有一项相关研究，在给急淋儿童5个月的标准诱导和巩固治疗后，18名儿童停止治疗，其中只有两名儿童在一年后维持缓解，57名儿童接受了每周两次的甲氨蝶呤 (30 mg/m2)治疗，其中37名在一年后维持缓解［2］。

随后的大量研究表明维持治疗是有效和重要的。

迄今为止，还没有任何一个成功的治疗方案不包括维持治疗。

维持治疗通常都是以抗代谢药物为主，包括硫代别嘌呤醇和甲氨蝶呤，维持治疗的疗程约2年左右。

但是，维持治疗所发挥的这种重要作用的原理却未得到明晰，一直受到关注和研究。

已故的Tim McElwain教授曾经提出一个著名的观点，即治疗肿瘤最忌讳的方法就是长期小剂量的化疗，而儿童急淋的维持治疗是人类肿瘤治疗中惟一有效的维持治疗。

过去曾认为维持治疗的作用在于持续不断的杀灭或抑制肿瘤细胞，如果急淋儿童在接受3～5月化疗后还有可以检测到的微小残留病（MRD）则有高度的复发可能性，因此要求化疗应该在维持治疗前达到抑制骨髓肿瘤细胞到百万分之一的水平，并得出MRD阴性的病人不需要进一步治疗，而只有MRD阳性的病人需要进一步治疗。

这与维持治疗的重要作用是矛盾的。

2 维持治疗的作用机制
儿童急淋最常见的类型是早期B细胞肿瘤，其发育停滞在最初的免疫球蛋白重链基因重排期，正常细胞中如果此过程顺利进行则产生有潜在功能的等位基因进入轻链基因重排。

无功能的重链基因重排通常会导致细胞凋亡，而轻链基因重排的失败也会导致细胞死亡，所以骨髓B细胞的产生是相当低效的。

Gale和Butturini［3］提出假设认为：对维持治疗敏感的ALL的产生主要由于上述基因重排失败，其他突变而存活下来一些恶性克隆细胞，这些细胞如果减少到很小的数量并被抑制足够长的时间最终会走向凋亡。

认为延长维持治疗关键所在是防止细胞增多而不是减少其细胞数量，因此，维持治疗的作用被认为是免疫抑制而不是抗肿瘤作用。

急淋儿童在经过完全诱导缓解和多次的巩固治疗后体内只残留极少的肿瘤细胞，这些残留的肿瘤细胞用MRD方法也不能检测出来。

如此少的细胞不可能完成细胞增殖周期而只能停滞于G0期，脱离有丝分裂周期的休眠细胞不能被硫代别嘌呤杀死，然而，这些细胞内可能积累了很多毒性代谢产物，最终致使这些肿瘤细胞以下面两种途径之一的方式凋亡：一是细胞内的代谢产物将会抑制细胞重新进入细胞周期循环，从而其作为一种有缺陷的前体细胞引起自发性凋亡［3］；或者这些细胞由于在其DNA合成时掺入了已经出现异常的核苷酸，导致其在重新进入细胞周期循环时遭到淘汰［4］。

不论通过哪种途径凋亡，都只有极少的肿瘤细胞经过维持治疗期后可能存活下来。

当然维持治疗的成效还有赖于细胞内能够维持长期高浓度的药物代谢产物，而在数量极少的这些细胞中达到这样的一个药物浓度，需要机体以最大耐受剂量进行持续的硫代别嘌呤治疗，因为药物撤离后，随着时间的推移细胞将会清除这些代谢物质，从而能够再次进入细胞周期循环。

因此，维持治疗作用的关键在于持续不间断。

低药物剂量间断维持治疗的患儿和那些没有坚持维持治疗或没有骨髓抑制的患儿容易复发，而接受高药物剂量、持续治疗伴有白细胞减少的患儿预后较好［57］。

所以，儿童急淋免疫抑制的维持治疗是非常重要的，其中两个最关键的药物无疑是巯嘌呤和甲氨蝶呤，巯嘌呤又在其中起主导作用。

3 别嘌呤硫醇（thiopurines）
巯嘌呤和（或）硫鸟嘌呤都是治疗儿童ALL的核心药物［8］，它们都是前体药物，需要通过复杂的代谢途径活化形成有活性的代谢产物硫鸟嘌呤核苷酸（TGN），后者通过整合入DNA和RNA发挥细胞毒作用。

巯嘌呤、硫鸟嘌呤及一些二者的代谢产物，还可以选择性地被硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）甲基化，这个途径拮抗并减少了TGN的形成，有的甲基化产物还可能抑制嘌呤的合成，表现出另外一种细胞毒的机制［9］。

骨髓抑制是别嘌呤硫醇的剂量依赖副作用，主要与细胞内TGN的水平有关，而甲基化代谢产物与严重的肝细胞毒性相关。

ALL儿童的系统药物暴露表现出高度的变异性。

TPMT催化别嘌呤硫醇甲基化，而重要的是有约三百分之一的人TPMT缺乏，这种病人服用别嘌呤硫醇后可能会导致广泛甚至是致死性的细胞毒性作用；另外约有10%的个体有1个野生型和1个低TPMT活性的等位基因，这将影响到药物作用的效率和毒性，包括治疗相关继发肿瘤产生的危险性。

TPMT的自然底物尚不清楚，研究已经对TPMT基因的许多SNPs进行了描述，其中
TPMT*2238G>C、TPMT*3B460G>A和TPMT*3C719A>G是与蛋白降解增强相协同的最常见的变异，伴有相应的低TPMT活性。

TPMT缺乏的病人对于标准治疗剂量的巯嘌呤具有较高的骨髓抑制风险，相应的急淋儿童由于巯嘌呤毒副作用减剂量的发生率在TPMT缺乏的纯合子病人最高（100%），其次是杂合子病人（35%），最低是野生型病人（97%）。

到目前为止，在儿童急淋的治疗方案中，TPMT基因型是惟一实现了基于药物遗传学定量药物的样本。

相应地，当在
个体TPMT状态基础上对巯嘌呤剂量进行调整时，TPMT基因型不再对毒副作用和复发的危险具有预测作用。

4 维持治疗的实施
每周甲氨蝶呤和每天的别嘌呤硫醇构成维持治疗的周期骨架，其中治疗的强度可能受到药物动力学和药物遗传学以及病人服药顺应性的影响。

目前只有少数的随机临床试验对于服药的方法、监测、药物剂量调整进行了设计和研究。

基于已经发表的临床和药物动力学参数，第七届国际儿童急淋工作组（包括全球著名的儿童急淋研究组织）于2005年在意大利讨论达成以下共识［10］：（1）口服巯嘌呤的起始剂量为50～75 mg/m2，甲氨蝶呤的口服或胃肠外给药的起始剂量为20～40 mg/m2，如果近期接受强化疗，预期骨髓耐受减低的病人，可以选择较低药物剂量；（2）TPMT缺乏的纯合子病人口服巯嘌呤的剂量应该较常规剂量减少10%～20%；（3）由于有研究显示早晨口服药物者复发风险增加［11］，因此推荐晚上口服巯嘌呤和甲氨蝶呤，同时最好不进食（尤其是牛奶），以避免其生物活性受到影响；（4）两种药物的剂量应该向上调整以达到外周血WBC数在3.0×109/L以下，研究显示维持这样的水平能够减低复发的风险，如果外周血WBC数在1.5×109/L以下、ANC低于（0.3～0.5）×109/L或血小板数低于5.0×109/L，应该减量或停止维持用药；（5）如果病人没有相应的临床表现时，没有必要进行常规的肝功能检测，许多病人在维持治疗中可以有疲乏、恶心及胃肠不适的表现，但肝功能正常，剂量的调整应该是基于胆红素水平超过正常上限的3倍，或转氨酶水平超过正常上限的10倍，在胆红素水平和转氨酶水平增高的情况下，还需考虑除外病毒性肝炎及综合征。

一项儿童急淋合作研究调查显示，绝大多数研究机构认为总共24个月的维持治疗是合适的，有的研究机构甚至采取了更长时间的维持治疗，尤其是对于男孩。

其中两个随机研究显示，缩短维持治疗可能影响长期无病生存。

东京儿童肿瘤研究组织（TCCSG）方案中［12］，1～15岁急淋儿童的维持治疗为12月，结果随访8.5年无病生存率（EFS）和总体生存率（OS）分别为59.3%和78.8%；德国BFM81和83方案［13］比较了维持治疗24个月和18个月的效果，结果8年的EFS分别为77.3%和71.2%。

比较前和，延长的维持治疗似乎更有利于前者。

另外有些研究显示，延长维持治疗有利于男孩，其原因尚不清楚。

东京儿童肿瘤研究组织（TCCSG）的研究结果显示，有一半的接受12月维持治疗的病人没有复发，说明减少维持治疗疗程的方法可能适合于某些病人，但是目前尚没有临床和生物学的指征能够说明哪种病人适于减疗程的治疗方案，也许对于MRD的研究可能会为这个问题提供新的解答。

5 维持治疗中长春新碱和激素的治疗
70年代有4个临床试验结果显示随机接受长春新碱和激素组病人的5年EFS（68.9%）好于对照组（58.5%），但是当时的研究认为不能从此分析得出确定性的结论，由脉冲式治疗所带来的好的EFS并不等于长期无病生存。

在
CCG1891［14］的研究中，接受一个延迟强化的中危组病人，长春新碱和泼尼松并没有显示改善治疗结果。

1995年BFM研究组织启动了一个国际合作的研究进行评价，在接受BFM方案治疗的背景下，长春新碱（每周2次）加地塞米松［6 mg/(m2·d)×7 d］，每10周1次，维持治疗期间共6次。

该研究将纳入3 000个中危急淋病人，结果将提供以BFM为骨架治疗的相关信息，目前尚无结论。

因此，关于维持治疗中长春新碱和激素的作用价值还有待进一步研究。