白血病多药耐药形成的分子机制研究进展

码， 定位 于 ７ ２ ． ， ＭＤ １ 因 的表 型标 志 。Ｐｇ ｑ １１是 Ｒ 基 —Ｐ是 １ 个能量 依赖 性跨 膜 泵 ， 括 ｌ 跨 膜 区和 ２个 Ａ Ｐ 包 ２个 Ｔ 结合 区 ， 突变 分 析 表 明 ， 两个 Ａ Ｐ结合 位 点 任 一 编 码 Ｔ
型 Ａ Ｌ患 者 预 后 不 良的 因 素 。Ｖ ｎ ｄｒ ｏ Ｍ 等 ｌ Ｌ ａ ｅ ｌ Ｄ Ｋ ｋ － ４ Ｊ
季 丽 娟 综 述 ； 建 鸣 李 戈 审 校 黄 ，
（． １ 四川 省 人 民 医院 儿 科 ， 川 成都 ６０７ ；．四川 省 肿 瘤 医 院肿 瘤 研 究 所 ， 四 １０ ２２ 四川 成 都 ６０４ ） １０ １
【 键 词 】 白血 病 ； 关 多药 耐 药 ； 氧 化 酶． ； 子 机 制 环 ２分 【 图 分 类 号 】 Ｒ７３７ 中 ３ ． 【 献标识码 】 Ｂ 文 【 章 编 号 】 １０—５ １２ｏ ）４ ６ ．３ 文 ０４００ （ｏ８０ — ４０ ４ ０
机制 ， 主要 有 多药耐药 相关基 因表 达上 调 ； 凋亡相 关基 因表 达异 常 ； 酶介 导 的 耐药 以及造 血 微 环 境 变化 导致 的耐 药 。近 年 研 究 表 明 ， Ｏ 一 Ｃ Ｘ２的诱 导 表达 及 其介 导 的多药耐 药相 关基 因表达 与 白血 病细胞 的耐药形 成 密 切相 关 ， 过 抑制 或下 调 Ｃ Ｘ ２的表 达干 预 化 疗 诱 导 通 Ｏ一
１２ 多药耐 药 相关 蛋 白 １ ｍ ｌｄｕ ｓｔ ｃ—ｓ ｃ ｔ ． （ ｕｔ ｒｇｒ ｉａ ｅａ ｏｉ — ｉ ｅ ｓｎ ｓ ａ
ｅ ｐｏ ｉ ，ＭＲ １ ｄ ｒ ｅ １ ｔｎ Ｐ ）与 ＭＤ Ｒ：Ｍ Ｐ 基 因 定 位 于 Ｒ１ １ｐ ３ １ 由 １３ 个 氨基 酸编 码 ， ６ １．， ５ １ 相对 分 子量 为 １０ Ｄ， ９Ｋ 能识 别 和 转 运 与 谷 胱 甘 肽 （ Ｓ 耦 合 的底 物 。ＭＲ １ Ｇ Ｈ） Ｐ
Ｍ Ｒ ／ —Ｐ阳 性 者 生 存 时 间 明 显低 于 Ｍ Ｒ ／ —Ｐ阴 Ｄ １Ｐｇ Ｄ １ Ｐｇ
１３ 肺 耐药蛋 白（ ｕｇｒｓ ｔ ｃ ｐ ｔ ｎ Ｌ Ｐ 与 ＭＤ ． １ｎ ｅｉａ ｅ ｒ ｅ ，Ｒ ） ｓ ｎ ｏ ｉ Ｒ： Ｌ Ｒ基 因定位 于 １ ｐ １２ 分子 量 为 １０ Ｄ，Ｄ Ａ全 长 Ｐ ６ ｌ ．， １Ｋ ｃ Ｎ
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四川 医 学 ２０ ０８年 ４月 第 ２ ９卷 （ ４期 ） ＳｃｕｎＭ ｄｃｌ ｏｒ ｌ２０ ，ｏ．９ Ｎ ． 第 ｉ ａ ｅｉ ｕｎ ，０８ Ｖ１２ ， ｏ４ ｈ ａＪ ａ
● 医学 进展 ●
白血 病 多药 耐药 形 成 的分 子机 制研 究进展
白血病 细胞 的耐 药性是 临床上 化疗 失败 和预 后差
的主要原 因之 一 。 白血 病 患 者 总 的耐 药 发 生 率 约 为 ３ ％。 白血 病 细 胞 的 耐 药 形 式 仍 表 现 为 多 药 耐 药 ０ （ ｕ ｉｒｇｒ ｉａｃ ， Ｒ） Ｍ Ｒ的形 成涉 及 多种 分子 ｍ ｈｄｕ ｓ ｔ ｅＭＤ ， Ｄ ｅ ｓｎ
抗 肿瘤 药物 及疏 水 亲脂 性化 合 物 转 运 至 细胞 外 ， 靶 使
细胞始终 维 持较 低 的药 物 浓度 ， 细胞 由此 逃 避化 疗 药
物 的杀 伤而 产 生 Ｍ Ｒ ｉ Ｄ 。Ｌｕ等…研 究 表 明复发 小 Ｂ细
胞 淋 巴瘤 患者 ８ １ ／ ０例 Ｍ Ｒ 基 因和 Ｐｇ 表达 ， 照 Ｄ １ — Ｐ高 对 组患 者 ４ １ ／ ４例 Ｍ Ｒ１ 因和 Ｐｇ 表达 ， 对 照组 中 Ｄ 基 —Ｐ高 其
的白血病 细胞 多药 耐药 的研究 正 日益 受 到关注 。
与 Ｐｇ — Ｐ氨基 酸序 列 有 １ ％同源 性。ＭＲ １ ５ Ｐ 被认 为是 有 机 阴离子 转运 泵 ， 过水 解 Ａ Ｐ获 能 ， 谷 胱甘 肽 、 通 Ｔ 把 萄 葡糖醛 酸 、 酸盐 药物 结 合 物 等泵 出细胞 外 或 细胞 内 硫
囊 泡 。另外 ， 多 中性 和碱性 化 ＭＲ １共 转 运 至 细胞 外 或 细 胞 内囊 泡 ， Ｐ
使细胞 内药 物积 聚 减 少或 分 布 改 变 ， 产生 耐 药 。有研 究用流 式 细 胞 仪 测 定 ＭＲ １的 功 能 活 性 ， 现 Ｍ Ｐ Ｐ 发 Ｒ １
１ 耐药相 关 蛋 白与 白血病 多药 耐药
１１ Ｐ糖 蛋 白 （ — ） ＭＤ Ｐｇ 由 Ｍ Ｒ ． 一 Ｐｇ 与 ｐ Ｒ： 。 Ｐ Ｄ １基 因 编
的表达 与 预 后 差 相 关 。Ｓｅ ａｈ等 Ｊ １３例 未 经 治 ｔｈｃ ｉ 对 ０
疗 的儿 童 Ａ Ｌ研 究 报 道 ， Ｐ 高 表 达 可 能 是 男 性 或 Ｔ Ｌ ＭＲ １
平 高 于儿 童 ， 有患 者 的 ＭＲ 所 Ｐ表达 升 高 （ Ｐ ４除 外 ） Ｍ Ｒ
均 提示复 发率 高 、 后差 。 预
序 列 的突变均 使 其丧 失 药 物转 运 功 能 ， 提示 分子 中两
个 Ａ Ｐ结合 位 点 的 完整 性对 维持 Ｐｇ Ｔ —Ｐ的功 能 具 有 重 要意 义 。Ｐｇ Ｐ能 利 用 Ａ Ｐ水 解 释 放 的能 量 主 动 地 将 Ｔ
研究 表 明由残 留的 白血 病 细 胞 耐药 （ 为 微小 残 留病 称 变） 引起 急性髓性 白血病 （ ＭＬ 复发很 常见 ， 见 Ｐｇ Ａ ） 常 —Ｐ 与 ＭＲ １ Ｐ 活性 增 强 ， 们 是 微 小 残 留病 变 （ Ｄ） 要 它 ＭＲ 主 的耐 药机制 。Ｐａｓｈｅｔ ｌ 采 用 实 时 Ｐ Ｒ方 法 检 测 ｌｓ ａｒ等 － ｃ ５ Ｊ Ｃ 了 １５例 （ 人 ４ ０ 成 ９例 ， 童 ５ 儿 ６例 ） Ｌ Ａ Ｌ患者 ＭＲ Ｐ基 因 表 达水平 ， 结果 成 人患者 的 Ｍ Ｐ 、 Ｐ 、 Ｐ Ｒ １ＭＲ ２ ＭＲ ３表 达水