鸟嘌呤制备

甲酸钠法合成鸟嘌呤的研究作者：张从芬等来源：《中国当代医药》2013年第28期[摘要] 目的研究合成精制鸟嘌呤的方法。

方法以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和甲酸钠为原料，在3 atm压力和甲酸催化下，通过回流反应得到粗品鸟嘌呤，用盐酸酸化后，再用氨水处理得到精制鸟嘌呤。

结果当物质的量配比（2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐∶甲酸）为1∶1.5，反应时间为8 h，以铁粉作还原剂时，得率较高。

结论甲酸钠法工艺简单，操作容易控制，产品收率较高且反应时间短，易于实现工业化生产，是合成鸟嘌呤的良好方法。

[关键词] 鸟嘌呤；2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；甲酸钠[中图分类号] TQ463 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）10（a）-0009-03鸟嘌呤是主要的医药中间体，可用于合成一系列高效低毒的抗疱疹病药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦等[1-4]。

鸟嘌呤及其衍生物具有重要的生物活性，如抗肿瘤[5-6]、抗病毒[7-9]等。

鸟嘌呤的合成方法有4种[10-14]，本实验采用化学法合成鸟嘌呤：由2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸钠在甲酸下在3 atm压力下通过回流反应制得鸟嘌呤[15]，通过改进工艺，在常压下，研究反应时间、反应原料、甲酸钠与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的配比对产物的影响，同时研究鸟嘌呤的精制方法，找到较为理想的合成条件，得到合格的鸟嘌呤产品。

1 资料与方法1.1 实验仪器与试剂1.1.1 实验仪器 101型电热股风干燥箱：南京金恒实验仪器厂；JJ-1精密增力电动搅拌器：金坛华龙实验仪器厂；DZHW型调温电热套：山东鄄城现代实验仪器厂。

1.1.2 实验试剂 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（河北冀衡药业有限公司，生产批号：120224）；甲酸钠（上海润捷化学试剂有限公司，生产批号：120124）。

1.2 合成实验1.2.1 粗品鸟嘌呤的制备在四口烧瓶中按比例投入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、甲酸钠和甲酸，回流反应8 h，温度控制在105～110℃。

鸟嘌呤材料的合成与表征鸟嘌呤是一种重要的有机化合物，也被称作黄嘌呤，是嘌呤类化合物的一种。

鸟嘌呤是自然界中广泛存在的一种化合物，它存在于DNA和RNA的碱基中。

除此之外，鸟嘌呤还广泛应用于农药、医药、染料、导光材料等领域。

因此，鸟嘌呤材料的合成和表征是当今研究的热点，为了更好地探讨这个话题，本文将从鸟嘌呤材料的合成以及表征两个方面进行探讨。

一、鸟嘌呤材料合成1.传统合成方法鸟嘌呤材料的传统合成方法主要是通过二氧化碳的反应制备而成，合成主要分为两步。

首先，将2-氨基-4-羟基-6-甲基嘌呤和三氯乙酰亚胺反应得到二氯乙酰基化产物，然后再将得到的二氯乙酰基化产物和氨水反应得到鸟嘌呤。

虽然这种方法合成简单且产量较高，但其中存在的问题也较为明显，如反应条件严格，步骤较多等。

2.新型合成方法目前，研究人员发现了一种有效的方法来合成鸟嘌呤材料，这就是微波辐射法。

该方法使用微波辐射能够显著缩短反应时间，降低反应温度，提高产率和选择性。

激光脉冲还可以作为一种新型反应条件，有研究显示激光的能量可以实现化学反应，并且反应时间短、能量效率高。

二、鸟嘌呤材料表征1.核磁共振技术核磁共振技术（NMR）是一种常见用于材料表征的手段，其主要原理是通过磁共振现象观察样品内的核自旋状态。

鸟嘌呤材料的核磁共振技术可以对其分子结构、化学环境等进行详细的表征。

其中，质子核磁共振技术（1H NMR）可用于丰富的信息，包括化学位移、积分、耦合常数等。

2.拉曼光谱技术拉曼光谱技术是一种基于分子振动的非破坏性表征手段，可用于鸟嘌呤材料的表征。

该技术是通过观察分子由吸收和散射光产生的振动，来得到样品的信息。

鸟嘌呤的拉曼光谱峰主要分布在1000~1800cm-1波数范围内，其中，1600cm-1波数的峰与其骨架振动有关。

3.红外光谱技术红外光谱技术是一种用于准确测量材料反射或透过光谱的仪器，可用于表征鸟嘌呤材料的结构和组成。

该技术的主要思想是样品中的化学物质对不同波长的波长光产生吸收，从而产生的谱线可用于研究材料中分子的运动和振动。

9-［（2，3-二羟基丙氧基）甲基］鸟嘌呤的合成丁泳翔;王福军;蒲通;范一;余淑娴;严兆华【摘要】9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤是欧洲药典8．0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦（Ganciclovir）的一个有关物质（杂质）。

本文以烯丙醇为原料，依次通过羟基的氯甲基醚化反应、乙酸钾取代反应、烯烃双羟化反应、和乙酸酐酯化反应制备得到侧链2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷。

2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷接着和 N 2，9-二乙酰基鸟嘌呤缩合随后在碱中水解即合成得到9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤。

本方法为9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤的制备提供了一种可行的合成路线。

该有关物质可作为对照品用于控制更昔洛韦产品质量。

%9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine is one of the substances related to the antiviral drug ganciclovir as recorded in European Pharmcopoeia(Edition 8.0).A feasible synthetic protocol for the syn-thesis of 9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine was established in the current ing allylic al-cohol as the starting material,the side chain 2,3-diacetoxy-1-acetoxymethyoxypropane was first prepared through chloromethylation of the hydroxyl group,substitution with potassium acetate,dihydroxylation of olefin and esterification with acetic anhydride.Then,the condensation of 2,3-diacetoxy-1-acetoxyme-thoxypropane with N2 ,9-diacetylguanine was catalyzed by p-toluenesulfonic acid monohydrate in N,N-dim-ethylformamide.The reaction was subsequently followed by hydrolysis with aqueous sodium hydroxide so-lution to produce the target molecule 9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine.Therefore,the new pro-tocol could be used as reference in the quality control of ganciclovir.【期刊名称】《南昌大学学报（理科版）》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P66-69)【关键词】9-(2,3-二羟基丙氧基)甲基鸟嘌呤;更昔洛韦;有关物质;合成【作者】丁泳翔;王福军;蒲通;范一;余淑娴;严兆华【作者单位】南昌大学化学学院，江西南昌 330031;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;南昌大学化学学院，江西南昌 330031;南昌大学化学学院，江西南昌 330031【正文语种】中文【中图分类】O622.4更昔洛韦{Ganciclovir，化学名为9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤}是继阿昔洛韦之后开发出的另一种开环嘌呤类抗病毒药物，它具有高效、低毒、和选择性更强的优点，对人体6种疱疹病毒均具有较强的抑制作用，临床上用于治疗巨细胞病毒(Cytomegalovirus)感染[1-2]。

鸟嘌呤的一锅法合成方法
鸟嘌呤（guanine）是一种重要的有机化合物，常用于医药、化妆品和食品添加剂等领域。

下面是一种常见的鸟嘌呤的一锅法合成方法：
1.准备原料：将胰酐、氨水、氢氧化钠等原料准备好。

2.反应体系搭建：将适量的胰酐溶解在适量的水中，加入少
量氨水调整pH值。

然后加入氢氧化钠溶液调整反应体系的碱性。

3.反应进行：将经过调整的反应体系加热至适宜的反应温度
（通常在60-100摄氏度之间）。

可以选择使用加热板、油浴或微波等方式提供热源。

4.反应时间：反应时间根据实验条件和需求而定，一般可以
持续数小时到数天。

5.反应结束：反应结束后，将反应溶液进行冷却。

通过过滤
或其他分离方法，将产生的鸟嘌呤固体收集下来。

6.反应产物处理：收集到的鸟嘌呤固体可以进行进一步的纯
化和结晶，以得到纯度更高的产物。

需要注意的是，鸟嘌呤的合成可能会涉及到有机合成的复杂步骤和条件，因此除了上述基本一锅法合成方法外，可能还会有其他辅助步骤和反应条件的使用。

总之，鸟嘌呤的一锅法合成方法是通过将适当的原料在适当的条件下反应，从中获得鸟嘌呤化合物。

具体的实验条件会有一
定的变化，需要根据具体的实验要求和化学知识来进行调整和优化。

一种制备鸟嘌呤的方法鸟嘌呤是一种广泛存在于自然界中的重要有机化合物，它在生物体内扮演着重要的角色。

鸟嘌呤不仅是核酸的重要组成部分，还参与了能量传递、蛋白质合成、维持细胞骨架结构等多种生理过程。

因此，制备鸟嘌呤对于解析其生理功能和开发相关药物具有重要意义。

目前，制备鸟嘌呤的方法主要分为天然合成和人工合成两种。

天然合成是指通过生物体内的酶催化反应合成鸟嘌呤。

鸟嘌呤的合成起始物质为核苷一磷酸（NMP），该物质在细胞内通过催化氨基酸转移酶的作用与L-谷氨酰-甘氨酸形成一物质鸟苷一磷酸（NMP-G）。

接着，NMP-G会参与多个酶催化反应，通过特定的步骤最终合成鸟嘌呤。

天然合成的优点是可以利用生物体内已经存在的酶系统，具有高效快速的特点。

然而，由于鸟嘌呤合成过程中涉及到多个酶的催化反应，所以这种方法在实验操作上相对较为复杂，以及需要大量纯化酶，造成了成本较高的问题。

相对而言，人工合成鸟嘌呤的方法更容易控制。

人工合成主要通过有机合成化学方法，通过逐步合成鸟嘌呤的核心结构。

人工合成首先以尿素为原料，通过合成化学方法制得氨基嘧啶。

然后，通过逐步化学反应，加入甲醇、焦磷酸、氯化映美丁等试剂，逐步形成鸟嘌呤的骨架结构。

最后，通过若干次重结晶、洗涤、干燥等工艺，得到纯度较高的鸟嘌呤。

人工合成的方法具有可控性强、实验操作简单、重复性好等优点。

但是，由于鸟嘌呤的复杂结构，人工合成的路线较长，需要多个中间体的合成和纯化，整个合成过程相对较复杂。

除了上述两种方法，还有一种方法是通过微生物的发酵生产鸟嘌呤。

目前已有研究报道利用大肠杆菌、酵母等微生物发酵，使其合成鸟嘌呤。

这种方法相对于天然合成和人工合成，具有设备简单、操作方便、成本较低等优点。

但需要注意的是，通过微生物发酵合成鸟嘌呤需要选用适合的菌株、培养基及培养条件，并且产率相对较低，需要进一步提高。

总结来说，制备鸟嘌呤的方法有天然合成、人工合成和微生物发酵三种。

天然合成利用生物体内的酶催化反应合成，优点是高效快速，但需要纯化酶，成本较高。

收稿日期:2016⁃03⁃20。

基金项目:国家自然科学基金资助项目(21362022)。

作者简介:黄洪涛(1991-),男,硕士生。

∗通信作者:严兆华(1970-),男,博士,教授。

E⁃mail:yanzh@。

文章编号:1006⁃0464(2016)04⁃0330⁃049⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成黄洪涛1,王乃星2,陈　恬2,严兆华1∗(1.南昌大学化学学院,江西南昌　330031;2.浙江车头制药股份有限公司,浙江省抗病毒药物工程技术研究中心,浙江仙居　317321)摘　要:9⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤是欧洲药典8.0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦(Ganciclov⁃ir)的一个有关物质(也称为杂质)。

本文以苄基缩水甘油醚为原料,依次通过酸催化的环氧开环反应、伯羟基选择性保护、仲羟基苄醚化反应、伯羟基去保护、氯甲基醚化和取代反应制备得到侧链2,3⁃二苄氧基⁃1⁃乙酰氧基甲氧基丙烷。

2,3⁃二苄氧基⁃1⁃乙酰氧基甲氧基丙烷接着和N 2,9⁃二乙酰基鸟嘌呤发生缩合反应随后经过氢解脱苄基保护和碱性水解最终合成得到目标产物9⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤。

为9⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤的制备提供了一种新的合成方法。

制备的样品可用于生产中更昔洛韦的质量控制。

关键词:9⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤;更昔洛韦;有关物质;合成中图分类号:O622.4 文献标志码:ASynthesis of 9⁃[(2,3⁃Dihydroxy⁃1⁃propoxy )methyl ]guanineHUANG Hongtao 1,WANG Naixing 2,CHEN Tian 2,JIN Hongai 1,YAN Zhaohua 1∗(1.College of Chemistry,Nanchang University,Nanchang 330031,China;2.Zhejiang Charioteer Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhejiang Antiviral Drugs Engineering Research Center,Xianju 317321,China)Abstract :9⁃[(2,3⁃Dihydrox⁃1⁃propoxy)methyl]guanine is one of the related substances of antiviral drug ganciclo⁃vir recorded in European Pharmcopoeia(Edition 8.0).A new synthetic route for 9⁃[(2,3⁃Dihydroxy⁃1⁃propoxy)methyl]guanine was developed.Starting from readily available benzyl glycidyl ether,the key intermediate 1⁃acetyloxymethyloxy⁃2,3⁃dibenzyloxypropane was synthesized consecutively via ring⁃opening of epoxy group,selective protection of primary hydroxy group with triphenylchloromethane,etherification of secondary hydroxy group with ben⁃zyl chloride,deprotection,chloromethylation and substitution with potassium acetate.Next,coupling of 1⁃acetyloxym⁃ethyloxy⁃2,3⁃dibenzyloxypropane with N 2,9⁃diacetylguanine followed by hydrogenolysis and hydrolysis provided tar⁃get molecule 9⁃[(2,3⁃Dihydroxy⁃1⁃propoxy)methyl]guanine which can be used as reference sample in the quality control of ganciclovir.Key words :9⁃[(2,3⁃Dihydroxy⁃1⁃propoxy)methyl]guanine;ganciclovir;related substance;synthesis 9⁃[(2,3⁃二羟基⁃1⁃丙氧基)甲基]鸟嘌呤(1)是欧洲药典8.0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦(Ganciclovir)中的一个有关物质(杂质),见图1。