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第十六章 生物利用度与生物等效性.

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生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求2004年5月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 抽样方法 (2)IV. 对多个研究和多次运送的保存 (3)V. 保留样品数量 (4)VI. 各种研究设置下的职责 (4)A 在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究 (4)B SMO参与的研究 (5)C 由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究 (7)D 研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究 (8)E 体外BE研究 (9)VII. 吸入剂产品的例外情况 (10)词汇表 (11)生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求 I. 引言本指导原则旨在向研究申办者和/或药品生产商、合同研究组织（CRO）、中心管理组织（SMO）、临床研究者和独立的第三方机构提供以下方面的建议：按照21 CFR 320.38和320.63的要求，对相关生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究保留样品进行处理的方法。

本指导原则将强调以下内容：（1）将用于BA和BE研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。

另外，本指导原则还对§§ 320.38和320.63中的要点进行了说明和强调。

FDA的指导原则文件（包括本指导意见）不属于法律强制性责任，而只是说明本机构，目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。

审评机构指导原则中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。

II. 背景在19世纪80年代出现非专利药丑闻后，FDA于1990年11月08日联邦文件档中发布了一份关于保存BA和BE试验样品的暂行规定1。

第十六章生物利用度与生物等效性课件

第十六章生物利用度与生物等效性课件
一、血药浓度法
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿

生物利用度和生物等效性

生物利用度和生物等效性


药物制剂在化学上等值，并不等于生物学上必然 等效
为何进行BE试验
1400 1200
1000
800
MTL MTL
c
A B C D
不同制剂的药-时曲线
600
400
MEL
200
0 0 5 10 15 20 25 30
T
目前需进行生物等效性或生物利用度试验的药物

新药、新剂型 改变剂型 改变处方、工艺 仿制品种(六类）
生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号


BA(Bioavailability) BE(Bioequivalence or Bioequivalent) ABE （Average Bioequivalence) IBE （Individual Bioequivalence) BCS（Biopharmaceutic Classification System ）
pH 6.8缓冲液
1.0h
2.0h
0.5h
1.0h
1.5h
2.0h
3.0h
4.0h
Cap.
29.3
30.2
70.5
90.3
95.5
100.3
100.2
100.4
Tab.
30.6
43.7
-
48.0
-
67.4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
-
76.8
两种头孢胺苄缓释制剂的平均药-时曲线
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 t/hour 8 10 12
Tmax（ time to reach maximum concentration）达峰时间
AUC（area under curve）

生物利用度和生物等效性

生物利用度和生物等效性
物

LOGO
主药所占比例小，赋形剂的性质影响药物吸收的制 剂
含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂 在胃肠道特定部位吸收的药物 在胃肠道不稳定,需要制成特殊剂型的药物
如包衣片、肠溶片等

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7. 生物利用度的研究方法 血药浓度法 尿药浓度法 药理效应法
仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与 原制剂比较生物利用度
预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物， 生物利用度的差异会引起严重后果

LOGO
6、需要进行生物利用度研究的药物
预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠 溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物 晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药
如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用三制剂 三周期的3×3拉丁方试验设计。洗净期一般1-2周

LOGO
给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试 验制剂与参比制剂总剂量相等
狭义的生物利用度 ——仅考虑药物的吸收程度

LOGO
2.生物利用度研究的主要参数和评价指标
血药浓度―时间曲线下面积(AUC)：反映药物的吸收
程度
达峰时间（tmax）：反映吸收速度 峰浓度（Cmax）：反映吸收程度

LOGO
3. 影响药物生物利用度的因素
/ DT / DR
100 %
T: 受试制剂 R: 参比制剂
• Absolute availability（绝对生物利用度）

F AUCT / DT 100 % AUC iv / Div
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5.研究生物利用度的意义
是新药研究与开发的内容之一

生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件

生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件
– 注意事项：生物等效性或生物利用度试验应在有条件 的试验室进行，受试者应避免剧烈活动并得到医护人 员的监护，受试期间发生任何不良的反应，均应及时 处理与记录，必要时应停止试验。
.
18
• 药物动力学数据处理（Pharmacokinetic analysis of data）
– 生物利用度有关参数AUC，Cmax，Tmax，β， T1/2的计算（calculation of bioavailability parameter, AUC, Cmax，Tmax，β，T1/2）
– 服药方法：受试者禁食10h后，早晨空腹时以200ml水将药吞服， 服药2h后方可饮水，服药后4h时统一食谱的标准餐。
.
15
表2-14-1 生物等效性（生物利用度）交叉实验设计
周期1服用药物 受试者
1
T
2
R
3
T
4
T
5
R
6
R
7
T
8
R
9
R
10
T
周期2服用药物 受试者
R
11
T
12
R
13
R
14
T
15
T
16
– 峰浓度Cmax与药物吸收数量有关。 是与治疗 效果及毒性水平有关的参数，Cmax太大，超 过最小毒性浓度（MTC），则能导致中毒。
– 达峰时Tmax表示吸收的速度。
.
4
C
A
MTC
B MEC
t
两种制剂血药浓度—时间曲线比较
C
MTC
Cmax MEC
B
A
tmax
t
两种制剂血药浓度—时间曲线比较
.
5

药物的生物利用度与生物等效性研究

药物的生物利用度与生物等效性研究

药物的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度与生物等效性是药学领域中重要的研究方向，关于药物对人体的吸收、分布、代谢、排泄等过程的研究，对于药物疗效的评价和合理应用具有重要的指导意义。

本文将从药物的生物利用度和生物等效性的概念和意义、研究方法以及影响因素三个方面进行讨论。

一、药物的生物利用度和生物等效性1.1 药物的生物利用度药物的生物利用度指的是在给药后经过一定的吸收途径进入血液循环中的药物所占总剂量的比例。

它是描述药物从给药部位到达靶位进行疗效的指标，直接影响药物的疗效和副作用。

生物利用度的计算公式为：生物利用度 = (AUC口服 / AUC静脉注射) × 100%。

1.2 药物的生物等效性生物等效性是指在相同的剂量情况下，通过不同途径给药的药物在生物学上达到相同程度的药效或药物水平。

研究药物的生物等效性有助于确定合适的药物剂量和给药途径。

二、研究方法2.1 体内药物动力学研究体内药物动力学研究是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的方法。

通过对药物在体内的药物浓度-时间曲线进行测定和分析，可以获得药物的生物利用度和生物等效性的相关参数。

2.2 体外药物释放与溶解度测试体外药物释放与溶解度测试是通过模拟体外环境，测定药物在体外释放和溶解的速率。

这种方法可以用来预测药物在体内的溶解度和吸收性能，从而评估药物的生物利用度和生物等效性。

2.3 动物实验动物实验是研究药物的生物利用度和生物等效性常用的方法之一。

通过给动物不同途径的药物剂量，并测定药物在体内的药物浓度，可以评估药物在动物体内的吸收和去除情况，从而获得药物的生物利用度和生物等效性的信息。

三、影响因素3.1 药物本身的性质药物本身的性质对药物的生物利用度和生物等效性有重要影响。

药物的溶解度、脂溶性、分子量等性质都与药物的吸收性能密切相关。

3.2 给药途径不同的给药途径对药物的生物利用度和生物等效性有显著影响。

例如，口服给药常用于调节药物释放速率和提高药物的生物利用度，而静脉注射给药可以绕过肠道吸收，直接将药物输送到全身循环。

生物利用度与生物等效性_生物药剂学


具体方案


连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。
具体方案


受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:



根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
生物利用度与生物等效性
生物利用度



生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
分析方法的指标与要求



测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。

第十六章 生物利用度

第十六章药物动力学在新药开发中的应用第二节生物利用度与生物等效性评价一、生物利用度的概念生物利用度Bioavailability定义为：药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度。

对于药物吸收速度的研究在临床治疗中有重要意义，尤其是急性病的用药，而吸收程度的研究在多剂量给药中就更重要，吸收程度也是狭义的生物利用度概念。

从难度讲，速度是研究动态过程，较难而程度是研究累积结果。

生物利用度是评价药物，制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性，而含量标准反映了化学的等效。

因而各国药典纷纷规定了一些药物必需做生物利用度试验，它们是：1．用于防治严重疾病的药品。

2．治疗剂量与中毒剂量很接近的药。

3．难溶性药物。

吸收越多越快，血药浓度曲线峰值越高，出现也越早。

如：a、快b、合适c、太慢、太少，未过到有效浓度。

因此通过峰浓度，达峰时及C-t曲线下面积三项指标评定药物或制剂的生物利用度是较全面的。

Tmax，Cmax 反映吸收速度，但由于单个时间点，受实验设计的影响，目前建议使用下列指标反映吸收速度：Cmax/AUC =ka(ka/k)FCmax/AUC 与个体差异无关，与吸收程度无关，其值变化只反映了ka/k的改变，与吸收速率相关。

二、吸收程度1．定义iv认为100%吸收，口服给药不可能100%进入血循环，这是因为：（1） 药物不能100%释放； （2） 胃肠道吸收不完全； （3） 胃肠道代谢；（4） 肝首过作用 ∴F ≠1一般认为iv 可100%进入体循环，如果药在肺有代谢消除则不能用iv 做100%，则应用动脉注射做为100%入血。

这是因为肺与血循环是串联关系，其它器官是并连（生理药动学模型） F=被测定制剂的指标/iv 相同制剂的指标=绝对生物利用度 F=被测制剂的指标/相同剂量参比标准品的指标=相对生物利用度 （参比标准：相同给药途径，可信产品）2．指标：（1）血药数据：用血药浓度-时间曲线下总面积AUC 做一个指标。

生物利用度及生物等效性评价ppt课件

6
如果两种药品不仅包含等量的相 同活性成分（例如是药物等效的）或 相同的治疗成分，同时如果在相同实 验条件下相同剂量施药时它们的吸收 速度程度没有显著的差别，则称这两 种药品生物等效。
7
评价生物利用度的方法
2.1 血药浓度法
2.1.1 绝对生物利用度：
其中AUC (为口服血药浓度--时间曲线下的面积 AUC (iv) 为静脉注射血药浓度--时间曲线下的面积 Dose (po)为口服剂量， Dose (iv)为静脉注射。
8
2.1.2 相对生物利用度：
其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积， Dose (T) 为试验样品剂量， AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的积， Dose (R) 为标准制剂的剂量。
9
梯形法
上述生物利用度的计算中，均 需求曲线下的面积AUC，求AUC的 方法有多种，一般使用梯形法。将 血药浓度时间图分成几个梯形，计 算每个梯形的面积然后相加而得。
影响生物利用度的因素制剂因素药物的理化性质如粒径大小表面积溶解度溶解速度药物晶型等处方中赋型剂的性质与种类制剂工艺药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素病人的生理特点如胃肠道ph胃肠活动性肝功能和胃肠血液灌注速率等年龄性别遗传因素病人的饮食习惯空腹程度肠道菌群状况以及其他药物应用情况等cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数也与药物吸收的数量有关
2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据 法，某些药物体内血药浓度自动调节保持 恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的 生物利用度研究，就不能用血药浓度法， 可以考虑尿药浓度数据法。
13
生物等效性评价方法
方差分析法 贝叶斯（Bayesian）分析法 韦斯特克（Westlak）分析法 双单侧 t 检验（Two one-side t test） （1-2α）%置信区间法 现多用计算机软件分析

药物评价——生物利用度及等效性评价

研究制剂的生物利用度可以为确定制剂的剂量及 给药方法提供一条理论依据。
什么情况下需做生物利用度?
（1）治疗严重疾病的药物 （2）治疗指数窄的即量效曲线陡峭的药物 （3）水溶性差或在胃肠道能形成不溶解型的
药物
三、生物利用度的研究方法
血药浓度法 研究方法 尿药浓度法
药理效应法
方法的选择取决于研究目的、测定药物的分析方 法和药物的药动学特征。
优点：直接、简单 缺点：受试者例数多，实验周期长，成本高；不易
克服个体差异对结果的影响。
2.生物利用度评价方法
通常在上升到MEC的时间和下降到MEC的时间 内计算曲线下面积来计算生物等效性。
C
C
MTC
a
b
MEC
t
t
两图MEC相等，若 AUC1 1或 1 ，则两种制
AUC2
剂具有生物等效性。
生物利用度的研究方法
4、影响生物利用度的因素
影响药物吸收、分布、代谢和排泄的各种 因素都可影响生物利用度。如药物在胃肠道 分解；肝脏的首过作用；年龄；疾病；种族 等。
四、生物等效性与生物等效性评价方法
● 生物等效性：是指药物制剂的临床疗效、 不良反 应与毒性的一致性。
● 它是通过相对生物利用度研究，评价同 种药物 不同制剂内在质量是否相等。
研究生物利用度重要性
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而 导致的不良事件，使人们认识到确有必要对 制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重 现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分 的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使 用的时候。
二、研究生物利用度的意义
药物制剂包括不同的剂型 和相同剂型不同生产厂家 或同一厂家不同批号。即 使用相同的给药方式和剂 量，它们的吸收速度与吸 收数量可能不一样。呈现 的药理效应也可能大不相 同。
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受试例数与准备
受试者人数一般考虑 18~24 例 , 可满足大 多数药物对样本量的要求。 实验前准备：要求同新药临床药动学研 究的
2.供试制剂与参比制剂
受试制剂：临床前研究工作已经完成 ，并获得
SFDA 的临床试验批文。供试品的规格、剂型、生
产厂家、批号均应齐全
参比制剂：绝对生物利用度研究,需选择已上市静
脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批
准上市的相同药物相同剂型的主导产品为参比制剂。
参比制剂经长期临床试验证明其安全有效。
3.服药剂量
进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量
一般应与临床用药剂量一致。
受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用
不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时

如：地高辛片剂
三、影响生物利用度的因素

包括剂型因素和生物因素 剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。

四、生物利用度的研究方法

血药浓度法 尿药浓度法

药理效应法
一、血药浓度法

单剂量给药（常用） 受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血 中药物浓度，计算AUC、Tmax、Cmax等参数， 估算生物利用度。
第十六章
生物利用度和生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度的概念

生物利用度(bioavailability,F) 是指药物吸收进入体循环的速度与程度。 包括生物利用程度：用AUC来表示 生物利用速度：用Cmax、tmax来表示

二、研究生物利用度的意义

临床应用中发现，不同厂家生产的同种药物 （药物相同、剂型相同、给药途径相同），却 可能产生不同的生物利用度？
R
T2 T1
T2
T1 R
3.取样点的确定

服药前取空白血样。 一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、 分布相和消除相。一般在吸收相取3个点，峰 浓度附近3个点，消除相3~5个点。取样持续到
3-5个半衰期或血药浓度为Cmax的1/10～1/20。
4.检测方法的选择



可参考临床前药物动力学和临床药物动力学 的检测方法。 检测方法应专属性强、灵敏度高、精密度好、 及准确性好。 方法学考察包含：线性范围、选择性、最低 定量限、精密度、准确度、样品稳定性等。
( X u )受试 F 100% ( X u )参比
也可用剂量和半衰期进行校正。
相对生物利用度（relative bioavailability，Frel）
相对生物利用度是以非静脉途径给药的制剂为 参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。
是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与标准 参比制剂(R)后，受试制剂的AUC与标准参比制剂的 AUC比值，即： AUCt F 100% AUCr

多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
二、尿药浓度法



当原型药物及其代谢产物大部分（70%）以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。 缺点：影响因素多，误差大，应用少。
洗净期
洗净期是指两次实验周期之间的间隔时
间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。 目的是为了避免前一次用药对后一次实 验的影响。 一般不小于7个药物的半衰期，通常为1 至2周。
等效检验标准
通过生物利用度试验，可获得tmax、Cmax 和AUC等参数。 用统计学方法对其进行检验： 方差分析、双单侧t检验和90%置信区间 等。

*生物利用度(生物等效性)的实验设计

研究对象 受试制剂与参比制剂 试验设计 结果处理

新药生物利用度评价属于新药临床试验 一部分，需满足临床试验管理规范 （GCP）要求。
一、受试对象的要求
儿童用药以健康成人， 妇产科用药以健康妇女 作受试者
受试者自愿，一般选择健康男性。 受试者选择条件: 年龄一般18~40岁。 体重为标准体重。 身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。 试验前两周内未服用其他一切药物, 同意签署知情同意书。
（absolute bioavailability，Fabs） 绝对生物利用度
生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。 绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量 的比值。 是以静脉注射(iv)制剂为参比标准,在同一受试者不同时 期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计 算AUC。
AUCt F 100% AUCiv
（给药剂量相同）
AUCt X iv F 100% AUCiv X t
（给药剂量不同）

为减少个体自身差异的影响，需要对生 物利用度进行校正。
AUCt t1/2iv F 100% AUCiv t1/2t
尿药法计算生物利用度

利用尿液中药物总排泄量计算。
也可用剂量和半衰期进行校正。

AUC与药物吸收总量成正比 ,它代表药物吸收的程度。 Tmax表示吸收的速度。

峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数。
因此，制剂间生物等效性评价时，应 该用Tmax、Cmax和AUC来全面评价。
生物等效性(Bioequivalence，BE)

指同一药物的不同制剂在相同实验条件下， 给以相同剂量，反映其吸收速度和程度的主 要药动学参数无统计学差异。 生物等效性已经成为国内外药物仿制重要评 价内容。
根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉（ 2×2）、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
两制剂双周期交叉试验设计
组别 A B 试验周期 1 T R 2 R T
三周期二重3×3拉丁方交叉实验设计
组别 A B C D E F
1
周R T1
R
T1 T2
T1
R T2
应以剂量校正。
对于剂量特别低，血药浓度太低以至于无法检测
的，可适当增加剂量。
三、试验方法的要求
1.试验设计

生物利用度影响因素多，实验设计应合 理，避免个体差异和试验误差的影响。
随机交叉试验设计
是目前应用最多最广的方法。 随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。 交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。