第十六章 生物利用度与生物等效性.

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求2004年5月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 抽样方法 (2)IV. 对多个研究和多次运送的保存 (3)V. 保留样品数量 (4)VI. 各种研究设置下的职责 (4)A 在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究 (4)B SMO参与的研究 (5)C 由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究 (7)D 研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究 (8)E 体外BE研究 (9)VII. 吸入剂产品的例外情况 (10)词汇表 (11)生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求 I. 引言本指导原则旨在向研究申办者和/或药品生产商、合同研究组织（CRO）、中心管理组织（SMO）、临床研究者和独立的第三方机构提供以下方面的建议：按照21 CFR 320.38和320.63的要求，对相关生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究保留样品进行处理的方法。

本指导原则将强调以下内容：（1）将用于BA和BE研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。

另外，本指导原则还对§§ 320.38和320.63中的要点进行了说明和强调。

FDA的指导原则文件（包括本指导意见）不属于法律强制性责任，而只是说明本机构，目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。

审评机构指导原则中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。

II. 背景在19世纪80年代出现非专利药丑闻后，FDA于1990年11月08日联邦文件档中发布了一份关于保存BA和BE试验样品的暂行规定1。

药物的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度与生物等效性是药学领域中重要的研究方向，关于药物对人体的吸收、分布、代谢、排泄等过程的研究，对于药物疗效的评价和合理应用具有重要的指导意义。

本文将从药物的生物利用度和生物等效性的概念和意义、研究方法以及影响因素三个方面进行讨论。

一、药物的生物利用度和生物等效性1.1 药物的生物利用度药物的生物利用度指的是在给药后经过一定的吸收途径进入血液循环中的药物所占总剂量的比例。

它是描述药物从给药部位到达靶位进行疗效的指标，直接影响药物的疗效和副作用。

生物利用度的计算公式为：生物利用度 = (AUC口服 / AUC静脉注射) × 100%。

1.2 药物的生物等效性生物等效性是指在相同的剂量情况下，通过不同途径给药的药物在生物学上达到相同程度的药效或药物水平。

研究药物的生物等效性有助于确定合适的药物剂量和给药途径。

二、研究方法2.1 体内药物动力学研究体内药物动力学研究是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的方法。

通过对药物在体内的药物浓度-时间曲线进行测定和分析，可以获得药物的生物利用度和生物等效性的相关参数。

2.2 体外药物释放与溶解度测试体外药物释放与溶解度测试是通过模拟体外环境，测定药物在体外释放和溶解的速率。

这种方法可以用来预测药物在体内的溶解度和吸收性能，从而评估药物的生物利用度和生物等效性。

2.3 动物实验动物实验是研究药物的生物利用度和生物等效性常用的方法之一。

通过给动物不同途径的药物剂量，并测定药物在体内的药物浓度，可以评估药物在动物体内的吸收和去除情况，从而获得药物的生物利用度和生物等效性的信息。

三、影响因素3.1 药物本身的性质药物本身的性质对药物的生物利用度和生物等效性有重要影响。

药物的溶解度、脂溶性、分子量等性质都与药物的吸收性能密切相关。

3.2 给药途径不同的给药途径对药物的生物利用度和生物等效性有显著影响。

例如，口服给药常用于调节药物释放速率和提高药物的生物利用度，而静脉注射给药可以绕过肠道吸收，直接将药物输送到全身循环。

第十六章药物动力学在新药开发中的应用第二节生物利用度与生物等效性评价一、生物利用度的概念生物利用度Bioavailability定义为：药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度。

对于药物吸收速度的研究在临床治疗中有重要意义，尤其是急性病的用药，而吸收程度的研究在多剂量给药中就更重要，吸收程度也是狭义的生物利用度概念。

从难度讲，速度是研究动态过程，较难而程度是研究累积结果。

生物利用度是评价药物，制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性，而含量标准反映了化学的等效。

因而各国药典纷纷规定了一些药物必需做生物利用度试验，它们是：1．用于防治严重疾病的药品。

2．治疗剂量与中毒剂量很接近的药。

3．难溶性药物。

吸收越多越快，血药浓度曲线峰值越高，出现也越早。

如：a、快b、合适c、太慢、太少，未过到有效浓度。

因此通过峰浓度，达峰时及C-t曲线下面积三项指标评定药物或制剂的生物利用度是较全面的。

Tmax，Cmax 反映吸收速度，但由于单个时间点，受实验设计的影响，目前建议使用下列指标反映吸收速度：Cmax/AUC =ka(ka/k)FCmax/AUC 与个体差异无关，与吸收程度无关，其值变化只反映了ka/k的改变，与吸收速率相关。

二、吸收程度1．定义iv认为100%吸收，口服给药不可能100%进入血循环，这是因为：（1） 药物不能100%释放； （2） 胃肠道吸收不完全； （3） 胃肠道代谢；（4） 肝首过作用 ∴F ≠1一般认为iv 可100%进入体循环，如果药在肺有代谢消除则不能用iv 做100%，则应用动脉注射做为100%入血。

这是因为肺与血循环是串联关系，其它器官是并连（生理药动学模型） F=被测定制剂的指标/iv 相同制剂的指标=绝对生物利用度 F=被测制剂的指标/相同剂量参比标准品的指标=相对生物利用度 （参比标准：相同给药途径，可信产品）2．指标：（1）血药数据：用血药浓度-时间曲线下总面积AUC 做一个指标。

药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。

本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。

一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。

它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。

药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。

评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。

研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。

常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。

同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。

二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。

在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。

生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。

药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。

生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。

比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。

等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。

三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。

首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。

其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。

生物利用度与生物等效性一、生物利用度和生物等效性概念及其意义一、生物利用度研究和生物等效性评价的意义在同一种药物的两种或两种以上的制剂比较时，需要进行制剂生物利用度(bioavail ability)研究和生物等效性(bioequivalence)评价。

我国新药审批规范规定在报送新药(包括新制剂)资料时，需要提供生物利用度研究资料和进行生物等效性评价。

生物利用度是衡量药物制剂中主药进入血液循环中速率与程度的一种量度。

生物等效性是反映新制剂与其参比制剂生物等效程度的重要指标，它是以生物利用度研究为基础的药物制剂质量控制研究项目。

所谓等效指一个药品从生物利用度，疗效或已建立的一组标准与另一药品的关系。

同一种药物，因制剂不同，甚至不同厂家生产的同一制剂，尽管药物含量相同，也可能因生物利用度差异，产生不同的临床效果，从而影响药物的安全性和有效性。

典型的例子有苯妥英钠、尼莫地平、地高辛等。

有报道两种符合药典规定的地高辛制剂，峰浓度相差59％，其血药浓度- 时间曲线下面积也相差55％。

可见充分了解药物制剂的生物利用度，有助于指导药物制剂的研制与生产，指导临床医生合理用药，寻求药物无效或中毒的原因，为评价药物处方设计的合理性提供依据。

因此制剂的生物利用度已作为考察药品质量标准项目之一。

狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而不考虑药物的吸收速率，但这显然是不够合理的。

如图11－1显示某药物三种制剂的血药浓度- 时间曲线，假如吸收程度相同，可见制剂C血药浓度超过最小中毒浓度，制剂B的血药浓度达不到有效血药浓度，制剂A则是符合要求的制剂。

因此除了要考虑药物吸收程度外，还需要考虑药物的吸收速率。

二、生物利用度研究的主要参数在进行生物利用度研究和生物等效性评价时，主要考虑以下3个参数：①血药浓度- 时间曲线下面积(AUC)；②达峰时间(t max)；③峰浓度((C max)。

AUC的大小可以反映药物的吸收程度，同一受试者AUC大，表示药物吸收程度大。

药物剂型的生物利用度与生物等效性研究药物剂型的生物利用度与生物等效性研究是药物开发和评价过程中至关重要的一步。

生物利用度和生物等效性的评估可以帮助我们了解不同剂型的药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，从而为临床使用提供安全有效的依据。

一、生物利用度研究生物利用度是指药物经口给药后在体内被吸收的程度。

通常用药物在体内的AUC（药物曲线下面积）来评估其生物利用度。

生物利用度研究主要通过以下几个方面来进行：1. 吸收动力学研究：通过监测药物在血浆或组织中的浓度随时间变化的曲线来评估药物的吸收速度和吸收总量。

2. 生物利用度测定：通过在不同给药途径下，比较药物在体内总体曝露（AUC）的差异来评估不同剂型的生物利用度。

3. 刀切实验：通过比较不同给药途径下，尤其是静脉注射给药和口服给药的AUC差异，来了解口服给药的生物利用度。

通过上述研究，可以确定药物的生物利用度，并找到提高药物生物利用度的方法，如增加溶解度、增加药物相对表面积、减少消化酶、改变剂型等。

二、生物等效性研究生物等效性是指不同剂型的药物在生物学上的等效程度。

生物等效性研究主要通过以下几个方面来进行：1. 体内转化动力学研究：通过监测药物在体内的代谢和消除情况，来了解不同剂型的药物在体内的转化速度和转化产物。

2. 组织分布研究：通过观察药物在不同组织中的分布情况，来评估不同剂型的药物在体内的分布差异。

3. 药物排泄研究：通过研究药物在尿液、粪便、胆汁等排泄物中的浓度和排泄率，来评估不同剂型的药物在体内的排泄差异。

通过生物等效性研究，可以比较不同剂型的药物在体内的转化和排泄情况，从而评估其生物等效性。

生物等效性研究的结果可以为药物的开发和评价提供参考依据。

在药物上市前，需要进行生物等效性研究，确保新药和已上市药物之间的疗效和安全性没有显著差异。

此外，对于已上市的药物，也需要进行生物等效性研究，以评估是否可以替代原有剂型并保持疗效。

总结：药物剂型的生物利用度与生物等效性研究是药物研发和评价过程中的重要环节。