仿制药生物等效性试验设计

仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。

生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。

一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。

2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。

二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。

2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。

三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。

2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。

四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。

2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。

五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。

2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。

3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。

六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。

2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。

综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。

在仿制药申请的过程中，生物等效性评价占据着极其重要的地位。

生物等效性评价可证明受试药品与参比药品以同样的速度和程度被人体吸收。

两个药学等效的药品制剂，只有在生物等效试验中被确认为生物等效时，这两种药品方可被认定在临床上的疗效是等效的。

对于仿制药品来讲，如果与原研药品临床等效，且在服用过程中遵循原研药品的服药规则，则应与原研药品具有相同的有效性和安全性。

由此可见，生物等效性评价是仿制药审评和服用的基础。

生物等效性评价不仅仅用于仿制药批准的过程中，同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。

例如，新药开发的过程中，拟上市药品在剂型和生产工艺上，都有可能与临床试验用药品有所区别。

这种区别可能源于生产厂家在由小批量生产扩大到大批量生产的过程中，对药物剂型和生产工艺进行了相应修改；或是新药产品被批准上市后，生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料质量标准、原料来源、原料药的生产方法等等，进行相应的改进，在这个过程中，变更前产品必须与变更后产品生物等效，以确保变更后产品的安全性和有效性。

生物等效性评价的试验方法FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外的方法。

按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：（1）（i）药代动力学法：测量生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（ii）体外法：确认具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据；（2）人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（3）药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。

应用此种方法，药物效果必须能够被准确地、精确地、重复性地测出；（4）临床试验法：通过设计良好的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。

这种方法在准确性、敏感性和重复性上，较之其它方法有欠缺；（5）体外方法（通常为体外溶出度测定法）：能够确保体内生物利用度；（6）FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

最新仿制药生物等效性试验指导原则引言仿制药是指与已上市的原研药在药物活性、适应症、剂型、规格等方面具有相似性的药品。

为了确保仿制药的质量和疗效与原研药相当，各国药品监管机构为仿制药制定了一系列的生物等效性试验指导原则。

随着科技和临床研究的进步，这些指导原则也在不断更新和优化。

本文将介绍最新的仿制药生物等效性试验指导原则。

一、背景1.仿制药的定义和重要性：仿制药是指已上市的原研药的拷贝，它在药物活性、适应症、剂型等方面与原研药相似。

仿制药的开发可以降低药品的价格，提高药物的可及性，从而使更多患者受益。

2.生物等效性试验的意义：生物等效性试验是判断仿制药是否与原研药具有相似的药物活性和生物利用度的关键方法。

通过生物等效性试验，可以评估仿制药的疗效和安全性，为其上市提供科学依据。

二、国际指导原则的演变1.美国FDA指导原则：美国FDA是全球最早制定生物等效性指导原则的机构之一、其指导原则主要包括剂型、缓释制剂、高风险药物等方面的要求。

2.欧洲EMA指导原则：欧洲EMA制定的指导原则相对较全面，包括药物代谢酶和运输蛋白的相互作用等方面。

3.中国CFDA指导原则：中国药品监管机构在近年也逐渐完善了仿制药的生物等效性试验指导原则。

其中包括剂型评价、生物等效性试验的设计和评价等多个方面。

三、最新指导原则的内容1.剂型评价：新的指导原则对剂型的要求更加严格，要求仿制药的剂型与原研药具有相似的溶出性和渗透性。

此外，原研药和仿制药的外观、尺寸、包装等方面也要求相似。

2.生物等效性试验的设计和评价：指导原则对生物等效性试验的设计和评价做了详细的规定。

例如，要求试验采用随机交叉设计，试验组和对照组的受试者应具有相似的人种、性别和体重分布等。

3.生物等效性的判断标准：新的指导原则对生物等效性的判断标准也进行了修订。

除了常规的评价指标（如Cmax、AUC等），还要求对药理学效应等指标进行评价，并针对不同药物类别提出了不同的评价要求。

日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。

该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。

2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。

3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。

4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。

5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。

6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。

7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。

8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。

9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。

总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。

仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。

但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。

3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。

4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。

5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。

以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。

1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。

1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。

1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究人体生物等效性研究是指通过比较仿制药与原研药在人体内的药物代谢和效应的一致性，评估两者的药物治疗效果是否相似的研究方法。

在药品注册和上市之前进行人体生物等效性研究是保证仿制药质量一致性的重要手段之一药物生物等效性是指在给相同剂量的药物后，比较两种药物在人体内生物利用度的相似性和可互换性的能力。

人体生物等效性研究可根据药物在人体内的吸收、转化和排泄的差异来确定药物的生物利用度是否一致。

药物的生物利用度受多种因素影响，包括药物分子的物化性质、药物制剂的制备工艺等。

人体生物等效性研究主要通过以下几个方面进行评价：1.药物在体内的吸收速率和程度：通过比较仿制药和原研药在人体内的药物浓度曲线（药物在时间上的变化）来评估吸收速率和程度的差异。

通常采用血药浓度或尿药浓度作为指标。

2.药物的分布和代谢特性：在人体内，药物还会被分布到不同的组织和器官，并经过代谢和排泄。

通过比较药物在不同器官和组织的分布情况以及代谢产物的特性来评估仿制药和原研药在体内的药物代谢特性。

3.药物的药效和安全性：药物的生物等效性不仅包括药物在体内的吸收和代谢等过程，还包括药物的药效和安全性。

通过比较仿制药和原研药的药效和安全性数据，评估两者是否具有相似的治疗效果和副作用风险。

人体生物等效性研究在评价仿制药质量一致性方面有着重要作用。

首先，通过评估药物在人体内的生物利用度差异，可以确定仿制药是否具有与原研药相似的药效和安全性。

其次，人体生物等效性研究可以用于确定仿制药和原研药的剂型和给药方式是否一致，以及是否对病患产生类似的治疗效果。

最后，人体生物等效性研究也有助于制定合理的仿制药质量标准和评价方法，从而提高仿制药的质量一致性。

总之，人体生物等效性研究是评价仿制药质量一致性的重要手段。

通过比较仿制药和原研药在人体内的药物代谢和效应，可以评估两种药物的相似性，并为仿制药的注册和上市提供科学依据。

这种研究方法在保证公众用药安全和提高仿制药质量一致性方面具有重要意义。

生物等效性试验设计李敏国家食品药品监督管理总局药品审评中心主要内容◆概述◆ BE试验设计药代动力学研究设计审评案例分析◆结语生物等效性 (BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

”-CFDA仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）生物等效（BE）PEBETEBE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标血液 作用部位 崩解溶解溶出 肠壁疗效制剂 相同剂型活性成分BE研究方法药代动力学研究其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照BE统计假说•医学专家认为：制剂间差别若>20%，则存在显著差异•假设： H0：不等效，差别>20%H1：等效，差别<20%，T/R在80~125%之间•双单侧t检验：H01：μT –μR ≤θ1H02：μT-μR≥ θ2H11：μT -μR>θ1 H12：μT-μR < θ2BE统计方法❑平均生物等效性（Interchangeability））均值相近，变异不一定相近–非重复设计❑群体生物等效性（Prescribability）均值相近，且变异相近❑个体生物等效性（Switchability）每一个体均值接近，考虑个体与药品间交互作用-重复设计BE相关的法规&指南体系我国：•化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005）•生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（2012，征求意见稿）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，中国药典）•以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•仿制药一致性评价：–普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）–普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）–人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）–……他山之石：EMA关于BE试验的相关指南FDA关于BE试验的相关指南BE的试验设计合理的试验设计合理的试验设计随机分组受试制剂 参比制剂序列1 序列2受试者周期1周期2受试制剂参比制剂 洗脱期筛选周期3受试制剂参比制剂 洗脱期标准2×2交叉设计优势通用且最为广泛接受和推荐的设计方案每例受试者以自身作为对照缺点不适用于半衰期长的药物用于患者时可操作性不强不适用于高变异性药物平行设计特点适用于长半衰期药物每位受试者只服用一种剂型一般每个试验组的受试者人数相同优点临床有时比交叉设计快缺点与交叉设计相比统计功效较低需要更多的受试者数需考虑受试者的基因表型呈现多态性重复设计特点适用于高变异性药物等完全重复的4周期设计、部分重复的三周期设计优点高效、低变异、减少受试者数量每位受试者服用两次参比药物和一/两次受试药物，有利于研究者了解变异的根本原因（源于受试者或制剂）缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周受试者的选择我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征）•一般应符合以下要求：•年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁•性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例•人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目标患者•例数：应具有足够的统计学效力样本量•根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量•统计学要求：α、power、差别、变异度（个体内/间CV）α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险β：II类错误：假阴性，申办者风险Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值•应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出•替补受试者将使统计模型及分析复杂化参比制剂-一致性评价的首要问题•美国FDA：橙皮书，RLD，RS•WHO/PMDA：橙皮书•我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药品–国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位–他们通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据参比制剂的选择•RLD：仿制药的仿制对象•RLD: 具有全面安全性和有效性证据，并获批的药物，无论是否撤市•RS（Reference Standard）：FDA选定的ANDA申请人在开展体内BE研究中须使用的药品。

生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。