生物等效性临床试验方案医学设计模板
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生物等效性试验设计
缺点 实施难度增加且受试者依从性要求高 费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周 可能由于依从性问题和操作复杂性导致研究效率低下 15
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
16
样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别：T/R的BE测定指标比值
27
检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的 细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
17
参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
16
样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别：T/R的BE测定指标比值
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检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的 细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
17
参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施
多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平
行试验设计。
3
生物等效性临床试验的设计
受试者的数目 FSDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算
4
交叉试验设计时的把握度曲线
5
6
平行试验设计时的把握度曲线
7
8
9
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究。
献血或血液成分者。 血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝
炎，不论是急性或慢性者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
13
生物等效性临床试验的设计
为什么受试者尽量选择男性？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
14
生物等效性临床试验的设计
11
生物等效性临床试验的设计
入选标准： 男性健康受试者，18－40 周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在 正常范围（19－25）内。 签署知情同意剔除标准：
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。
10
生物等效性临床试验的设计
如何确定标准参比药物？
原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。
以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。
国内没有国外市场上公认的主导产品作 为标准参比药物时怎么办？
行试验设计。
3
生物等效性临床试验的设计
受试者的数目 FSDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算
4
交叉试验设计时的把握度曲线
5
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平行试验设计时的把握度曲线
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9
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究。
献血或血液成分者。 血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝
炎，不论是急性或慢性者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
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生物等效性临床试验的设计
为什么受试者尽量选择男性？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
14
生物等效性临床试验的设计
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生物等效性临床试验的设计
入选标准： 男性健康受试者，18－40 周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在 正常范围（19－25）内。 签署知情同意剔除标准：
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。
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生物等效性临床试验的设计
如何确定标准参比药物？
原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。
以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。
国内没有国外市场上公认的主导产品作 为标准参比药物时怎么办？
临床试验方案样本与范本
XXXXXXXXXXXXXXX临床试验方案试验器械：XXXXXXXXXXXXXXX试验目的：XXXXXXXXXXXXXXX临床疗效及安全性评价试验类别：临床验证产品标准：检验报告：申办单位：XXXXXXX科技发展有限公司研究单位：XXXXXXX普通外科试验负责人：主要研究者：试验日期：2006年6月～2006年12月联系人：联系电话：一、临床试验的背景：对于外伤开放性伤口，一般XXXXXX的促愈，都是通过一些物质与体液接触发生反应，但切口一般在第三天，可能会有体液渗出，特别有些伤口基本闭合，但持续有无菌性炎症，XXXXXXXXXXX，此时只好采用一些物理治疗手段。
本类产品对闭合性软组织损伤的治疗已使用多年，效果确定。
本类产品是XXXXXXXXXXXXXXX，贴在损伤部位，对局部达到消炎止痛的效果。
二、产品的机理、特点与试验范围：1、机理：XXXXXXXXXXXXXXX2、特点：本产品是纯物理治疗，无化学反应；另外，它的电流强度很小，几乎感觉不到，对肌体无任何刺激。
3、试验范围：本次试验范围是针对颈部和腹部手术后的切口。
三、产品的适应症或功能：本产品的适用范围是针对手术切口，有抑制炎症反应，促进愈合，并有一定的镇痛效果。
四、临床试验的目的：目的：评价XXXXXXXXXXXXXXX对手术切口的临床疗效和安全性。
五、总体设计及项目内容：本临床试验采用随机、开放、空白对照试验设计。
将手术后病人随机分成试验与对照两组，分别采用XXXXXXXXXXXXXXX和XXXXXXXXX，评价XXXXXXXXXXXXXXX的临床疗效和安全性。
1、随机分组：本试验采用分段均衡随机法，产生随机数码表，随机分配病人进入试验组或对照组。
随机数码表见附件1。
2、对照：本试验采用空白对照，即普通敷料对照组。
3、手术切口的选择：由于身体各部位血供和手术切口部位等多种因素可能会影响伤口愈合程度和时间，因此，在进行本临床试验时，因颈部和腹部手术切口的大小，深度等方面差异较小，因此选择颈部和腹部手术切口。
设计方案(左氧氟沙星)
盐酸左氧氟沙星片人体相对生物利用度及生物等效性试验临床研究方案华中科技大学同济医学院临床药理研究所华中科技大学同济医学院国家药品临床研究基地2004年3月前言左氧氟沙星（Levofloxacin）又称可乐必妥、利复星、左氧沙星、Cravit、CVFX，由日本Daiichi（第一制药株式会社）公司开发研制；1993年1月在日本首次上市。
国内首次注册时间是1995年，注册号为：X950251。
【药理作用】左氧氟沙星是消旋氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。
本品作用于细菌的DNA旋转酶（拓扑异构酶II），通过抑制DNA旋转酶的活性来阻碍DNA复制，从而杀灭细菌；它还可以溶解细菌的部分结构。
本品对包括厌氧菌在内的革兰氏阳性菌和阴性菌具有广谱抗菌作用，对葡萄球菌、肺炎球菌、淋球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、大肠杆菌、克雷白氏杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等显示有较强的抗菌活性。
另外，本品对衣原体、支原体也有抗菌作用。
【体内过程】左氧氟沙星口服吸收迅速、完全，生物利用度接近100%，同服食物不影响吸收。
口服后能迅速有效地渗透到全身，在组织或体液中地药物浓度高于血浆浓度。
健康成人单剂量口服本品50、100、200mg后，血浆药物浓度达峰时间为0.9~2.4h，峰浓度分别为0.6、1.2、2.0μg/ml，表观分布容积为1.09~1.26L/kg。
本品在体内几乎不代谢，血浆半衰期为4.3~6.0h，在口服24h内，用药剂量的80%~85%以原形从尿液中排泄。
【用法用量】（1）口服：每次0.1~0.2g，每日2~3次，疗程为3~7天。
用于淋病治疗时，可单剂量顿服0.4~0.6g。
（2）静脉滴注：每次0.2~0.3g，每日2次。
【不良反应】本品的不良反应与氧氟沙星相同，但比较轻。
主要的不良反应如下。
1. 过敏反应：偶有浮肿、荨麻疹、热感，有时可出现皮疹，皮肤骚痒，当出现这些症状时应停药；2. 肾脏：有时会出现血尿素氮升高的现象；3. 肝脏：有时会出现ALT、AST、ALP升高的现象；4. 消化器官：有时会出现恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、食欲不振、腹痛和消化不良等症状；5. 血液：有时会出现贫血、白细胞减少、血小板减少或嗜酸性粒细胞增加等现象。
生物等效性临床试验方案医学设计模板
化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种）批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种）注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。
研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称：地址：主要研究者：联系人：联系电话/ E-mail：检测单位名称：地址：实验室负责人：联系人：联系电话/ E-mail：药品注册申请单位：地址：项目负责人：联系人：联系电话/传真：原始资料保存处：CRO:统计分析单位：保密声明本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。
本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。
研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。
本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。
另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。
本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。
若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。
注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明：我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。
我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。
生物等效性试验设计.pdf
生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。
仿制药生物等效性试验设计.pptx
2019-10-21
感谢你的聆听
23
BE研究中常用的软件
• WinNonLin
• DAS
• 研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件 必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
2019-10-21
感谢你的聆听
24
等效判断标准
• 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差 分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双 向单侧t 检验和计算90％置信区间的统计分析 方法来评价和判断药物间的生物等效性。
2019-10-21
感谢你的聆听
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019-10-21
感谢你的聆听
7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
有药物过敏史者； 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）； 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
生物等效性试验设计方案
详细描述
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计，受试者按随机分配表分组，分别服用试验药物和对照药物，并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析，评估两种制剂的生物等效性，为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三：注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性，以确保药物注射后疗效和安全性。
感谢您的观看
详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，受试 者按随机分配表依次进入两个周期，分别服用试验药物和对 照药物，采集血样进行生物样品分析，并对数据进行统计分 析，以评估两种制剂的生物等效性。
案例二：缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性，以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果，判断两种 药物是否具有生物等效性，并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论，分析可能 的影响因素和潜在的局限性，并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一：普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性，为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者：XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量的健康志 愿者，其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果，计算所需样本量 。
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计，受试者按随机分配表分组，分别服用试验药物和对照药物，并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析，评估两种制剂的生物等效性，为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三：注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性，以确保药物注射后疗效和安全性。
感谢您的观看
详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，受试 者按随机分配表依次进入两个周期，分别服用试验药物和对 照药物，采集血样进行生物样品分析，并对数据进行统计分 析，以评估两种制剂的生物等效性。
案例二：缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性，以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果，判断两种 药物是否具有生物等效性，并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论，分析可能 的影响因素和潜在的局限性，并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一：普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性，为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者：XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量的健康志 愿者，其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果，计算所需样本量 。
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施.共30页
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
生物等效性和药代动力学常 用的试验方案设计及实施.
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
Thank you
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
生物等效性和药代动力学常 用的试验方案设计及实施.
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
Thank you
仿制药生物等效性实验设计-崔一民
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。 • 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• • • • • • 特异性； 标准曲线和定量范围； 定量下限； 精密度与准确度； 样品稳定性； 提取回收率。
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不 等效，AUC等效时，怎么看？ 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡 量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具 有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在 评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体 问题加以具体分析。
BE研究适用范围
•
• •
•
改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申 请 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
对乙酰氨基酚生物等效性试验设计
中、高（0.05,1.0,20μg/ml）质量浓度的对乙酰氨基酚标准溶液和对乙酰氨基酚
血浆样本，每一浓度 5 样本分析，分别获得相应峰面积 A0，At，以 At/A0×100% 计算对乙酰氨基酚提取回收率。配置 1.0μg/ml 内标物标准溶液和血浆样本，5 样本分析，同法操作，计算内标物提取回收率，要求提取回收率≥70%。
其偏差在±20%以内，其余各点在±15%以内。
表一 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线（n=5）
浓度/μg/ml
待测物和内标峰面积比值 Y
平均值
0.02 0.05 0.1 0.25 1.0 2.5 5 10 25
表二 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线定量下限的精密度
加入浓度/μg/ml 实测浓度/μg/ml 准确度% 实测平均值/μg/ml RSD%
表七 多剂量口服对乙酰氨基酚缓释片主要药代动力学参数
倍乐信
பைடு நூலகம்
泰诺林
第一天
Tmax/h Cmax/μg/ml AUC0-12/μg/h/ml
第四天
Tmax，ss/h Cmax，ss/μg/ml Cmin，ss/μg/ml AUC0-48，ss/μgh/ml AUC0-∞，ss/μgh/ml CL/F/ml/h T1/2/h F
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前）， 9.5,12h，24,36,48h
服
药
前
，
R（泰诺林）
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6.5,7,7.5
,8（服药前），9.5,12h
服药前 （8:00,16:00）
服药前， 0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前），
人体生物等效性临床试验
*********人体生物等效性临床试验知情同意书一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。
*****化学名：******* 药理作用：**************。
不良反应：*****************。
二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。
三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。
如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。
四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。
五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。
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化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种）批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种）注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。
研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称：地址：主要研究者：联系人：联系电话/ E-mail：检测单位名称：地址：实验室负责人：联系人：联系电话/ E-mail：药品注册申请单位：地址：项目负责人：联系人：联系电话/传真：原始资料保存处：CRO:统计分析单位：保密声明本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。
本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。
研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。
本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。
另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。
本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。
若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。
注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明：我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。
我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。
我向研究者提供具有易于识别、贴有特殊标签的受试制剂和参比制剂，并保证提供的试验用药质量合格。
试验药品按试验方案的需要进行适当包装。
申请单位：项目负责人：（签名）签名日期：年月日临床研究单位方案签名页主要研究者声明：我已仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX 日），并且同意按照该方案来执行此项临床研究。
我知道，研究方案经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。
在研究进行期间，对方案的任何修改均应经伦理委员会批准。
研究中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会、药品监督管理部门和卫生行政部门报告，并及时通知申办方。
根据《药物临床试验质量管理规范》以及赫尔辛基宣言（2013年修正版）的规定，每一位受试者入选本研究前，研究者向其或其指定代表人完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险，让受试者知道他们有权随时退出本研究。
入选前必须给每位受试者一份书面知情同意书，并获得知情同意书上每位受试者的亲笔签字，知情同意书作为临床试验文档保留备查。
我将保证受试者在临床试验期间发生的不良事件能得到及时的处理或治疗，我知道正确报告严重不良事件的要求，我将根据这些要求记录和报告这些事件。
我保证将数据准确、完整、及时、合法地载入病例报告表，我在每份完成的病例报告表上审核签名表明我曾仔细审查每一页，并对其中相关内容承担全部责任。
我将接受申办者所派遣或委托的监查员或稽查员的监查或稽查，并且接受药品监督管理部门的视察，确保临床研究的质量。
我知道，这项研究方案中的信息是保密的，我在此保证，除非国家食品药品监督管理总局或其他监管部门要求外，未经申办者同意的情况下我不会泄露有关本项研究中的任何信息。
我将在试验开始前提供一份履历，呈送伦理委员会审查，并可能呈送药品监督管理部门。
研究机构：主要研究者：（签名）签名日期：年月日生物样本检测单位方案签名页生物样本检测单位项目负责人声明：我已仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX 日），并且同意按照该方案来执行此项临床研究，并将严格按照《药物临床试验质量管理规范》、《药物非临床试验质量管理规范》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》、《生物样品定量分析方法验证指导原则》、国家相关法规以及生物样本检测单位的标准操作规程执行。
生物样本检测单位：主要研究者：（签名）签名日期：年月日数据管理单位项目负责人声明：我已仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行此项临床研究。
我同意此方案的内容，并同意按照此方案和GCP等所有适用的相关法规进行临床研究。
我将对此方案及相关内容保密。
我将根据GCP等所有适用的相关法规的规定，认真履行数据管理专业人员职责。
数据管理单位：项目负责人：（签名）签名日期：年月日统计分析单位项目负责人声明：我已仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX 日），并且同意按照该方案来执行此项临床研究。
我同意此方案的内容，并同意按照此方案和GCP等所有适用的相关法规进行临床研究。
我将对此方案及相关内容保密。
我将根据GCP等所有适用的相关法规的规定，认真履行统计专业人员职责。
统计分析单位：项目负责人：（签名）签名日期：年月日合同研究组织签字页合同研究组织项目负责人声明：我已仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX 日），并且同意按照该方案来执行此项临床研究。
我同意此方案的内容，并同意按照此方案和GCP等所有适用的相关法规进行临床研究。
我将对此方案及相关内容保密。
我将根据GCP等所有适用的相关法规的规定，认真履行第三方职责，负责协调和监查本项临床研究，保证临床试验中受试者权益受到保障，确保试验记录与报告的数据真实准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案，确保临床研究质量。
合同研究组织（CRO）：项目负责人：（签名）签名日期：年月日联系电话：地址：目录1缩略语表 (17)2方案摘要 (19)3研究实施和监督 (23)3.1 申办方 (23)3.2 伦理行为声明 (23)3.3 研究者和研究人员 (23)3.4 随机化 (23)3.5 数据管理 (23)4研究背景 (23)4.1 立项依据 (23)4.2 试验药物临床应用数据 (24)4.2.1 作用机理 (25)4.2.2 适应症 (25)4.2.3 用法用量 (25)4.2.4 适用人群 (26)4.2.5 不良反应、注意事项及禁忌 (26)4.2.6 参比制剂的选择依据 (26)4.3 申报规格 (26)4.4 研究概述 (27)4.5.1 研究目的 (27)4.5.2 试验设计 (27)4.5.3 试验过程 (28)5试验设计 (29)5.1 设计思路 (29)5.2 药代动力学特征 (30)5.3 既往研究 (30)5.4 方案设计 (31)5.4.1 受试者筛选与管理 (31)5.4.2 样本量的确定 (31)5.4.3 随机方法以及随机编号 (32)5.4.4 给药剂量和给药方法 (33)5.4.5 生物样本采集与分析 (33)5.4.6 药动学评价 (33)5.4.7 安全性评价 (34)6受试者选择 (34)6.1 受试者入选标准 (35)6.2 受试者排除标准 (35)6.3 受试者脱落/提前退出标准 (36)6.3.1 研究者决定的提前退出 (36)6.3.2 受试者自行退出研究 (36)6.4 受试者脱落/提前退出处理原则 (37)7试验过程 (37)7.1 试验药物信息 (37)7.2 试验药物的接收、发放和保管 (38)7.2.1 试验药物的接收与保管 (39)7.2.2 试验药物的发放 (39)7.2.3 剩余试验药物的保管 (39)7.3 受试者服药管理 (39)7.3.2 试验期间的管理要求 (40)7.4 盲法规定 (41)7.5 合并用药规定 (41)7.6 依从性管理 (41)7.7 试验的流程 (41)7.7.1 筛选期 (42)7.7.2 给药采样期 (43)7.7.3 受试者随访（是否添加随访取决于药物的安全性考量） (45)7.7.4 提前中止/退出研究 (45)8样品采集、运输与储存 (46)8.1 样品预处理 (46)8.2 样品运输 (47)8.3 样本标签（根据中心或分析单位的SOP设计标签） (47)9生物样本分析 (48)10药动学参数和安全性评价指标 (48)10.1 药动学参数 (48)10.1.1 药代动力学参数计算 (48)10.1.2 数据纳入和剔除 (49)10.2 安全性评估 (49)10.2.1 不良事件和严重不良事件定义 (50)10.2.2 不良事件和严重不良事件报告 (50)10.2.3 因果关系评估 (52)10.2.4 严重程度评估 (53)10.2.5 妊娠 (53)10.2.6 其他安全性考虑/风险管理 (53)11数据管理 (53)11.1 数据录入 (53)11.2 数据核查和质疑管理 (54)11.3 数据库锁定 (54)12统计分析 (54)12.1 分析人群 (54)12.2 统计分析计划 (55)12.3 数据纳入和剔除 (55)12.4 离群值处理 (56)12.5 药代动力学参数描述 (56)12.5.1 血药浓度分析 (56)12.5.2 药代动力学参数分析 (57)12.6 生物等效性评价 (57)12.6.1 空腹试验 (57)12.6.2 餐后试验 (57)12.7 安全性分析 (58)13质量保证 (58)13.1 伦理委员会 (58)13.2 质量保证部审计 (58)13.3 源数据可访问性 (59)13.4 仪器、设备管理 (59)13.5 保密 (59)13.6 受试者补偿 (59)13.7 档案 (59)14试验过程中的异常情况处理 (59)16研究结果注册与发表 (60)17试验流程 (61)18参考文献 (64)1缩略语表缩写中文全称AE ALT 不良事件丙氨酸氨基转移酶ANOVA 方差分析AST 天门冬氨酸氨基转移酶AUC 血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t从时间'0'到最后可测量浓度时间的血浆浓度对时间曲线下面积AUC0-∞从时间'0'到无穷大的血浆浓度对时间曲线下面积BE 生物等效性BMI 体重指数bpm 每分钟心跳次数CFDA 国家食品药品监督管理总局CI 置信区间CL 清除率Clast 末次可测血浆浓度C max峰浓度CRF 病历报告表CRO 合同研究组织CV 变异系数CYP 细胞色素P450EC 伦理委员会ECG 心电图EDC 电子数据采集系统F 相对生物利用度FAS 全分析集FDA 食品药品监督管理局GCP 药物临床试验质量管理规范GLP 药物非临床研究质量管理规范H 小时Hb 血红蛋白HBsAg 乙型肝炎表面抗原hCG 人绒毛膜促性腺激素HCV-Ab 丙型肝炎病毒抗体HIV-Ab 人体免疫缺陷病毒抗体HPLC-MS/MS 高效液相质谱联用法IB 研究者手册ICF 知情同意书ICH 人用药物注册技术要求国际协调会INR 国际标准化比值EDTA-K2 乙二胺四乙酸二钾Kel 明显的一阶消除或终端速率常数Kg 千克LC-MS/MS 液质联用LLOQ 定量下限max 最大值MedDRA 药事管理医学用语词典mg 毫克min 分钟mL 毫升mm 毫米ND 无法定量PH 酸碱度PK 药代动力学PKCS 药代动力学浓度集PKPS 药代动力学参数集PT 凝血酶原时间QA 质量保证RAS 随机分配表RBC 红细胞SAE 严重不良事件SAP 统计分析计划SAS 统计分析软件SDV 原始资料核查SD 标准差SOP 标准操作规程SS 安全数据集t1/2 消除半衰期TEAE 治疗期间出现的不良事件T max血药浓度达峰时间TPPA 梅毒螺旋体抗体TT 凝血酶时间WBC 白细胞λZ末端消除速率常数注：缩略语需根据实际项目情况进行填写，若未发生，需删除。