中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)一、前言心房颤动(房颤)导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。
预防房颤相关脑卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。
其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段，然而我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高[1-2]。
进一步增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症(特别是脑卒中)的预防，对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。
为更好指导临床做好房颤患者脑卒中防治，在国家卫生和计划生育委员会脑卒中预防办公室的倡导下2015年制订了心房颤动患者卒中预防规范(规范)。
随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)在房颤临床研究中证据和非药物治疗经验的增加以及相关领域指南推荐的更新，有必要修订规范中的相关内容，以更好指导房颤脑卒中预防工作。
二、心房颤动与脑卒中的流行病学房颤是最常见的心律失常之一。
在人群中的发病率约为1%～2%[3-4]。
根据2004年发表的中国数据，我国30～85岁居民房颤患病率为0.77%，其中80岁以上人群患病率达30%以上[1-2]。
非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。
在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%。
其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变[5-6]。
在发展中国家，房颤合并瓣膜性心脏病仍较为常见[7]。
血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。
在非瓣膜病房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2～7倍，而瓣膜病房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍[8-11]，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高[12]。
发生脑卒中的风险在不同的房颤类型(阵发性、持续性、永久性)是类似的。
房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%。
在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确是否存在房颤。
研究数据表明房颤患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人群[13-15]。
房颤相关脑卒中与非房颤相关的脑卒中相比：症状重，致残率高，致死率高，易复发；病死率2倍于非房颤相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非房颤相关脑卒中[16]。
虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。
即使应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值(INR)，或INR保持在无效的低水平(＜2.0)。
导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。
实际上，只要严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测，脑卒中风险高的房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。
三、心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略合理的抗凝治疗是预防房颤相关脑卒中的有效中国心房颤动患者卒中预防规范措施，但同时亦将增加出血风险。
因此，在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险，只有预防栓塞事件的获益明显超过出血的风险时方可启动抗凝治疗。
房颤患者发生缺血性脑卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确抗凝策略的基础[17]。
1.房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略(1)非瓣膜病房颤脑卒中的风险评估与抗凝策略CHADS2和CHA2DS2-VASc评分是临床上最常用的两种非瓣膜病房颤患者脑卒中风险的预测模型，临床上通过计算每一项的分值，将房颤患者进行风险分层。
随着评分的增加，栓塞风险增加。
CHADS2评分简单易行，但在评分为0～1分(低危)的患者中，仍有较高的脑卒中发生率。
CHA2DS2-VASc评分可在原来CHADS2评分为0的所谓低危患者中细化分层，区分真正低危及部分中高危患者。
CHA2DS2-VASc评分的主要目的是找出真正低危患者，这些患者无需抗栓治疗。
同时，在高危患者中，CHA2DS2-VASc评分系统也具有评估价值。
目前推荐采用CHA2DS2-VASC评分系统(表1)。
男性评分≥2分、女性评分≥3分推荐抗凝治疗。
评分为1分(除外女性性别得分)者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝药。
若评分为0分，不用抗凝及抗血小板药物。
女性性别在无其他脑卒中危险因素存在时不增加脑卒中风险[18-19]。
表1 CHA2DS2-VASC评分系统危险因素评分慢性心力衰竭/左心室收缩功能障碍(C) 1高血压(H) 1年龄≥75岁(A) 2糖尿病(D) 1脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史(S) 2血管疾病(V) 1年龄65～74岁(A) 1女性(Sc) 1最高累计分9(2)瓣膜病合并房颤的脑卒中风险评估与抗凝策略瓣膜病房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复术后合并的房颤。
瓣膜病房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞危险因素评分。
2.出血风险评估与抗凝策略抗凝治疗可增加出血风险，但如很好地控制国际标准化比值(INR)，合理选择药物及剂量，控制其他出血危险因素(如高血压)等规范治疗情况下，颅内出血的发生率0.1%～0.6%，比既往有明显降低[19]。
在治疗前及治疗中应注意对患者出血风险动态评估，确定相应的治疗方案。
目前有多种评估方法应用于临床，出血危险评估(表2)，分为可纠正和不可纠正的危险因素[20]。
表2出血危险因素可纠正的危险因素高血压(尤其是收缩压＞160mmHg，1mmHg=0.133kPa)服用维生素K拮抗剂时不稳定的INR或INR达到治疗目标范围值时间＜60%合并应用增加出血倾向的药物如抗血小板药物及非甾体抗炎药嗜酒(≥8个饮酒量/周)潜在可纠正的危险因素贫血肾功能受损肝功能受损血小板数量或功能降低不可纠正的危险因素年龄(＞65岁)大出血史既往脑卒中需要透析治疗的肾脏病或肾移植肝硬化恶性疾病遗传因素出血危险因素的生物标志物高敏肌钙蛋白生长分化因子-15血肌酐/估测的肌酐清除率注：INR=国际标准化比值出血风险增高者亦常伴栓塞风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证，出血风险亦高时，需对其进行更为审慎的获益风险评估，纠正出血风险的可逆性因素，严密监测，制定适宜的抗凝治疗方案。
这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。
70%的房颤相关脑卒中后果严重，或为致命性，或具有严重的致残性。
在抗凝所致大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。
对出血风险高且缺血性脑卒中风在4项评价NOACs的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群应用NOACs降低脑卒中及体循环栓塞的幅度优于非亚洲人群[22]。
具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，华法林或NOACs均可选用。
基于NOACs全面的临床获益，非瓣膜病房颤患者脑卒中预防优先推荐NOACs[20]。
而瓣膜病房颤患者的抗栓治疗，由于NOACs尚无证据支持用于此类患者，故应选用华法林。
与非亚洲人相比，接受华法林治疗的亚洲人群具有较高的大出血和颅内出血发生率；接受NOACs治疗的亚洲人群可显著降低大出血和颅内出血相对风险。
因此，认为NOACs 特别适用于亚洲人群[22]。
NOACs也可用于华法林治疗INR控制不理想时。
有证据表明，SAMe-TT2R2评分可能预测INR控制不佳。
SAMe-TT2R2计算最高分为8分，性别、年龄(＜60岁)、病史[(以下疾病至少两个：高血压、糖尿病、冠状动脉疾病(CAD)/心肌梗死(MI)、外周动脉疾病、慢性心力衰竭、脑卒中史、肺病、肝肾疾病)]、使用存在相互作用的药物(如控制心律用的胺碘酮)各计1分；2年内吸烟和种族(非白人)各计2分[23]。
用SAMe-TT2R2预测华法林治疗窗内的时间(time in therapeutic range，TTR)＜65%有一定价值[24-26]。
甚至和华法林治疗的结局存在统计学相关性[24-27]。
可根据SAMe-TT2R2积分选择NOACs或华法林，0～2分的患者可应用华法林治疗，＞2分时更换为NOACs。
五、华法林抗凝治疗1.华法林的药代动力学特点华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。
口服给药后90min达血药浓度峰值，半衰期36～42h。
吸收后与血浆蛋白结合率达98%～99%。
主要在肺、肝、脾和肾中储积。
经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄[27]。
TTR＞60%的疗效最佳。
虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值(1.8～2.5)，但这一观点缺乏大型临床研究证据。
队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者INR在1.5～2.0范围时脑卒中风险增加2倍，推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值(2.0～3.0)。
植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。
主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5～3.5[40]。
我国正在进行“十二五”国家科技支撑计划项目《瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究》，将会给出中国机械瓣换瓣术后合理的抗凝强度的数据。
③监测频率：首次服用华法林后2～3d监测INR；治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。
住院患者口服华法林2～3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。
此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。
门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。
如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。
合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频度，并视情况调整华法林剂量。
长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响[41]。
(3)剂量调整初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%～15%的幅度调整剂量并连续(每3～5d)监测INR，直至其达到目标值(INR 2.0～3.0)。
一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。
许多研究证实[42-44]，INR超出目标值范围明显增加不良事件。
但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低[45]。
如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。
可升高或降低原剂量的5%～15%，调整剂量后注意加强监测。
