一文掌握急性重度溃疡性结肠炎（综述）急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）的诊断根据改良的Truelove 和Witts 严重程度分型标准，结合便血频率≥ 6 次/天，至少有一项全身中毒的表现，如脉率＞90 次/分、体温＞37.8°C、血红蛋白＜105 g/L 和/或红细胞沉降率＞30 mm/h。
诊断时符合的附加标准越多，结肠切除术的风险越大，从8.5%（符合1 项附加标准）到高达48%（符合≥ 3 项附加标准）。
比利时根特 Hindryckx 博士对 ASUC 进行了系统综述，发表在近期的 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 上。
ASUC 的起始治疗结肠炎的感染性病因应通过大便镜检和细菌培养、ELISA 或PCR 进行排除，尤其是艰难梭菌感染（图1）。
伪膜性肠炎是艰难梭菌感染的潜在表现，可增加结肠切除术和死亡的风险。
这种重叠感染需要用甲硝唑和/或口服万古霉素进行及时治疗。
了解患者的旅行史是必不可少的，因为旅行会增加大肠杆菌、沙门氏菌、空肠弯曲菌和志贺氏菌感染的风险。
急性重度UC 患者应避免使用抗胆碱能或阿片类药物，因为理论上可增加巨结肠风险。
巨细胞病毒性结肠炎（CMV）可以真实地模拟UC 复发的症状和体征，并且与多达 10% 的激素难治性 UC患者的治疗失败有关。
在一项回顾性分析中，CMV 的存在与中毒性巨结肠有关。
对传统治疗效果差的 UC 患者应怀疑 CMV 结肠炎。
结肠标本中具有高度特异性的包涵体敏感性＜40%，对CMV 抗原进行免疫组化染色可提高敏感性。
血浆中巨细胞病毒DNA 的PCR检测具有高度敏感性，但没有标准化的CMV 截点值用于诊断活动性CMV 感染，但是可以用来监测治疗情况。
在一项试验中，有活动性CMV 感染的实体器官移植受者连续3 周静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦，通过比较发现，这两种方案疗效相当，但在重度 CMV 结肠炎的患者可能有所不同。
目前欧洲CD 和结肠炎组织指南考虑对 CMV 感染可选用更昔洛韦治疗 2～3 周，根据病程进展情况 3～5 天后或可改为口服更昔洛韦。
图 1 成人 ASUC 管理流程1.预防血栓形成炎症性肠病是复发性静脉血栓栓塞的一个独立危险因素，静脉血栓栓塞的并发症是致命的，下肢深静脉血栓栓塞和肺栓塞的总体死亡率分别为 6% 和 20%。
与没有 UC 的患者相比，UC 患者发生静脉血栓栓塞时可能更容易发生这些并发症，死亡风险高 2.1 倍。
回顾性数据显示住院期间接受预防血栓形成的患者住院后的血栓栓塞形成风险降低。
考虑到静脉血栓栓塞相关的发病率和死亡率，国际指南推荐重度结肠炎住院患者应常规接受皮下低分子量肝素治疗。
然而，急性重度 UC 患者出院后静脉血栓栓塞的风险仍然存在。
在英国牛津和荷兰阿姆斯特丹的医学中心，一组ASUC 患者队列在住院后长达 3 个月后血液仍呈现出高凝状态，提示 ASUC 患者出院后静脉血栓栓塞的风险可能继续上升，超出住院期间风险，因此在易感人群中可考虑延长预防血栓形成的治疗。
2.电解质补充与营养许多ASUC 患者由于严重腹泻可出现低钾，所以需要每天静脉补钾至少60 mmol/l。
此外，需要有足够的补液量来纠正低血容量。
关于这些患者采用何种途径进行营养补充成为一个有趣的辩论话题。
在一项随机对照试验中，47 例接受静脉激素治疗的 ASUC 患者被分为肠外营养组和经口饮食组，虽然肠外营养组患者大便量减少，但是两组患者结肠切除率和死亡率没有显著差异。
如果没有中毒性巨结肠或肠麻痹，肠内途径似乎适合营养治疗。
在一项比较全肠内营养和全肠外营养的随机对照试验中，虽然肠内营养组血清白蛋白水平比肠外营养组明显增加，并发症更少，但是两组患者缓解率和结肠切除率未见显著差异。
3.合用抗生素一项随机对照试验的系统评价（九个试验，共662 例患者）发现在活动期UC 中使用抗生素具有一定的诱导缓解作用，但试验间的异质性和抗生素的种类限制了这些发现的临床适用性，而且这些研究几乎没有纳入ASUC 患者。
显然，当感染明确的情况下特定的抗菌或抗病毒治疗是必要的。
三项随机对照试验研究了辅助抗生素在ASUC 患者中的作用，包括环丙沙星、甲硝唑和托普霉素，结果除了激素，三种抗生素均未发现可以改善预后，因此在没有细菌感染的情况下不常规推荐抗生素作为糖皮质激素的辅助治疗。
药物治疗临床判断和时机是最重要的，因为在没有临床受益的情况下延长激素和免疫调节剂治疗可以增加术后并发症和/或死亡风险。
1.糖皮质激素一项系统回顾和 Meta 回归对 1974 年至 2006 年间 ASUC 患者对激素治疗反应的队列研究和随机对照试验研究进行了分析，发现对激素的合并反应率为 67%，并且 ASUC 相关的死亡率也减少。
关于糖皮质激素在ASUC 中的最佳剂量，目前还没有研究比较静脉注射不同剂量氢化可的松和甲强龙的疗效。
一项meta 回归显示当甲强龙超过 60 mg 使用剂量时，在降低结肠切除率方面并未相应获益，超过7～10 天的延长治疗也未给患者带来更多获益，而且持续静脉给药并不优于每日一次给药。
2.预测对激素的反应（1）综合预测指标多个综合预测指标已经用于识别 3～5 天静脉激素治疗后需要抢救治疗的患者。
最简单的综合指数是基于英国牛津的一个案例系列，在入院第3 天时大便次数＞8 次/天或C 反应蛋白水平＞45 mg/L（＞428 nmol/L），预测有85% 可能性在该次住院期间需要行结肠切除术。
另一个苏格兰指数是在对 167 例 UC 住院患者进行回顾性研究时发现的，包含的项目有大便次数、白蛋白浓度（＜30 g/L）和存在结肠扩张，得分≥ 4 的患者中 85% 需要行结肠切除术。
瑞典的暴发性结肠炎指数来自一个回顾性样本，97 例患者使用与牛津指数相同的协变量（每日大便次数+0.14×C 反应蛋白水平mg/L），也在入院第 3 天时计算，随后在临床试验中进行了验证。
（2）临床指标在一项对 189 例在英国伦敦圣马克医院住院的 ASUC 患者的回顾性分析中，在内科治疗 24 h 后如果大便频率＞12 次/天，结肠切除率可达55%。
大便频率的相对改变也可能有一定的预后价值，在意大利一个前瞻性病例系列中，67 例先后入院的 ASUC 患者，在第 5 天时大便频率减少＜40% 与激素治疗无效有关。
（3）生化指标低血清白蛋白水平、高血清 CRP 水平和粪便中高浓度的钙卫蛋白是需要行结肠切除术相关的常用炎症指标。
钙卫蛋白是一种中性粒细胞来源的蛋白，与肠道炎症相关。
一项纳入英国爱丁堡市90 例患者的研究探讨了粪便钙卫蛋白作为预测ASUC 病程的生物标志物的鉴别能力，发现需要行结肠切除术的患者钙卫蛋白水平明显高于无需结肠切除术的患者，预测阈值为1.922 μg/g 时的特异性为 97%，虽然灵敏性要低得多（24%）。
（4）内镜指标在英国牛津一项 89 例 ASUC 患者的回顾性研究中，UCEIS（UC 内镜下严重程度指数，一个经过验证的的综合评分）≥ 5 的患者有 50% 需要抢救治疗，而 UCEIS＜4 的患者仅有 27% 需要抢救治疗，几乎所有UCEIS ≥ 7 的患者都需要用英夫利昔单抗或环孢素进行抢救治疗，这可能作为一个是否需行抢救治疗的决策阈值。
（5）影像学指标Lennard Jones 和同事发现腹部平片可见黏膜岛或结肠直径＞5.5 cm 的患者中约 75% 激素治疗无效。
此外，急性住院期间小肠扩张＞3 cm 预测结肠切除术的风险增加。
22 例接受 MRI 检查的 ASUC 患者试验数据显示总结肠炎性评分对结肠切除术或住院超过7 天具有阳性预测价值，但是在急性期这一评分的使用可能会限。
3.钙调磷酸酶抑制剂在一项环孢素治疗 ASUC 的随机对照试验中，73 例患者按用药剂量被随机分为每天 2 mg/kg 或每天 4 mg/kg 两组，两组的有效率都很高，并且很接近（第 8 天时 86%：84%），而 2 mg/kg 组毒性更低；2 mg/kg 组中 9% 患者需要行结肠切除术，4 mg/kg 组这一比例为 14%。
尽管环孢素疗效好，但考虑到包括肾毒性和感染在内的潜在的严重不良反应，部分人不愿使用，特别是用于长期治疗时。
因此，环孢素主要用于未用过巯嘌呤患者的起始治疗。
巯嘌呤通常是当口服环孢素患者出院时加用，并且在环孢素停药后 3 个月后继续使用。
每天 2 mg/kg 静脉应用环孢素可以快速起效，改为口服治疗（5 mg/kg）后毒性低，激素治疗中断时通常使用3 个月作为使用硫唑嘌呤前的过渡。
环孢素在对激素治疗有禁忌症的患者也有特定的作用。
口服他克莫司是另外一种钙调磷酸酶抑制剂，日本一项纳入了62 例激素难治性中度至重度活动性UC 患者的随机对照试验中，在第2 周时治疗有效率、缓解率和粘膜愈合率分别为50%、9.4% 和43.8%。
因此口服他克莫司可用于中重度UC 非住院患者，可作为巯嘌呤治疗前的过渡。
接受钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者应密切监测毒性，罕见但严重的毒性包括癫痫发作（通常与低血清胆固醇水平和低镁血症有关）和机会性感染，如卡氏肺孢子虫或曲霉菌。
更常见的是感觉异常、高血压、低镁血症、低钾血症和多毛症。
在探讨治疗的获益情况、是否继续治疗时，这些不良事件的严重程度应予以考虑。
4.抗 TNF 抗体在瑞典-丹麦一项 45 例患者的随机对照试验中，采用 5 mg/kg 英夫利昔单抗单次输注可作为激素难治性ASUC 有效的抢救治疗，英夫利昔单抗组接受结肠切除术的患者比例明显低于安慰剂组。
推荐采用 5 mg/kg 的剂量开始英夫利昔单抗治疗，并且密切监测血清C 反应蛋白水平。
如果3 天后血清C 反应蛋白水平未降到50 mg/L 以下，可以应用更多的英夫利昔单抗以弥补药物的快速清除。
5.ASUC 患者使用英夫利昔单抗还是环孢素？药物如何选择主要是由患者和医生的习惯以及当地的用药情况决定的。
这一假设在一个比较英夫利昔单抗与环孢素治疗ASUC 的meta 分析中得到证实，在三个随机对照试验中使用这两种药物的有效率和结肠切除率没有差异，这一结论与某观察性研究发现英夫利昔单抗可能更好的结论并不一致。
对在荷兰阿姆斯特丹医学中心住院的ASUC 患者进行回顾性分析发现，环孢素及英夫利昔单抗在预防短期和长期的结肠切除术方面同样有效。
6.序贯治疗关于序贯使用环孢素和英夫利昔单抗的报道得出了相互矛盾的结果，在美国西奈山医院的一个队列中，接受序贯治疗的4 例患者中发生了严重的感染性并发症，导致其中一例患者死亡。
在来自法国的一个队列中，一线抢救治疗无效然后接受序贯疗法的患者中，分别有61.3% 和 41.3% 的患者在 3 个月后和 12 个月后免于结肠切除术，但10% 患者发生了严重的感染。
