组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响
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组蛋白修饰在发生生物学中的重要作用组蛋白修饰是指对染色质上的组蛋白进行化学修饰的一类共享特征,主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和腺苷酸化等修饰方式。
这些修饰可以通过改变组蛋白的化学性质,从而调节染色质的结构和功能。
组蛋白修饰在细胞生物学中起着重要的作用,可以影响基因表达水平、细胞分化和发育、DNA复制和修复、染色体结构和功能以及疾病的发生发展等方面。
首先,组蛋白修饰对基因表达水平的调控具有重要作用。
组蛋白的乙酰化修饰可以松弛染色质结构,使DNA更易向转录因子提供访问位点,从而增加基因的转录活性。
而甲基化修饰则可使染色质更为紧凑,难以访问,从而抑制转录因子的结合。
这些修饰方式的协调作用,能够调节基因的开放状态和关闭状态,影响基因的表达水平和模式,从而在细胞分化和发育的调控中发挥重要作用。
其次,组蛋白修饰也参与了细胞分化和发育的调控。
乙酰化修饰在胚胎发育和器官形成中发挥着重要作用,通过调节基因表达,促进细胞分化和组织形成。
磷酸化修饰在细胞信号转导过程中起着重要作用,参与调控细胞周期、细胞增殖和细胞分化等过程。
泛素化修饰可以介导改变染色质结构和功能的酶的降解,从而调节细胞分化和发育。
此外,组蛋白修饰还参与了DNA的复制和修复过程。
磷酸化修饰可以在DNA复制和DNA损伤应答过程中调节DNA复制酶和修复蛋白的活性和定位。
此外,组蛋白修饰还可以通过改变DNA结合蛋白的亲和性和结合模式,调节DNA复制和修复的进行。
最后,组蛋白修饰也与疾病的发生发展密切相关。
许多疾病,如癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等,都存在组蛋白修饰异常。
例如,组织特异性甲基化修饰的失调会导致基因表达异常,进而引发癌症的发生。
而乙酰化修饰的异常则与炎症和免疫系统相关疾病的发生发展有关。
综上所述,组蛋白修饰在生物学中起着重要的调控作用。
通过改变染色质的结构和功能,组蛋白修饰调节了基因的表达水平、细胞分化和发育、DNA复制和修复、染色体结构和功能以及疾病的发生发展等方面。
组蛋白修饰在细胞增殖与分化中的调控作用组蛋白是一种非常关键的蛋白质,在细胞生物学中具有多种重要的功能。
组蛋白主要存在于细胞核内,是核染色质的主要形成物质之一。
除此之外,组蛋白还在DNA复制、修复、转录等多个过程中发挥重要的作用。
组蛋白修饰是影响组蛋白功能的主要手段之一,它能够调控细胞的增殖和分化,下面我们来具体探讨一下组蛋白修饰在细胞增殖与分化中的调控作用。
一、组蛋白修饰的概念和分类组蛋白修饰是指通过添加或去除特定的标记,在组蛋白分子上引入特定的化学修饰,从而改变组蛋白的结构和功能。
这些化学修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。
组蛋白修饰的分类方式较多,其中最为基本的是按照化学修饰类型将其分为如下几类:1. 甲基化修饰:包括单甲基化、双甲基化等,并且在不同的位置上发生甲基化修饰会产生不同的功能变化。
2. 乙酰化修饰:通常是在组蛋白的N末端丝氨酸上发生,它能够调节组蛋白的结构和稳定性,进而影响染色质的结构与功能。
3. 磷酸化修饰:是指组蛋白分子上的精氨酸被磷酸化修饰。
这种修饰对于染色质的解结构息非常关键。
在细胞周期进程中发挥至关重要的作用。
在这些化学修饰的调节下,组蛋白会呈现出不同的状态,进而产生不同的生物学功能。
二、组蛋白修饰在细胞增殖中的作用细胞增殖是指细胞在一定条件下增加其数量的过程。
细胞增殖过程中,组蛋白修饰的调节作用发挥着重要的作用。
1. 组蛋白乙酰化在细胞增殖中的作用在T细胞分化中,经常发现p300/CBP家族的乙酰转移酶会在特定的转录增强子上发生乙酰化修饰,从而增强某些特定的基因表达。
另外,研究证实,在转录因子活性上包括在增殖相关的基因和增殖kinases的表达调控方面,乙酰化修饰也发挥了特别重要的作用。
2. 组蛋白甲基化在细胞增殖中的作用组蛋白的甲基化调节了细胞周期中细胞增殖相关基因的表达,并且肿瘤细胞中该调节方式的失调成为了热点研究方向之一。
在肿瘤细胞中,各种甲基化酵素的突变、丢失、受体缺失等会导致细胞增殖失控。
组蛋白的甲基化和乙酰化组蛋白是一种存在于细胞核中的蛋白质,它在维持染色体结构和功能中起着重要的作用。
组蛋白的甲基化和乙酰化是两种常见的修饰方式,对基因表达和细胞功能具有重要调控作用。
甲基化是指在组蛋白上加上一个甲基(CH3)基团的化学修饰过程。
这个过程由一系列酶催化,并且可以在不同的位点上进行。
甲基化可以起到两种不同的作用:一种是直接影响DNA的结构,抑制基因的转录和表达;另一种是通过与其他蛋白质结合,招募特定的蛋白复合物来调节染色体的结构和功能。
甲基化的位点和程度可以决定基因的启动或关闭,从而影响细胞的发育和分化。
乙酰化是指在组蛋白上加上一个乙酰基(CH3CO)基团的修饰过程。
乙酰化主要发生在组蛋白的氨基酸残基上,特别是赖氨酸残基。
乙酰化可以通过增加组蛋白的正电荷来改变其电荷性质,从而影响染色体的结构和功能。
乙酰化还可以提供特定的结合位点,招募其他蛋白质结合并调节基因的表达。
乙酰化的位点和程度也可以决定基因的启动或关闭,从而影响细胞的功能和命运。
组蛋白的甲基化和乙酰化在细胞中是高度动态的过程,可以受到内外环境的调控。
甲基化和乙酰化的酶活性可以受到DNA序列、细胞因子和信号通路的调控。
这些修饰可以在细胞分裂、细胞分化和细胞应激等过程中发生变化,从而影响基因的表达和细胞的功能。
甲基化和乙酰化在遗传学、表观遗传学和癌症研究中具有重要意义。
通过研究组蛋白的甲基化和乙酰化状态,可以揭示基因组的结构和功能,理解基因调控的机制。
甲基化和乙酰化的异常可以导致基因的异常表达和细胞功能的异常,进而导致疾病的发生和发展。
因此,研究组蛋白的甲基化和乙酰化对于深入了解生物学和疾病机制具有重要意义。
组蛋白的甲基化和乙酰化是细胞基因表达和功能调控的重要机制。
这些修饰可以通过改变染色体的结构和功能来影响基因的表达和细胞的命运。
研究组蛋白的甲基化和乙酰化状态对于理解生物学和疾病机制具有重要意义,有望为疾病的诊断和治疗提供新的靶点和策略。
组蛋白的乙酰化组蛋白(histone)是含有许多高度碱性氨基酸残基的蛋白质。
它们在染色体的结构和功能中担任着重要的角色。
最近的研究表明,组蛋白的乙酰化可以调节染色体的结构和功能。
本文将探讨组蛋白的乙酰化及其对细胞和生物过程的影响。
一、组蛋白乙酰化的定义及发现组蛋白乙酰化是指乙酰化酶在组蛋白中引入乙酰化修饰的一种化学反应。
乙酰化修饰是指在棕榈酸转移酶(HAT)的作用下,在组蛋白N-端的lysine(K)残基上引入一个乙酰基(–COCH3)团。
这个化学反应依赖于组蛋白N-端的K残基的可供性、乙酰化酶的水平和机体内乙酰化补充的能力。
组蛋白乙酰化的发现可以追溯到上个世纪80年代,当时USC Hubert L. Rosenthal等人首先证明了乙酰化不仅可以在histone H2B和H4中存在,而且是一个真实的化学修饰。
此后,一个显著的量的证据表明,黏附在染色体DNA 上的组蛋白含有可以被乙酰化的可取残基。
1996年,研究人员首次从亲核激素氧代胆酸衍生物中分离出一种HAT 酶,并将其定位在染色体DNA上。
自此,组蛋白乙酰化的研究逐渐加深,且被发现涉及许多细胞过程和生物表现。
二、组蛋白乙酰化对基因转录的影响组蛋白乙酰化是调控基因表达的一个关键因素。
基因表达是指一个特定的基因的信息被转录成mRNA和蛋白质。
乙酰化修饰可以通过两种方式调节基因表达:一是作用于RNA合成的启动复合物的组成,另外一种则是防止形成激活的染色质结构。
乙酰化酶可以介导对柜式的基因调节。
例如,在黑色素瘤的发生中,乙酰化酶可以引入组蛋白乙酰化修饰,从而刺激BRAF V600E突变的表达。
同时,乙酰化酶还可以阻止一些基因的表达。
三、组蛋白乙酰化在DNA损伤修复中的作用组蛋白乙酰化也可以调节DNA损伤修复。
DNA是细胞存储遗传信息的基本单元。
然而,DNA会患上各种损伤,例如自然辐射、化学处理和各种代谢中的情况。
在修复过程中,组蛋白乙酰化可以通过修改染色质结构来影响DNA损伤的修复。
细胞遗传学课后题答案《细胞遗传学》复习题第⼀章染⾊体的结构与功能+第三章染⾊体识别1.什么是花粉直感?花粉直感是怎样发⽣的?作物种⼦的哪些部分会发⽣花粉直感?花粉直感⼜叫胚乳直感,植物在双受精后,在3n胚乳上由于精核的影响⽽直接表现⽗本的某些性状。
由雄配⼦供应的⼀份显性基因能够超过由母本卵核或两个极核隐形基因的作⽤,杂交授粉当代母本植株所结的种⼦表现显性性状。
胚乳和胚性状均具有花粉直感的现象。
2.什么叫基因等位性测验?如何进⾏基因等位性测验?确定两个基因是否为等位基因的测验为基因的等位性测验。
将突变性状个体与已知性状的突变种进⾏杂交,凡是F1表现为已知性状,说明两对基因间发⽣了互补,属于⾮等位基因。
若F1表现为新性状,表明被测突变基因与已知突变基因属于等位基因。
3.原位杂交的原理是什么?原位杂交所确定的基因位置与遗传学上三点测验所确定的基因位置有何本质的不同?根据核酸碱基互补配对原则,将放射性或⾮放射性标记的外源核酸探针,与染⾊体经过变性的单链DNA互补配对,探针与染⾊体上的同源序列杂交在⼀起,由此确定染⾊体特定部位的DNA序列的性质;可将特定的基因在染⾊体上定位。
第⼀步,制备⽤来进⾏原位杂交的染⾊体制⽚;第⼆步,对染⾊体DNA进⾏变性处理;第三步,进⾏杂交;第四步,信号检出和对染⾊体进⾏染⾊;第五步,显微镜检查。
原位杂交是⼀种物理图谱绘制的⽅法,它所确定是特定基因在染⾊体上的物理位置;三点测验是绘制连锁图谱的实验⽅法,它是利⽤三对连锁基因杂合体,通过⼀次杂交和⼀次测交,确定三对基因在同⼀染⾊体上排列顺序以及各个基因的相对距离。
4.什么叫端粒酶(telomerase)?它有什么作⽤?端粒酶是参与真核⽣物染⾊体末端的端粒DNA复制的⼀种核糖核蛋⽩酶,由RNA和蛋⽩质组成,其本质是⼀种逆转录酶。
作⽤:它以⾃⾝的RNA作为端粒DNA复制的模版,合成出富含G的DNA序列后添加到染⾊体的末端并与端粒蛋⽩质结合,从⽽稳定了染⾊体的结构。
组蛋白乙酰化对间充质干细胞成骨分化影响机制的研究
张思钰;舒晴;贾绍辉;田峻
【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》
【年(卷),期】2023(29)2
【摘要】近十年来,间充质干细胞因其在骨组织工程、基因治疗和细胞治疗方面的巨大潜力而备受瞩目,其在基础研究和临床治疗应用的关键问题是细胞分化的控制,强调干细胞的状态和对其分化机制的调节对于细胞疗法在骨组织领域的发展至关重要。
组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的一种调控方式,在不改变DNA序列的情况下调控基因的表达进而影响生物学表型,是干细胞成骨分化的决定性因素之一,也是迄今为止研究最为广泛的一种组蛋白修饰。
与此同时,大量的研究表明组蛋白乙酰化水平与人类骨骼疾病密切相关。
因此,本文综述了近十年来组蛋白乙酰化修饰酶及其调节剂对各来源的间充质干细胞成骨分化影响的研究进展,旨在阐明其潜在的调节机制,为临床上大量的骨代谢异常相关疾病提供进一步的治疗思路。
【总页数】6页(P232-236)
【作者】张思钰;舒晴;贾绍辉;田峻
【作者单位】武汉体育学院健康科学学院;武汉大学中南医院康复医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R68
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组蛋白乙酰化经典例子
组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传学修饰过程,它涉及到组
蛋白蛋白质上的乙酰基团的添加。
乙酰化通常发生在组蛋白N末端
的赖氨酸残基上,通过改变染色质结构和调节基因转录来影响细胞
的生物学功能。
以下是一些组蛋白乙酰化的经典例子:
1. Histone H3和H4乙酰化,在核糖体组装和DNA复制过程中,组蛋白H3和H4的乙酰化是一个经典的例子。
这种乙酰化修饰可以
促进染色质的松弛,使得DNA更容易被转录因子和RNA聚合酶访问,从而促进基因的转录。
2. p53蛋白的乙酰化,p53是一个重要的肿瘤抑制蛋白,它的
乙酰化修饰可以影响其在DNA损伤修复和细胞凋亡中的作用。
乙酰
化可以增强p53与DNA的结合,从而促进其在细胞应激响应中的功能。
3. 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的作用,HDAC是负责去
乙酰化的酶类,其抑制剂可以导致组蛋白乙酰化水平的升高,从而
影响细胞周期调控和细胞凋亡等生物学过程。
总的来说,组蛋白乙酰化在细胞的生物学过程中起着重要作用,上述例子只是其中的一部分经典案例。
希望这些例子能够帮助你更
好地理解组蛋白乙酰化在细胞内的重要作用。
高考生物专题复习《基因表达与性状的关系》真题练习含答案一、选择题1.如图表示甲基丙酰辅酶A变位酶(MUT酶,一种维生素B12依赖型的线粒体酶)的合成及作用途径,若图示的分解或转化过程不能发生,则会形成甲基丙二酸等有害物质,使其在血液中积聚而患甲基丙二酸尿症。
下列说法错误的是()A.图示翻译过程中核糖体从左到右读取mRNA上的密码子B.导肽M对应的基因片段发生突变不影响MUT酶发挥作用C.推测维生素B12与MUT酶结合后可改变MUT酶的形状D.改变饮食结构可减轻甲基丙二酸尿症患者的症状2.皱粒豌豆的形成是由于编码SBE1蛋白的基因中插入了一段800 bp(碱基对)的Ips-r片段(如图所示),从而使豌豆种子内淀粉合成受阻,使淀粉含量降低,当豌豆成熟时不能有效地保留水分,导致种子皱缩。
下列相关叙述正确的是()A.皱粒豌豆的出现是基因突变的结果B.该实例说明基因可以通过控制酶的合成来直接控制生物体的性状C.外来DNA序列的插入,导致编码SBE1蛋白的基因转录形成的mRNA中脱氧核苷酸数目增加D.翻译出的SBE1蛋白缺少了61个氨基酸,可能是因为mRNA中终止子提前出现3.(2023·石家庄高三模拟)脐带间充质干细胞具有较高的分化潜能,可向多个方向进行分化。
向糖尿病患者体内输注间充质干细胞,间充质干细胞进入胰腺组织后可分化为胰岛样细胞,以替代损伤的胰岛B细胞,恢复患者正常分泌胰岛素的功能,进而达到治疗糖尿病的目的。
下列叙述正确的是()A.脐带间充质干细胞与胰岛细胞的功能不同,原因是两者细胞中基因的表达情况不同B.脐带间充质干细胞可向多个方向进行分化,说明脐带间充质干细胞具有全能性C.脐带间充质干细胞分化成胰岛样细胞是基因选择性表达的结果,与胰腺组织微环境无关D.脐带间充质干细胞在增殖、分化成胰岛样细胞过程中不会发生基因突变等变异4.(2023·天津高三模拟)促生长的A和无此功能的a是常染色体上的两种基因。
乙酰化的生物学意义乙酰化是生物学中一个重要的生化反应过程,它在细胞内发挥着多种生物学意义。
1.蛋白质修饰:乙酰化是一种蛋白质修饰方式,指的是在蛋白质上加入乙酰基。
这种修饰可以调节蛋白质的功能、稳定性和互作能力。
例如,乙酰化酶可以增加组蛋白上乙酰基的数量,从而扩展染色质的可及性,并促进基因的表达。
另外,乙酰化还可以发生在其他蛋白质上,如转录因子、信号传导蛋白等,从而调节它们的激活、DNA结合能力或互作。
2.代谢调控:乙酰辅酶A是细胞内能量代谢的中心分子。
乙酰辅酶A在三羧酸循环中被氧化,从而产生ATP。
同时,乙酰辅酶A也是胆固醇、酮体、类胡萝卜素等化合物的合成重要前体。
乙酰化相关的酶能够调控乙酰辅酶A的合成和利用,从而对细胞能量代谢和有机物合成进行调控。
3.基因表达调控:乙酰化在基因的转录调控中起着重要的作用。
组蛋白乙酰化在染色质的开放度和DNA的可及性中扮演着重要的角色。
组蛋白乙酰化酶可以增加组蛋白上乙酰基的数量,导致染色质卷曲程度的改变,从而影响DNA的可及性和RNA聚合酶的结合。
4.表观遗传调控:乙酰基可以直接参与表观遗传信息的转导。
乙酰化与染色质的结构和稳定性密切相关。
乙酰化水平的变化可以导致染色质结构的改变,进而影响染色质的复制、重组、修复和压缩状态。
通过改变乙酰化水平,可以调控基因的表达和表观遗传状态的稳定。
5.发育和细胞分化:乙酰化在生物发育和细胞分化中发挥着重要的作用。
在胚胎发育早期,乙酰化调控着胚胎干细胞的命运决定。
在分化过程中,乙酰化通过调控转录因子的表达和功效,影响细胞的分化与特化。
6.疾病机制:乙酰化在很多疾病的发展和进展中都扮演着重要的角色。
例如,组蛋白乙酰化水平的异常与多种类型的癌症相关。
另外,许多神经系统疾病如阿尔茨海默症和帕金森病也与乙酰化相关的异常有关。
总而言之,乙酰化是生物学中一个重要的生化反应过程。
它参与了多种重要的生物学功能,包括蛋白质修饰、代谢调控、基因表达和表观遗传调控、发育和细胞分化以及疾病的发生和进展。
第23卷 第10期2011年10月V ol. 23, No. 10Oct., 2011生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号:1004-0374(2011)10-0993-04组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响王云帅,齐 晖,李富荣*(1 暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)普外科,深圳 518020;2深圳市老年医学研究所,深圳 518020)摘 要:成体干细胞(adult stem cells, ASCs)是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞,它们可以再生修复损伤的组织和器官,是组织工程和细胞治疗的理想细胞。
但是ASCs 在体外扩增过程中容易发生自主分化和衰老,影响其在临床的广泛应用。
组蛋白乙酰化作为表观遗传调节的重要机制,参与细胞分化、衰老及凋亡等众多细胞活动的调控。
该文就组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响进行综述。
关键词:组蛋白乙酰化;成体干细胞;细胞分化; 细胞衰老 中图分类号:Q813;Q25 文献标志码:AEffect of histone acetylation to the biological property of adult stem cellsWANG Yun-Shuai, QI Hui, LI Fu-Rong*(1 Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital (Shenzhen People’s Hospital) of Jinan University ;Shenzhen 518020, China; 2 Shenzhen Institute of Gerontology, Shenzhen 518020, China)Abstract: Adult stem cells(ASCs)are undifferentiated cell types found among differentiated cells in tissue , which can regenerate to repair damaged tissues and organs.They have been considered as good stem cells in some fields like tissue engineering and cell therapies. However, spontaneous differentiation and aging of ASCs during culture proliferation in vitro have dampened the clinical application of ASCs. Histone acetylation, as an important mechanism of epigenetic regulation, has been known to be involved in the regulation cell differentiation, aging, apoptosis and so on . In this review, we focus on the effect of histone acetylation to the biological property of ASCs .Key words: histone acetylation ; adult stem cells; cell differentiation; cell aging收稿日期:2011-04-12; 修回日期:2011-06-13基金项目:国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2004CCA-01500);广东省自然科学基金项目(6027540);深圳市 科技计划项目(201001005)资助*通信作者:E-mail: fhh021@染色质的表观遗传调节机制包括组蛋白乙酰化、去乙酰化、甲基化等调控,被认为是成体干细胞的一个重要调节机制[1]。
组蛋白乙酰化修饰涉及细胞分化、凋亡以及其他大量与生长和信号传导通路相关的基因[2]。
在真核细胞中,乙酰化是核心组蛋白共价修饰的主要形式,通常在基因表达旺盛的区域呈现上升趋势,其中H3、H4乙酰化程度最为明显。
乙酰化的位点主要发生在N 末端尾部保守的赖氨酸残基上,其乙酰化修饰是由组蛋白乙酰基转移酶 (histone acetyltransferase, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)相互协同完成的,两种酶的的协调使得组蛋白乙酰化程度处于动态平衡中,以此达到调控基因表达的作用。
其中HAT 可酶促核心组蛋白的乙酰化,导致染色质的伸展甚至核小体局部结构的暂时缺失,为RNA 聚合酶的转录起始和RNA 链延伸提供了空间。
同时组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)也可以提高染色质组蛋白乙酰化水平,激活转录[3]。
成体干细胞在体外扩增培养过程中,出现衰老、自主分化和迁徙能力下降与组蛋白乙酰化具有密切关系。
1 组蛋白乙酰化对成体干细胞周期的影响乙酰化酶P CAF 和P 300/CB P ,一方面参与激活抑制细胞促生长基因;另一方面又抑制细胞促分生命科学第23卷994化基因,从而遏制细胞的增殖。
这表明乙酰化的功能涉及细胞周期和细胞分化的调控两方面。
在细胞周期中,组蛋白乙酰化/去乙酰化调控主要作用于细胞周期G1/S和G2/M交界处,使细胞分化活性发生改变,进一步影响细胞的增生、静止或死亡[4]。
组蛋白乙酰化GNAT家族中的GCN5(组蛋白乙酰基转移酶辅激酶)是最早被发现的与基因转录、细胞周期和细胞分化等生物学效应相关的具有转录活性的组蛋白乙酰化酶[5]。
研究表明,52氮杂胞苷通过改变GCN5募集蛋白复合体与p21基因启动子区域的结合力以及p21基因启动子区域组蛋白H3的乙酰化水平来调控p21基因的表达,最终影响细胞的周期和增殖状态来调控干细胞的分化。
GCN5募集蛋白因子BRF1、BAF250B、Snf2h、SOX9、Erf及部分锌指结构蛋白参与调控干细胞周期的G0/ G1期及细胞增殖[6]。
2 组蛋白乙酰化对成体干细胞分化能力的影响Zhao等[7]研究发现,成体干细胞分化能力的下降可能是由于失去了自我更新的能力而趋于分化和衰老。
改善成体干细胞的培养环境是减少成体干细胞在体外扩增时发生自主分化和衰老的主要方法之一。
间充质干细胞(MSCs)在特定的微环境下可提高细胞的增殖能力,并维持其多向分化潜能,使某些失去的性能重新恢复[8]。
人为地构建类似于骨髓细胞外基质的体外微环境可保持MSCs的自我复制能力,抑制其向成骨细胞的自主分化[9]。
此外,高浓度组蛋白乙酰化酶抑制剂丙戊酸(V P A)和丁酸钠(NABu)减少了脐带MSCs向脂肪、软骨神经等分化的效能,但应用HDAC抑制剂可提高其向成骨细胞的分化[10]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂Trichostatin A (TSA)能使神经干细胞重新表达Oct4等转录因子,并使这些细胞额外获得了形成造血细胞的能力[11]。
同时,低浓度HDAC抑制剂V P A 可以提高造血干细胞(HSCs)的自我更新和增殖能力[12],表明干细胞分化和核心蛋白乙酰化程度可能具有一定相关性。
3 组蛋白乙酰化对成体干细胞衰老的影响机体衰老是一个复杂的过程,涉及多个系统功能的下降,这些系统的维护需要机体的细胞和组织处于动态平衡。
MSCs在体外培养大约十代左右,细胞开始衰老,增殖能力下降[13]。
MSCs的衰老呈现出“Hayflick”现象,即:细胞体积增大、粗面内质网扩张、次级溶酶体出现、细胞器空泡化、核固缩等形态改变,同时细胞的生长增殖能力以及多向分化潜能均降低。
MSCs的衰老与Oct4和端粒酶表达水平相关,随着MSCs体外扩增传代增加,Oct4和端粒酶基因的表达逐渐开始下降最后消失,Oct4失活和端粒缩短被认为是MSCs复制性衰老的重要机制之一[10]。
目前关于组蛋白乙酰化对成体干细胞衰老的影响的相关研究,主要是通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂和去乙酰化酶来完成。
3.1 SAHA和TSA(均属于HDACi)DNA损伤是MSCs衰老或(和)死亡的一个重要途径,细胞凋亡和衰老是由于细胞受到的应激刺激而引起。
Di Bernardo等[14]利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行MSCs培养,发现SAHA可能影响DNA损伤修复通路从而降低了MSCs生存(增殖)能力。
HDACi在MSCs中不仅促进了组蛋白的广泛乙酰化和DNA损伤反应,还对DNA产生了实质性损伤,促使其衰老和死亡,降低了干细胞的增殖能力[15]。
用TSA处理hMSCs会使端粒酶hTERT 基因启动子区域H3、H4的乙酰化水平增高,并使hTERT基因的转录水平增强[16]。
3.2 VPA和NaBu研究发现在体外人脐带MSCs培养传代过程中HDACs表达下降,同时伴随着P cGs(例如:BMI1、EZH2和S U Z12)的下调和J M J D3的上调。
V P A和NaBu通过对P cGs的下调和J M J D3上调诱导细胞衰老,其结果表明,脐带MSCs的复制性衰老和失去自我更新能力与HDACs、c-MYC和P cGs表达的下降有关,最终导致p16的集聚而促进了MSCs 的衰老。
HDAC可以调控c-MYC的表达,并保持着P cGs和J M J D3之间表达的平衡,在维持MSCs 的自我更新能力中起关键作用;而组蛋白乙酰化酶抑制剂anacardic acid (AA)的细胞治疗法,可避免由c-MYC、P cG 和p16INK4A基因引起的复制性衰老[17-18]。
HMGA蛋白在多能干细胞和人的肿瘤细胞中大量存在,但在正常的体细胞中并未发现。
在h U CB-MSCs衰老过程中,研究人员发现了HDAC-HMGA2-p16INK4A调节通路。
高浓度的组蛋白去乙酰化酶抑制剂V P A和NaBu可以激活miRNAs的转录活性,抑制了HMGA2的表达并使得p16INK4A和p21CI P1/W AF1的表达升高,从而促进干细胞的衰老[19]。
3.3 组蛋白去乙酰化酶sirtuin(SIRT)家族NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶sirtuin(SIRT)王云帅,等:组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响第10期995家族成员可提高多种器官的寿命,Sir2是一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶,在哺乳动物中被称为SIRTl。
当Sir2蛋白过度表达后,细胞组蛋白乙酰化的水平降低,而在酵母和多细胞生物中则出现寿命延长的现象[20]。