华法林基因检测全解 PPT

基因检测指导个体化用药
药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已 经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相 [1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出 对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。
3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41.
Contents
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
华法林的药效学
通过抑制维生素K在肝脏 细胞内合成凝血因子F2、 F7、F9、F10，从而发 挥抗凝作用。
体内环氧型维生素K被还 原为氢醌型维生素K由维 生素环氧化物还原酶复合 体（VKORC）完成，华 法林主要是抑制该酶而产 生作用。
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
应对方案
国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
可用于治疗和预防： • 心房颤动（心率紊乱） • 中风 • 心脏病发作 • 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 • 心脏瓣膜疾病或更换。
华法林的问题
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2± 0.4 μg/mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国家
标准化比值（INR）
医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好
治疗效果 出血风险
运用华法林抗凝治疗的 同时，也成倍地增加了 患者出血的发生率，甚 至是危及生命，尤其是 在治疗初期的数周到数 月内。据估计，服用华 法林的患者中，每年每 100人中，平均有15.2 人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？
华法林基因检测简介
高歌
BaiO
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• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
凝血途径
华法林（Warfarin）抗凝机制
双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用
华法林用途
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
锁的
-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量
携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易 出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。
VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法 林剂量显著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。
VKORC1基因突变导致其 对华法林的敏感性发生变 化。
VKORC1
维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有 3个外显子，2个内含子。
VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低 剂量相关，B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连
Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
基因检测指导个体化用药：
2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin） 的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对 该药物的反应。
Contents
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂的3倍以上。
S-华法林主要由CYP2C9 代谢，其代谢产物仅有微 弱的抗凝作用。
CYP2C9酶活性下降会导 致华法林在体内的清除减 慢。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基
因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
携带CYP2C9突变型 的患者，出现INR值过 高和严重出血事件的风 险要显著高于野生型患 者，且达到稳定剂量所 需时间更长，剂量较野 生型患者低。