第四章影响药物效应的因素【目的要求】了解影响药物效应的因素：药物因素和机体因素。
【教学内容】1、药物因素：制剂和给药途径，药物相互作用（协同作用、拮抗作用）。
2、机体因素：年龄、性别、遗传，特异质反应、疾病状态、心理因素-安慰剂，长期用药引起的机体反应性变化（耐受性和耐药性、依赖性、停药症状）。
【讲授方法】板书、Powerpoint。
药物在机体内产生的药理作用和效应受药物和机体的多种因素的影响，这些因素可引起不同个体作用的差异。
个体差异随人而异的药物反应称为个体差异。
表现为同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度。
相等的血药浓度不一定都能达到等同的药效。
产生个体差异的原因：1.药物剂型2. 药动学3.药效学4.临床病理第一节药物因素一、药物制剂和给药途径（一）药物制剂药物可制成多种剂型：如：供口服给药的有片剂、胶囊剂供注射用的有水剂、乳剂、油剂控释制剂和缓释制剂缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出，以达到比较稳定而持久的疗效。
控释制剂是一种可以控制药物缓慢而恒速或非恒速释放的制剂，其作用更为持久和温和。
（二）给药途径不同剂型的同一药物因其给药途径不同，其吸收速度不同。
一般：静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>直肠/ 舌下>口服>粘膜>贴皮（不同给药途径吸收的优缺点已在药代谢动力学部分阐述过）药剂当量指不同药剂所含的相等的药量。
生物当量指不同药剂能达到相同血药浓度的剂量比值。
** 有的药物采用不同途径给药时，还会产生不同的作用和用途，如硫酸镁内服可以导泻和利胆，注射则产生止痉、镇静和颅内压降低的作用。
二、药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。
两种或两种以上药物联合使用，其目的（除达到多种治疗目的以外）是提高疗效，减少（或降低）不良反应。
联合用药的结果：相加作用：药理作用相加1. 协同作用疗效提高增强作用：药理作用大于相加2. 拮抗作用疗效减弱或毒性增加多药合用是比较常见的，往往可以获得病人和家属暂时的欢心，认为医生已尽了最大努力。
但一般来说除少数情况外多药合用是无益的，有时甚至是有害的。
实践证明，多药合用，产生疗效协同仅是少数药物之间。
至于不良反应的拮抗，也只有少数场合下，才得以实现。
多药合用，由于药物相互作用，引起的不良反应将会大大增多。
因此，一般除非必须，宁少勿滥。
（一）影响药动学的相互作用（1）吸收药物间相互作用而影响吸收如：四环素与Fe++、、Ca++等因络合互相影响其吸收。
空腹服药吸收较快。
食物对药物吸收总的来说影响不大，故无特异性禁忌。
（2）血浆蛋白结合* 双香豆素抗凝药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而使其在血中游离型双香豆素量增加产生出血。
*口服降血糖药受阿司匹林置换而致低血糖反应。
（3）肝脏生物转化肝药酶诱导剂：苯巴比妥，利福平，苯妥英钠，烟，酒等能增加在肝转化药物的消除----药效减弱。
肝药酶抑制剂：异烟肼，氯霉素，西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除----药效增强。
⑷肾排泄利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。
水杨酸盐竞争性抑制甲氨喋啶（抗肿瘤药）自肾小管排泄而增加后者的毒性（胃肠道粘膜损害，白细胞下降、血小板下降、脱发，肝肾损害）（二）影响药效学的相互作用⑴生理性拮抗/协同服用镇静催眠药（中枢抑制）后饮酒或喝浓茶会加重或减轻中枢抑制作用。
⑵受体水平的协同/拮抗协同：β受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象。
⑶干扰神经递质的转运三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及拟似药（酪胺等）的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴。
第二节机体因素一、年龄主要表现在新生儿和老年人1.小儿⑴处于生长发育期：使用激素会影响儿童体质，使用中枢抑制剂影响智力。
⑵肝功能发育不全：对在肝脏进行转化的药物敏感。
⑶肾功能发育不全：药物消除缓慢。
⑷血浆蛋白总量较少：药物血浆蛋白结合率较低。
⑸二岁以下小儿血脑屏障不完善，对吗啡特别敏感易产生呼吸中枢抑制。
2.老人在医学上一般以65岁以上为老人。
老人代谢减退，各器官功能逐渐减退，代偿适应能力较差。
对药物的耐受性一般也较差，老年人用药量应减为成人剂量的3/4，有些药应根据其特点，适当增减剂量或决定禁用。
二、性别性别对药物的反应在性质上并无差异，但女性多数比男性对药物敏感。
此外，妇女体重也较男子轻，用药量应酌减，另一方面，妇女又有月经、妊娠、授乳的生理特点，应予注意。
月经期：泻药或抗凝血药可引起月经过多，流血不止。
孕期：防止药物引起致畸及流产（奎宁兴奋子宫）授乳期：应考虑到乳汁对婴儿的影响。
三、遗传异常基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异的主要原因。
（一）遗传多态性酶活性大小是药物代谢酶表型的反映，可通过测定其底物的代谢率可确定。
如：NAT（N-乙酰基转移酶）是具有遗传多态性的常见药物代谢酶。
NAT中参与Ⅱ相乙酰化反应的代谢酶，人群中NAT的活性呈多态分布，有快代谢型：药物快速灭活慢代谢型：药物缓慢灭活中间代谢型：药物灭活中等----从而影响血药浓度及效应的强弱久暂（二）药物反应种族差异种族因素包含遗传和环境两个方面。
如普萘洛尔在中国人中产生的β-受体阻滞和降压作用比白人强，而白人对该药的代谢清除率比中国人低。
但是，和种族之间的药物代谢及反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要，如在口服同一剂量的普萘洛尔后，中国人和白人产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但在这两种人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体差异却可达到10倍。
四、特异质反应是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。
与剂量大小无关，这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1/50000。
特异质反应通常与遗传有关如：6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者对伯氨喹、磺胺药等药物易发生溶血反应五、疾病状态疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。
1. 肝脏疾病：肝功能不全，可致肝转化能力减弱，使药物作用延长。
2.肾脏疾病：肾功能不全，使肾排泄减慢，而使半衰期延长。
3.神经功能抑制：如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥。
惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。
4.阿托品极量（1mg/次）在抢救有机磷中毒时的使用（1-2mg/次）甚至可用到（5-10mg/次）5.强心甙仅对心源性水肿患者有利尿作用。
6.解热镇痛药仅发热病人有退热作用。
而不能使正常人体温下降。
7.氯丙嗪诱发癫痫。
六、心理因素-安慰剂效应患者的精神状态与药物疗效关系密切。
忧郁、悲观不能配合治疗，对某些抑制性药物，反应较严重，如氯丙嗪在忧郁病人可能出现自杀倾向。
安慰剂是不具药理活性的中性物质，如用乳糖、淀粉等制成的外形形似的制型。
安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，病人在经医生给予药物后，会发生一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标。
如：治疗头痛、心绞痛、神经管能症等能获得30%-50%的疗效故在评价药物的临床疗效时，应考虑安慰剂效应。
临床在新药评价时，应采用双盲对照（阴性对照—安慰剂、阳性对照），观察新药的确切疗效。
七、长期用药引起的机体反应性变化1．致敏反应：是变态反应。
2．快速耐受性：药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。
（如麻黄碱升压，因促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用）3．耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。
4．习惯性：停药后病人发生主观感觉不适，需要再次连续使用药物，停药不致对机体形成危害。
5．成瘾性：一些麻醉药品，用药时产生欣快感，停药后会出现严重的生理机能紊乱。
6．依赖性：习惯性及成瘾性都有主观需要连续用药故统称为依赖性。
7．耐受性/抗药性：指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。
第三节合理用药原则从理论上讲，合理用药是要求充分发挥疗效，避免或减少不良反应主要从药物的选择、剂量的选择、给药时间间隔的选择、给药途径的选择和药物疗程或给药总次数等方面综合考虑1.明确诊断选药不仅要针对适应证还要考虑禁忌证2.根据药理学特点选药尽量少用所谓的“撒网疗法”，即多种药物合用以防漏诊或误诊，这样不仅浪费而且容易发生相互作用3.了解并掌握各种影响药效的因素用药必须个体化，不能单纯公式化4.对因对症治疗并重在采用对因治疗的同时要采用对症支持疗法。
如在严重的病毒和细菌感染及癌症化学治疗时，应重视采用免疫增强剂以增强机体免疫功能5.对病人始终负责开出处方仅是治疗的开始，必需严密观察病情反应，及时调整剂量或更换治疗药物回顾和概括第一节药物因素一、药物制剂和给药途径二、药物相互作用联合用药的结果：相加作用：药理作用相加1. 协同作用疗效提高增强作用：药理作用大于相加2. 拮抗作用疗效减弱或毒性增加（一）影响药动学的相互作用（1）吸收（2）血浆蛋白结合（3）肝脏生物转化肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂（4）肾排泄（二）影响药效学的相互作用⑴生理性拮抗/协同⑵受体水平的协同/拮抗⑶干扰神经递质的转运第二节机体因素一、年龄主要表现在新生儿和老年人二、性别性别对药物的反应在性质上并无差异，但女性多数比男性对药物敏感。
此外，妇女体重也较男子轻，用药量应酌减，另一方面，妇女又有月经、妊娠、授乳的生理特点，应予注意。
三、遗传异常四、特异质反应特异质反应通常与遗传有关。
五、疾病状态肝脏疾病、肾脏疾病、神经功能抑制等。
六、心理因素-安慰剂效应安慰剂是不具药理活性的中性物质，如用乳糖、淀粉等制成的外形形似的制型。
七、长期用药引起的机体反应性变化1．致敏反应：是变态反应。
2．快速耐受性：药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。
3．耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。
4．习惯性：停药后病人发生主观感觉不适，需要再次连续使用药物，停药不致对机体形成危害。
5．成瘾性：一些麻醉药品，用药时产生欣快感，停药后会出现严重的生理机能紊乱。
6．依赖性：习惯性及成瘾性都有主观需要连续用药故统称为依赖性。
7．耐受性/抗药性：指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。
作业内容基本概念：协同作用/拮抗作用，快速耐受性/耐受性/耐药性，习惯性/成瘾性/依赖性安慰剂涉及的教材页码采用杨宝峰主编《药理学》（第6版）：P39-P45。
