新生儿甲基丙二酸血症误诊一例分析_肖倬君

作者单位㊀复旦大学附属儿科医院㊀上海，２０１１０２，１分子医学中心，２内分泌遗传代谢科；３共同第一作者通讯作者㊀杨琳，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；陆炜，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１２婴儿期起病的甲基丙二酸血症４１例病例系列报告邓冬立１，３㊀肖非凡１，３㊀吴冰冰１㊀孙卫华１㊀杨㊀琳２㊀陆㊀炜２㊀周文浩１㊀㊀摘要㊀目的㊀总结婴儿期起病的甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）患儿的首发临床特征和基因突变情况，分析表型与基因型的关联性㊂方法㊀纳入２０１６年６月至２０１９年６月经复旦大学附属儿科医院分子医学中心基因检测发现携带ＭＭＡ已知致病基因的致病或可疑致病变异的婴儿，截取患儿就诊的主要原因㊁临床信息和基因检测结果，按照不同致病基因分组比较患儿的临床表型㊂结果㊀４１例中男２６例，中位起病时间为２１日龄，新生儿期就诊２５例，２８ｄ至６个月就诊１２例， １２个月就诊４例；主要就诊原因为生后反应差（２４例）和遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ（８例）㊂共检出ＭＵＴ基因和ＭＭＡＣＨＣ基因的４７种致病／可疑致病变异㊂ＭＵＴ基因热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ；ＭＭＡＣＨＣ基因热点致病变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂３３例有临床表现的患儿中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异均无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂５例患儿放弃治疗后死亡㊂结论㊀婴儿期出现反应差㊁肌张力异常㊁呼吸系统异常及喂养困难的患儿，应警惕甲基丙二酸血症的可能性㊂ＭＭＡ患儿携带ＭＵＴ基因突变更易出现酸中毒症状，携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变更易合并心肌受累㊂关键词㊀甲基丙二酸血症；㊀早期临床特征；㊀ＭＵＴ基因；㊀ＭＭＡＣＨＣ基因４１ｃａｓｅｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＤＥＮＧＤｏｎｇｌｉ１，３，ＸＩＡＯＦｅｉｆａｎ１，３，ＷＵＢｉｎｇｂｉｎｇ１，ＳＵＮＷｅｉｈｕａ１，ＹＡＮＧＬｉｎ２，ＬＵＷｅｉ２，ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ１（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ，１ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ；３Ｃｏ⁃ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒｓ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＬｉｎ，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；ＬＵＷｅｉ，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｉｎｉｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）ａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｇｅｎｏｔｙｐｅ⁃ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｎｆａｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓＭＭＡｂｙｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１６ｔｏＪｕｎｅ２０１９ｉｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓ．Ｗｅｃｏｍｐａｒｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｏｔｙｐｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＦｏｒｔｙ⁃ｏｎｅｉｎｆａｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｏｆｔｈｅｍ，ｔｗｅｎｔｙ⁃ｓｉｘｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍａｌｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｏｎｓｅｔｗａｓ２１ｄａｙｓ．Ｔｏｔａｌｌｙ，２５ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌａｔｎｅｏｎａｔａｌｔｉｍｅ，１２ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ２８ｄａｙｓｔｏ６ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ，ａｎｄ４ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ６ｍｏｎｔｈｓｔｏ１２ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｉｅｆｃｏｍｐｌａｉｎｔｓｗｅｒｅｐｏｏｒｐｏｓｔｎａｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（２４ｐａｔｉｅｎｔｓ）ａｎｄｓｕｓｐｅｃｔｅｄＭＭＡｂｙｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎ（８ｐａｔｉｅｎｔｓ）．Ｔｗｏｇｅｎｅｓ（ＭＵＴａｎｄＭＭＡＣＨＣ）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｆｏｒｔｙ⁃ｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｏｒｌｉｋｅｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ，ｃ．３２３Ｇ＞Ａ，ａｎｄｃ．１６７７⁃１Ｇ＞ＡｆｏｒＭＵＴｇｅｎｅ．ＦｏｒＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ，ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，ｃ．５６７ｄｕｐＴ，ａｎｄｃ．８０Ａ＞Ｇｗｅｒｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｔｏｔａｌｏｆｔｈｉｒｔｙ⁃ｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，２２ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＵＴｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓａｎｄ１１ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ．Ｆｏｒｔｗｏｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７）；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓ（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）．Ａｔｏｔａｌｏｆｆｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｇａｖｅｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄｄｉｅｄ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｎｆａｎｔｓ，ｗｈｏｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆＭＭＡ．ＭＭＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ；㊀Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；㊀ＭＵＴｇｅｎｅ；㊀ＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ㊀㊀甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）又称甲基丙二酸尿症，是一种罕见的先天性有机酸代谢异常导致多系统损伤的疾病，为常染色体隐性遗传病，于１９６８年被首次报道［１］㊂ＭＭＡ是中国患儿最常见的先天性有机酸代谢性疾病，发病率为１／２５００００ １／４８０００［２，３］㊂甲基丙二酸正常情况下在甲基丙二酰辅酶Ａ（ＭＣＭ）及其辅酶钴胺素（ｃｂｌ，即维生素Ｂ１２）的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环㊂ＭＣＭ缺陷或ｃｂｌ代谢异常可导致甲基丙二酸等代谢物蓄积，引起神经系统㊁肾脏等多系统损伤㊂目前研究［４］显示，婴儿期发病的ＭＭＡ起病症状多样，预后较差，但及时诊治可以改善预后㊂本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）分子医学中心通过基因检测确诊的婴儿期发病的ＭＭＡ的临床资料和基因突变情况，促进早期诊断和干预㊂１㊀方法１．１㊀ＭＭＡ的诊断标准㊀质谱检测提示ＭＭＡ，或基因检测证实存在ＭＭＡ相关基因致病变异㊂１．２㊀病例纳入标准㊀①２０１６年６月至２０１９年６月在我院分子医学中心行基因检测，发现ＭＭＡ已知致病基因（ＭＵＴ㊁ＭＭＡＣＨＣ㊁ＭＭＡＡ㊁ＭＭＡＢ㊁ＭＣＥＥ㊁ＭＭＡＤＨＣ㊁ＬＭＢＲＤ１㊁ＡＢＣＤ４㊁ＰＲＤＸ１㊁ＨＣＦＣ１）的致病或可疑致病变异；②诊断年龄＜１岁㊂１．３㊀高通量基因检测㊀在取得患儿父母的知情同意后，采集患儿外周静脉血㊂用ｍｉｎｉｂｌｏｏｄ全血试剂盒（ＱＩＡＧＥＮ公司，德国）提取基因组ＤＮＡ，ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ公司，美国）紫外分光光度仪测定其浓度㊂基于ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉｓｅｑ２０００／２５００平台进行序列检测㊂测序覆盖度＞９８％，平均测序深度＞１００ˑ㊂根据我院高通量测序数据分析流程（第２版）［５］对变异进行信息注释和致病性分析㊂１．４㊀资料截取㊀从我院病历系统中获取以下信息：①患儿的性别㊁胎龄㊁出生体重㊁发病年龄㊁分娩方式㊁家族史；②根据ＯＭＩＭ数据库对ＭＭＡ的表型记录，重点收集整理就诊时主要临床表现：发育延迟㊁肌张力异常㊁喂养困难㊁肝损伤㊁呕吐㊁神经影像学改变㊁惊厥㊁心肌受累㊁呼吸系统异常㊁低钾㊁血液学异常㊁酸中毒㊁肾脏受累㊁骨骼异常；③高通量基因检测结果㊂１．５㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ２０．０软件㊂计数资料用卡方检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行比较㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般情况㊀４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿进入本文分析，男２６例，女１５例；中位起病时间为２１日龄（３日龄至１岁），男㊁女患儿中位起病时间分别为１８和２４日龄㊂新生儿期就诊２５例， ６月龄就诊１２例， １２月龄就诊４例㊂主要就诊原因包括：生后反应差２４例，遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ８例（其中２例同时有同型半胱氨酸增高）㊂发育迟缓３例，抽搐２例，气促伴呕吐㊁单纯气促㊁肺动脉高压㊁四肢青紫各１例㊂２．２㊀基因检测结果㊀４１例共检出２个基因４７种变异㊂㊀㊀２５例携带ＭＵＴ基因致病／可疑致病变异，２例为纯合变异，其余均为复合杂合变异㊂共检测到３１个不同的变异位点，变异类型为：移码突变９个㊁错义突变２８个㊁剪接供体突变４个㊁终止突变７个㊂热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ（５例）㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ（４例）㊁ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ（４例）㊂㊀㊀１６例携带ＭＭＡＣＨＣ基因致病／可疑致病变异，均为复合杂合变异㊂检测到１６个不同的变异位点，变异类型：移码突变８个㊁框内缺失突变３个㊁错义突变６个㊁剪接供体突变１个㊁启动子丢失突变１个㊁终止突变１３个㊂热点致病变异：ｃ．６０９Ｇ＞Ａ（８例）㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ（５例）㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ（４例）㊂２．３㊀ＭＵＴ和ＭＭＡＣＨＣ基因缺陷导致ＭＭＡ的临床表型比较㊀８例为新生儿质谱筛查怀疑ＭＭＡ，尚无临床表型，不纳入基因型⁃临床表型比较分析㊂其余３３例中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）㊂㊀㊀ＭＵＴ组，男１６例㊁女６例；新生儿期就诊１７例， ６月龄就诊２例， １２月龄就诊３例；中位起病年龄为１１日龄㊂ＭＭＡＣＨＣ组，男７例，女４例；新生儿期就诊５例， ６月龄就诊５例， １２月龄就诊１例；中位起病年龄为２月龄㊂㊀㊀表１显示，２组就诊主要原因差异无统计学意义；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累表型（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂此外，ＭＵＴ组６例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例代谢性脑病㊁２例脑外隙增宽㊁２例皮下血肿；３例患儿行ＣＴ检查，结果提示１例正常㊁２例脑白质密度减低㊂ＭＭＡＣＨＣ组５例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例脑积水㊁１例白质髓鞘化落后㊁２例脑外隙增宽；１例患儿行ＣＴ检查，结果提示脑积水㊂２．４㊀死亡患儿分析㊀５例患儿放弃治疗后死亡，包括多脏器功能衰竭３例，脑疝和严重脑积水各１例㊂２例携带ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ／ｃ．７８７Ｇ＞Ａ和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ／ｃ．１６７９Ｇ＞Ａ，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂３㊀讨论㊀㊀ＭＭＡ常见于新生儿和婴幼儿，因其临床表现缺乏特异性而容易误诊，得到及时诊治者预后较好㊂本研究４１例＜１岁起病的ＭＭＡ患儿中，仅８例（１９．５％）为新生儿期尚无临床表现前，串联质谱筛查提示ＭＭＡ；其余３３例因有临㊀气促㊁呕吐１（４．５）０（０）１㊀发育迟缓２（９．１）１（９．１）１㊀生后反应差１７（７７．３）７（６３．６）０．４３８㊀气促１（４．５）０（０）１㊀抽搐１（４．５）１（９．１）１㊀四肢青紫０（０）１（９．１）１㊀发现肺动脉高压０（０）１（９．１）０．５８６发育㊀发育延迟４（１８．２）３（２７．３）０．６６１㊀肌张力异常１５（６８．２）７（６３．６）１消化系统㊀喂养困难１０（４５．５）４（３６．４）０．７１９㊀肝损伤５（２２．７）１（９．１）０．６３７㊀呕吐６（２７．３）１（９．１）０．３７８神经系统㊀惊厥７（３１．８）１（９．１）０．２１８心肌受累１（４．５）４（３６．４）０．０３７呼吸系统异常１）１２（５４．５）５（４５．５）０．６２２血液学检查㊀低钾１（４．５）０（０）１㊀血液学异常２）７（３１．８）１（９．１）０．２１８㊀贫血４（１８．２）４（３６．４）０．３９１代谢㊀酸中毒１１（５０．０）１（９．１）０．０２７其他㊀肾脏受累３（１３．６）１（９．１）１㊀骨骼异常３）０（０）２（１８．２）０．１０４死亡２（９．１）３（２７．３）０．３０４注㊀１）呼吸系统异常包括气喘㊁呼吸急促㊁呼吸衰竭，２）血液学异常包括粒细胞减少／增多㊁血小板减少，３）骨骼异常包括指／趾粗大床表现就诊的患儿中，最主要的就诊原因为反应差㊂如就诊时合并肌张力异常㊁喂养困难，应高度怀疑ＭＭＡ可能性㊂但上述症状在婴幼儿期特异性差，而高通量测序技术的发展为ＭＭＡ的早期诊断提供了极大的便利㊂有研究报道，中国ＭＭＡ患儿最常见的变异基因为ＭＭＡＣＨＣ基因和ＭＵＴ基因［６］㊂本文对４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿的基因检测结果与之一致，２５例为ＭＵＴ基因变异，１６例为ＭＭＡＣＨＣ基因变异㊂㊀㊀ＭＵＴ基因位于染色体６ｐ１２．３区域，包含１３个外显子，全长约３５ｋｂ，其编码的ＭＣＭ酶主要有２个功能结构域［７］，Ｎ⁃末端的结构域（第８８ ４２２位氨基酸）为底物结合区，Ｃ⁃末端的结构域（第５７８ ７５０位氨基酸）属于ｃｂｌ结合区㊂本文中ＭＵＴ基因变异位点主要位于Ｎ⁃末端结构域的第２㊁３㊁６外显子，可引起蛋白质二级结构的改变，从而影响ＭＣＭ酶活性㊂Ｌｉｕ等［８］报告，３７．５％的ＭＵＴ基因突变位点位于第３㊁６外显子㊂因此，ＭＵＴ基因的第３㊁６外显子为突变的热点区域，机制尚不明确㊂ＭＭＡＣＨＣ基因位于染色体１ｐ３４区域，含４个外显子，编码ｃｂｌｃ蛋白㊂该基因发生突变导致ｃｂｌｃ蛋白缺陷，破坏了正常的氰钴胺的还原脱氰反应，引起机体甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积㊂本文ＭＭＡＣＨＣ变异多聚集在外显子４区域，与此前报道［９］一致，提示该区域为ＭＭＡＣＨＣ变异热点区域㊂㊀㊀目前已知的中国ＭＭＡ患者ＭＵＴ基因热点变异主要为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．１１０６Ｇ＞Ａ㊁ｃ．９１４Ｔ＞Ｃ和ｃ．２０８０Ｃ＞Ｔ［１０］，ＭＭＡＣＨＣ基因热点变异主要为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ和ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ［９，１１］㊂本文ＭＵＴ基因常见热点变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ，ＭＭＡＣＨＣ基因常见热点变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂本文与文献报道的热点变异不完全一致，可能与患儿来源不同有关㊂文献［９ １１］以中国北方人群为主，本文患儿主要来自中国南方地区㊂本研究中检测到的最常见的ＭＭＡＣＨＣ基因突变位点为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，该突变为无义突变，可导致色氨酸编码提前终止，从而引起ｃｂｌｃ蛋白缺陷，也是我国ＭＭＡＣＨＣ基因的热点突变［１２］㊂㊀㊀ＭＭＡ患儿常见的临床表现包括呕吐㊁喂养困难㊁惊厥和发育迟缓等，本文患儿就诊主要原因与之较一致㊂本文病例中，携带ＭＵＴ基因突变的患儿较携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变者更易出现酸中毒症状，与Ｋａｎｇ等［１３］的报告一致㊂有研究［１４］显示，出现酸中毒表现的ＭＭＡ患儿后期易出现神经系统异常及其他长期并发症㊂本文还发现，携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿更易有心肌受累的表现㊂心肌病是ＭＭＡ较为罕见的症状，Ｋａｎｇ等［１３］报告的３０１例ＭＭＡ患者中７例（２．３％）有心肌病表现，Ｈｅ等［１５］报告的１３２例携带纯合ＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａ变异的患儿均无心肌病表现，白薇等［１６］报告１０例有心血管系统受累的ＭＭＡ患儿，９例有ＭＭＡＣＨＣｃ．８０Ａ＞Ｇ纯合／杂合变异㊂本文中携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿３６．４％有心肌受累表现，均为ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合变异㊂推测ＭＭＡ患儿心肌受累表型可能与ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合／纯合变异相关㊂Ｔａｎｐａｉｂｏｏｎ等［１７］提出，宫内ＭＭＡＣＨＣ酶缺乏可能是引起患儿心脏发育异常的原因㊂分子机制研究［１８，１９］也表明，ＭＭＡＣＨＣ基因表达异常可引起细胞超微结构改变和线粒体功能障碍，进而诱发心脏发育异常㊂此外，本文发现１例携带ＭＵＴ基因ｃ．１２０８Ｇ＞Ａ／ｃ．１２８６Ａ＞Ｇ变异的患儿存在心肌受累的表型㊂但是ＭＵＴ基因变异导致心肌受累的文献报道较少，仍需进一步的分子机制研究㊂㊀㊀本文２例携带复杂ＭＵＴ基因变异的死亡患儿均携带移码突变㊂ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ变异和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ变异均位于Ｃ⁃末端的结构域上，可影响钴胺素结合，从而引起蛋白质构象改变㊂先前研究报道中国携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ突变位点的患儿均发病早㊁症状重㊁预后差［２０］㊂本文３例死亡患儿中，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂推测ｃ．６０９Ｇ＞Ａ突变结合移码变异可导致较为严重的临床表型㊂参考文献１ ＬｉｎｄｂｌａｄＢ ＬｉｎｄｂｌａｄＢＳ ＯｌｉｎＰ ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．Ａｄｉｓｏｒｄｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｉｄｏｓｉｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｉｎｅｍｉａ ａｎｄｈｙｐｅｒｌａｃｔａｔｅｍｉａ．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒＳｃａｎｄ １９６８ ５７ ５ ４１７⁃４２４．２ ＴｕＷＪ ＣｈｅｎＨ ＨｅＪ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａ ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｍａｉｎｌａｎｄＣｈｉｎａ ＪＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２０１３ ２６ ３⁃４ ３９９⁃４００．３ ＣｈｅｎｇＫＨ ＬｉｕＭＹ ＫａｏＣＨ ｅｔａｌ．Ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｂｙｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ７ｙｅａｒｓ＇ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｒｏｍｔｗｏｃｅｎｔｅｒｓｉｎＴａｉｗａｎ．ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃ ２０１０ ７３ ６ ３１４⁃３１８．４ 刘玉鹏马艳艳吴桐菲等．早发型甲基丙二酸尿症１６０例新生儿期异常表现．中华儿科杂志２０１２ ５０ ６ ４１０⁃４１４．５ 杨琳董欣然彭小敏等．复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程第二版对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析．中国循证儿科杂志２０１８ １３ ２ １１８⁃１２３．６ 刘怡刘玉鹏张尧等．中国１００３例甲基丙二酸血症的复杂临床表型㊁基因型及防治情况分析．中华儿科杂志２０１８ ５６ ６ ４１４⁃４２０．７ ＦｏｗｌｅｒＢ ＬｅｏｎａｒｄＪＶ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ．Ｃａｕｓｅｓｏｆａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｓ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２００８ ３１ ３ ３５０⁃３６０．８ ＬｉｕＭＹ ＬｉｕＴＴ ＹａｎｇＹＬ ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅＭＵＴｇｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１２ ６ ５５⁃６４．９ 王彩君张耀东康文清等．新生儿甲基丙二酸血症基因及临床分析．中华实用诊断与治疗杂志２０１８ ３２ １２１１８１⁃１１８３．１０ 毋盛楠陈琼陈永兴等．郑州大学附属儿童医院甲基丙二酸血症１５８例临床资料分析．中国实用儿科杂志２０２０ ３５ ３ ２２８⁃２３２．１１ 王庆华刘畅孟翠萍等．菏泽地区新生儿甲基丙二酸血症的筛查及基因突变分析．中国儿童保健杂志１⁃５． ２０２０⁃１０⁃３０ ｈｔｔｐ ／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．２０２０１０２８．１３２２．００８．ｈｔｍｌ１２ 王秀利顾茂胜周伟等．新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析．中华围产医学杂志２０１８ ２１ ８ ５４１⁃５５０．１３ ＫａｎｇＬ ＬｉｕＹ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．Ａｓｔｕｄｙｏｎａｃｏｈｏｒｔｏｆ３０１Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２０２０ ４３ ３ ４０９⁃４２３．１４ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ ＨｏｒｓｔｅｒＦ Ｄｉｏｎｉｓｉ⁃ＶｉｃｉＣ ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｎｄｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０１４ ９ １３０．１５ ＨｅＲ ＭｏＲ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．ＶａｒｉａｂｌｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏｎｇｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｃａｓｅｓ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０２０ １５ １ ２００．１６ 白薇齐建光齐艳华等．甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患儿心血管系统受累情况㊁血浆硫化氢水平及基因分析．中华实用儿科临床杂志２０２０ ３５ ９ ６８１⁃６８５．１７ ＴａｎｐａｉｂｏｏｎＰ ＳｌｏａｎＪＬ ＣａｌｌａｈａｎＰＦ ｅｔａｌ．ＮｏｎｃｏｍｐａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｈｙｄｒｏｐｓｆｅｔａｌｉｓｉｎｃｏｂａｌａｍｉｎＣｄｉｓｅａｓｅ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１３ １０ ３３⁃３８．１８ ＲｉｃｈａｒｄＥ Ｊｏｒｇｅ⁃ＦｉｎｎｉｇａｎＡ Ｇａｒｃｉａ⁃ＶｉｌｌｏｒｉａＪ ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｕｄｉｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａＭＭＡ ｃｏｂａｌａｍｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｔｙｐｅＣｃｂｌＣ ｗｉｔｈｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａＭＭＡＣＨＣ ．ＨｕｍＭｕｔａｔ ２００９ ３０ １１ １５５８⁃１５６６．１９ ＰｕｐａｖａｃＭ ＧａｒｃｉａＭＡ ＲｏｓｅｎｂｌａｔｔＤＳ ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭｍａｃｈｃａｎｄＭｍａｄｈｃｄｕｒｉｎｇｍｏｕｓｅｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ ２０１１ １０３ ４ ４０１⁃４０５．２０ 宇亚芬黎芳麻宏伟．ｃｂＩＣ型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系．中国当代儿科杂志２０１５ １７ ８ ７６９⁃７７４．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：孙晋枫）。

甲基丙二酸血症病例甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢性疾病，与精氨酸代谢紊乱有关。

由于这种疾病较为罕见，因此在本文中我们将讨论一名患有甲基丙二酸血症的病例，以更深入的了解这种疾病的症状、诊断和治疗。

病例介绍这位患者是一位6岁的男孩，由于体重下降，食欲不振和呼吸急促等症状来到了医院。

经过初步检查发现该患者出现了乳酸酸中毒现象，并且存在呼吸衰竭的风险。

患者的家族中并没有其他亲属患有类似的疾病。

临床医生随后进行血液检测以排除可能的代谢性疾病。

在检测过程中，患者血液中的甲氨酸丙酮酸转移酶 (MST) 活性异常升高，提示患者可能患有甲基丙二酸血症。

确认病情后，患者开始接受治疗。

甲基丙二酸血症的症状甲基丙二酸血症的症状因人而异，但常见的症状包括：•低血糖•呼吸困难•倦怠•呕吐•呼吸急促•学习障碍这些症状可能在早期阶段出现，但有些患者可能在多年后才出现。

当症状出现时，已经有一定程度的损害了。

因此，建议在发现任何此类症状时立即寻求医疗协助。

诊断方法甲基丙二酸血症的确诊需要进行血液检测。

在此过程中，医生会测量血浆中的甲基丙二酸浓度。

此外，还需要进行酮体酸中毒的初步诊断。

对于儿童患者，可能还需要进行基因检测以确定是否存在遗传问题。

治疗方法甲基丙二酸血症的治疗重点在于对症治疗及预防并发症。

治疗方法包括：•补充碳水化合物•补充肝素和硫辛酸•补充胰岛素•停止任何细胞氧化剂•处理任何感染症状•对症治疗甲基丙二酸血症是一种代谢性疾病，因其症状类似于其他疾病，所以在早期诊断中可能会有困难。

如果发现任何可能表明罕见代谢性疾病的症状，请及时向医生咨询。

当发现任何异常症状时，寻求专业的医疗协助，以获得准确的诊断和最佳的治疗方案。

新生儿甲基丙二酸血症2例临床观察XXX之女，女，3天，因“产后喂养困难、反应差3天，皮肤黄染1天”入院。

患儿系第1胎第1产，胎龄41+3周，于2013-08-09 13:14剖宫产出生，出生体重4250g，Apgar评分1分钟9分，5分钟9分，10分钟10分。

无胎膜早破，脐带绕颈1周，无胎盘异常，羊水Ⅲ度粪染。

患儿产后喂养困难，反应差，1天前出现皮肤黄染，嗜睡，无尖叫、抽搐，偶有哭闹，无呕吐、腹胀，为进一步诊治转入新生儿病房。

生后患儿反应差，尿量不多，大便仍未胎便。

患儿母亲孕期身体健康，无先兆流产史。

入院查体：T36.3℃，P140次/分，R45次/分，WT4.25㎏。

反应差，哭声弱，欠婉转，皮肤及巩膜黄染，皮肤弹性差，躯干有蜕皮。

胸廓稍隆起，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

心前区无隆起，触诊无震颤，心界不大，心率140次/分，心律齐，心音有力，未闻及杂音。

腹部平坦，无胃肠型，无腹壁静脉显露，脐残端未脱，包扎无渗液。

腹软，未触及包块，肝脾肋下未触及，无按压哭闹，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，约3次/分。

肌张力低，反射：吸吮反射弱，觅食反射弱，握持反射弱，拥抱反射弱。

常规实验室检查：血常规示：2013-08-10 静脉血：白细胞 [WBC] 18.43(109/L)；中性粒细胞百分比 [%NEUT] 66.74(%)；单核细胞百分比 [%MONO] 15.44(%)；淋巴细胞百分比[%LYMP]15.74(%)；RBC4.92(1012/L)；PLT 123*(109/L)，HGB151g/L。

尿液分析示尿PH低，酮体阳性。

大便结果示：墨绿色、微稀便、霉菌+/HP。

生化：血糖2.7mmol/l，胆固醇1.84mmol/l，甘油三酯0.62mmol/l，NA134mmol/l，K3.6mmol/L，氯98mmol/L；心肌酶：CK 288U/L，CKMB36.6U/L；肝肾功：ALT 42.1U/L，AST58.5U/L，肌酐68.3umol/l，尿素4mmol/l。

甲基丙二酸血症一例分析鲁静【摘要】甲基丙二酸血症是常见的有机酸代谢病之一,报道了一例新生儿甲基丙二酸血症病例.女,26h,因"呻吟伴精神差2h"于2007年10月9日入院.生后24h出现呻吟、呼吸促、四肢肌张力低.体检:体温36.2℃,精神较差,嗜睡状、呼吸促、呻吟、颈软、双肺呼吸音稍粗.心率146次/min,心律规则,心音有力.腹部稍胀,四肢肌张力偏低.各种生理反射均迟钝.血气分析:pH7.1114,PCO218.7mmHg,PO270mmHg,碳酸氢根6.0umol/L,BE-23umol/L,氧饱和度89%.血常规:白细胞31.0×109/L,中性67.7%,血红蛋白173g/L.血培养+药敏:无致病菌生长.血氨:正常.尿有机酸气相色谱/质谱联用分析示(武汉市同济医院儿科代谢室):符合甲基丙二酸尿症尿有机酸改变.入院后给予抗感染,扩容,纠酸,吸氧等对症治疗,后出现面色发绀,给予CPAP及呼吸机供氧,12h后出现消化道出血,肺出血,重度代谢性酸中毒,多器官功能障碍,生后3d死亡.【期刊名称】《中外医疗》【年(卷),期】2010(029)022【总页数】2页(P60,62)【关键词】新生儿;甲基丙二酸血症【作者】鲁静【作者单位】河南省洛阳市妇女儿童医疗保健中心妇产医院产二科,河南洛阳,471000【正文语种】中文【中图分类】R725.8甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia)是最常见的有机酸代谢病,在活产婴中总发病率为1/4.8万,1967年由Oberholzer等发现并首次报道[1]。

因本病临床表现无特异性,常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症或急慢性脑病等。

因此,对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应考虑到本症的可能,及早进行有关检查。

1 临床资料某某某,女,26h,因“呻吟伴精神差2h”于2007年10月9日入院。