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自身免疫性溶血性贫血锁定编辑本词条由好大夫在线提供专业内容并参与编辑王文生(主任医师)北京大学第一医院血液内科自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。
自身免疫性溶血性贫血可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。
西医学名自身免疫性溶血性贫血英文名称Autoimmune hemolytic anemia，AIHA所属科室内科 - 血液内科主要症状贫血，头晕等主要病因系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，淋巴增殖病，感染，肿瘤传染性无传染性目录1疾病分类2疾病病因3发病机制及病理生理4临床表现5实验室检查6诊断与鉴别诊断7疾病治疗8疾病预后9疾病预防疾病分类根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37℃时作用最活跃，不凝集红细胞，为IgG型不完全抗体）和冷抗体型（20℃以下作用活跃，低温下可直接凝集红细胞，为完全抗体，绝大多数为IgM）。
还有一种特殊的IgG型冷抗体即D-L抗体（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下时可结合于红细胞表面，固定补体，当温度升高至37℃时，已结合在红细胞上的补体被依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。
温抗体型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见，冷抗体型的抗原多为Ii，PCH时以P抗原为主。
根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。
疾病病因原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。
继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：①系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等；④肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；⑤其他：MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等。
临床医学检验技术(士)：溶血性贫血的检验考试题1、单选患者，女性，30岁，3年前无明显诱因出现巩膜发黄，全身乏力，常感头昏，皮肤瘙痒，并多次出现酱油色尿。
近3个月来，乏力加重，无法正常工作而入院。
体格检查发（江南博哥）现重度贫血，巩膜黄染，肝肋下2cm，脾平脐，其余未见异常。
血常规显示WBC9.0×109/L，Hb40g/L，RBC1.06×1012/L，PLT110×109/L。
外周血可见晚幼粒细胞，成熟红细胞明显大小不等和形态异常，可见较多的小球形红细胞和嗜多色形红细胞，网织红细胞30%。
拟诊"溶血性贫血"入院。
为了进一步明确溶血的存在，应首选哪一方面的实验室检查（）A.肾功能测定B.肝功能测定C.LDH、总胆红素、间接胆红素、血红蛋白尿等测定D.补体测定E.红细胞沉降率测定正确答案：C2、单选红细胞渗透脆性增加见于（）A.球形红细胞增多症B.靶形红细胞增多症C.口形红细胞增多症D.镰状红细胞增多症E.珠蛋白生成障碍性贫血正确答案：A参考解析：红细胞渗透脆性增加见于遗传性球形细胞增多症、椭圆形细胞增多症等；降低见于阻塞性黄疸、珠蛋白生成障碍性贫血、缺铁性贫血等。
3、单选不符合铁粒幼细胞性贫血的是（）A.血清总铁结合力增高B.血清铁增高C.转铁蛋白饱和度增高D.血浆铁转换率增高E.铁蛋白增高正确答案：A参考解析：铁粒幼细胞性贫血铁代谢的各项指标与缺铁性贫血明显不同，血清总铁结合力正常或减低。
4、单选下列疾病在蔗糖溶血试验时可以出现假阳性的是（）A.巨幼细胞性贫血B.多发性骨髓瘤C.白血病D.自身免疫性溶贫E.巨球蛋白血症正确答案：C参考解析：自身免疫性溶血性贫血有的可为阳性，白血病、骨髓硬化时可出现假阳性。
5、单选不符合溶血性贫血骨髓象特征的是（）A.小细胞低色素性贫血B.粒/红比值减低C.红细胞系统增生显著D.可见H-J小体和卡-波环等红细胞E.骨髓增生明显活跃正确答案：A参考解析：溶血性贫血骨髓象特征是：骨髓增生明显活跃，红细胞系统增生显著，粒/红比值减低，可见H-J小体和卡-波环等红细胞。
自身免疫性溶血性贫血[病例摘要]女性，36岁，乏力、面色苍白半个月半个月无原因进行性面色苍白、乏力，不能胜任工作，稍动则心慌、气短，尿色如浓茶，化验有贫血(具体不详)，发病以来无发热、关节痛、脱发、光过敏，进食和睡眠稍差，大便正常。
既往体健，无心、肝、肾、结核病史，无毒物接触史，无药物过敏史，无偏食和烟酒嗜好，月经正常，家族中无类似患者。
查体：T36.5℃，P96次/分，R16次/分，Bp110/70mmHg，一般可，贫血貌，无皮疹和出血点，全身浅表淋巴结未触及，巩膜轻度黄染，舌乳头正常，甲状腺(-)，心肺无异常，腹平软，肝未及，脾肋下1cm，腹水征(-)，双下肢不肿。
化验：血Hb68g/L, WBC6.4×109/L, N72%, L24%, M4%, 可见2个晚幼红细胞，可见嗜碱性点彩红细胞，plt140×109/L,网织红细胞18%, 尿常规(-)，尿胆红素(-),尿胆原强阳性，大便常规(-)，隐血(-)，血总胆红素41μmol/L，直接胆红素5μmol/L，Coombs试验(+)。
[分析]一、诊断及诊断依据(8分)(一)诊断自身免疫性溶血性贫血(温抗体型，原发性)(二)诊断依据有乏力、面色苍白、动则心慌，气短等贫血表现，脾大2.巩膜轻度黄染，结合化验(血间接胆红素增高，尿胆红素阴性，尿胆原强阳性)为溶血性黄疸3.Hb低，网织红细胞明显增高达18%，分类中晚幼红细胞和嗜碱性点彩红细胞等骨髓代偿增生的表现，Coombs试验(+)4.未发现继发原因二、鉴别诊断(5分)1.继发性免疫性溶血性贫血(药物，自身免疫病等)2.急性黄疸性肝炎三、进一步检查(4分)1.骨髓检查及骨髓铁染色2. ANA谱，血清蛋白电泳，血清IgG、IgA、C3定量3.其他有关溶血的检查4.肝功能、乙肝两对半、胸片、腹部B超和血糖检查四、治疗原则(3分)1.首选糖皮质激素2.免疫抑制剂或切脾3.对症治疗。
10自身免疫性溶血性贫血病例(3)
自身免疫性溶血性贫血病的特点总结：
1，溶血病时骨髓象总是：红细胞增生活跃，幼红细胞增生明显，粒红比例多是缩小或倒置。
所以，幼稚红细胞（也叫有核红细胞）多见于溶血性贫血。
2，溶血病时的血象总是：红细胞有异形、碎片、靶形，有核红增多、嗜多色。
温抗体型自免溶贫还有红细胞自身凝集、可见RBC被吞噬。
泠凝集素综合症还有红细胞呈串钱状、自身凝集，制备血片难，网织红↑。
3，抗人球蛋白T均是阳性。
4，唯一的双相溶血素抗体（D-L抗体）的是陈发性冷性Hb尿症。
5，抗体的类型：温抗体的多是IgG型，冷抗体的多是IgM型
（但有例外：泠凝集素综合症则是IgG型）。
自身免疫性溶血性贫血（NZB小鼠）动物模型自身免疫性疾病是机体对自身细胞和组织成分发生免疫反应的疾病。
最为典型的有自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）和全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。
自身免疫性溶血性贫血系免疫功能调节紊乱，产生自身抗体（简称AIHA补体）并吸附在红细胞表面，细胞破坏增速而引起的一种溶血性贫血。
根据抗体作用于红细胞时所需温度的不同可分为温抗体型和冷抗体型两种，前者在37℃时最为活跃，主要是IgG，少数是IgM，为不完全抗体；后者在20℃时最活跃，主要是IgM，凝集素性IgM 较多见于冷凝集素综合征，可直接在血循环中发生红细胞凝集反应，所以是完全抗体。
自身免疫性疾病的病因尚不十分清楚，因此用普通动物制作自身免疫性疾病模型来用于研究是很困难的。
NZB小鼠的AIHA是自发性的。
NZB小鼠和NZW的杂交一代（NZB×NZWF1）小鼠也可自然发生AIHA。
所以此类小鼠是研究自身免疫性疾病发生机制的最为珍贵的模型动物。
在自身免疫性疾病中，有一些免疫现象被怀疑与相应的疾病相关。
在AIHA中存在着自身红细胞抗体，这种免疫球蛋白能与红细胞结合，所以可以用抗红细胞免疫球蛋白试验（Coomb’s试验）来证实这一点。
同时让这种抗体从红细胞中溶出还能够检出它的性状。
在SLE中发现有很多的自身抗体，但最重要的是抗DNA抗体，它和自身的DNA结合产生免疫复合体（immune complex），在肾脏和血管沉着，随之又与补体结合形成复合体从而引起伤害。
这两种疾病既可以在一个人身上同时出现，也可能前后相继出现。
在NZB小鼠身上这两种疾病也是具有相关性的。
一、发现经过NZB小鼠是1948年新西兰Otago大学Bielschowskt女士培育出来的一种黑色小鼠，她将其b系和a系进行杂交，再通过近亲交配培育成NZB小鼠。
自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的诊断和治疗发表者：严匡华自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是一种自身免疫性疾病，系体内免疫功能紊乱导致自身抗红细胞抗体引起溶血性贫血（HA）。
根据自身抗体作用于红细胞所需温度的不同，本病分为温抗体型、冷抗体型、温冷抗体混合型三种。
温抗体型AIHA（WAIHA）患者其致病抗体与抗原相结合的最适温度为37℃，抗体主要为IgG和C3。
冷抗体型AIHA的自身抗体主要为IgM，0~5℃时反应最活跃，其又可分为冷凝集素病（cold agglutinin disease，CAD）和阵发性冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria， PCH），前者较为多见。
AIHA既可以是原发性疾病也可以是继发于其他疾病如淋巴增殖性疾病（LPD）、自身免疫性疾病、感染、原发性免疫缺陷及肿瘤等。
尽管多数AIHA患者对免疫抑制治疗有效，但溶血性贫血仍不能根治，并且1/5的原发性AIHA会进展为淋巴增殖性疾病[1]。
本文就AIHA的诊断和治疗综述如下。
AIHA的诊断温抗体型AIHA的临床表现临床表现多样。
温抗体型AIHA一般起病缓慢，以贫血症状为主；急性型多见于儿童，可出现寒战、高热、腰背痛等溶血表现。
1/3患者伴有黄疸及中度肝脏肿大，1/2以上的患者脾脏肿大。
温抗体型AIHA的实验室检查血常规：贫血程度不一，典型的血象呈正细胞性贫血。
外周血涂片可见球形红细胞、数量不等的幼红细胞。
网织红细胞多升高。
骨髓涂片：增生活跃，以幼红细胞增生为主。
15％患者出现幼红细胞巨幼样变。
如发生再生障碍危象，骨髓象呈增生低下，类似于再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的表现。
提示血管内溶血的检查：①游离血红蛋白：正常血浆中游离血红蛋白含量仅10~40mg/L，血管内溶血时可增高。
②血清结合珠蛋白：血管内溶血时会降低。
急性溶血停止3~4日后，该指标才恢复。
③血红蛋白尿：尿常规显示隐血阳性，红细胞阴性。
④含铁血黄素尿：主要见于慢性血管内溶血。
提示血管外溶血的检查：①胆红素：可出现高胆红素血症，总胆红素增高，尤其是血清游离胆红素。
慢性AIHA患者长期高胆红素血症可导致肝功能受损，出现肝细胞性黄疸。
②24小时粪胆原和尿胆原排出量：均增加。
直接法抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）：是诊断AIHA的重要指标，用于测定吸附于红细胞膜表面的不完全抗体或补体。
这种吸附于不完全抗体或补体的致敏红细胞在盐水介质中不会出现凝集现象，如果加用人血清球蛋白免疫动物所获得的抗人球蛋白（抗IgG和抗C3）血清，则抗人球蛋白会通过与致敏红细胞表面的不完全抗体结合，导致致敏红细胞凝集，此时为DAT阳性。
改良抗人球蛋白试验（Coombs试验）：DAT主要检测红细胞膜上IgG和C3成分，但对于IgM和IgA的自身抗体，DAT常为阴性。
临床上2~4％的患者具有温抗体型AIHA症状但DAT是阴性的[2]。
现在可采用改良Coombs试验[3]，主要原理是先用含有广谱抗人球蛋白（IgG、IgM、IgA和C3）的试剂进行筛选，如果试验阳性，再进一步分型。
结果分为单纯性和复合型，后者的溶血程度重于前者，并以IgG+IgM+C3型最重，C3型最轻[4]。
单克隆Coombs试验：可进一步鉴定出IgG型抗体的亚型，作为改良Coombs试验的补充[5]。
间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，IAT）：大量合成的自身抗体超出了红细胞最大结合限度，或是致敏红细胞大量破坏，导致血清中游离抗体增多，此时，用Rh阳性O型的正常人的红细胞与患者血清孵育，如血清中存有游离的不完全抗体则被红细胞吸附，再加入抗人球蛋白血清，出现凝集反应则为IAT阳性，表示患者血清中存在游离的抗体，这类患者溶血常较严重。
但IAT阳性并不能反应是自身免疫所致，还需结合DAT来明确诊断。
在输血前检查IAT对判断是否会出现溶血比较重要。
红细胞相关免疫球蛋白检测（erythrocyte-associated immunoglobulin，EAIg）：适用于反复DAT试验阴性患者。
用125I标记的葡萄球菌蛋白A（SpA）与红细胞表面IgG反应，SpA的结合量反映了相关IgG量。
但SpA不易与IgG3结合，有一定的局限性。
有人使用亲和素生物素酶复合物-酶联免疫吸附试验（ABC-ELISA）检测EAIg，诊断敏感度100％[6]。
同时，流式细胞术的发展促进了其在EAIg检测中作用，不仅可测出致敏细胞的比例，还可对致病抗体进行分型[7～10]。
冷抗体型AIHA的临床表现CAD的临床表现急性CAD多见于年轻患者，主要继发于支原体肺炎或是传染性单个核细胞增多症。
溶血症状持续1~3周，多为自限性。
慢性CAD多见于老年患者，常在冬季发病，寒冷环境下出现手足、鼻尖、耳廓等发绀，伴有麻木感，经保暖后症状即可消失。
亦可出现急性溶血症状。
除贫血及黄疸外，其他体征少见。
特发性CAD以50岁以上患者为主，因常出现淋巴增殖性疾病，故临床很难区分特发或是继发性。
CAD实验室检查血常规示轻至中度贫血，网织红细胞轻度升高。
血清胆红素轻度升高，可出现其他溶血试验阳性。
DAT阳性，几乎均为C3型。
冷凝集素试验：血清中冷凝集素一般系IgM，能与患者自身红细胞或O型人红细胞在37℃以下发生凝集反应，效价显著增高。
4℃最明显，37℃时凝集的红细胞则呈可逆性地散开。
4℃冷凝集素效价高不一定说明有溶血反应；但如果在30℃白蛋白或生理盐水介质中效价仍高时，则有诊断意义。
慢性CAD患者的血清电泳中偶见单克隆免疫球蛋白。
PCH的临床表现发病急骤，多在全身或局部受冷后突然发生急性血管内溶血症状，表现为寒战、高热、全身乏力、腰背酸痛、恶心呕吐、腹痛等，并出现暗红色或酱油样尿、黄疸、贫血。
但症状很快缓解，血红蛋白尿持续数小时后消失。
PCH的实验室检查血常规示严重贫血，网织红细胞增多，外周血涂片中红细胞大小不一，并可见畸形红细胞。
含铁血黄素尿试验阳性。
DAT在溶血发作期呈阳性。
冷热溶血试验（Donath-Landsteiner，D-L）：D-L系PCH患者血清中存在的一种冷反应抗体，属IgG。
在37℃不能与红细胞牢固结合而发生作用，但温度低于20℃、并有补体存在时，该抗体可牢固结合于红细胞表面，但不发生溶血，温度恢复至37℃后即发生溶血[11]。
在下AIHA诊断前，还需进行相关的鉴别诊断，排除其他原因造成的溶血性贫血。
对于部分实验室检查尚不能确诊为AIHA的患者，需长期随访，并考虑其他类型的溶血性贫血的潜在可能。
如果在排除其他溶血性贫血的基础上肾上腺皮质激素治疗有效，亦可诊断为Coombs阴性AIHA。
AIHA的治疗皮质类固醇对于温抗体型AIHA，皮质类固醇是初始治疗药物及主要的治疗药物。
作用机制有：通过早期对组织巨噬细胞的作用，减缓IgG和C3吸附的红细胞在网状内皮系统（RES）中的清除，这为早期的作用机制[12]；降低抗体对红细胞膜抗原的亲和力[13]；减少抗体的生成，这为后期的重要作用机制。
泼尼松60~100mg/d，持续1~3周，约80%患者有效[14]。
血象稳定后，维持治疗剂量1个月，再逐步减量。
小剂量泼尼松（5~10mg/d）持续至少6个月。
一般维持剂量大于15mg/d时也被认为是治疗失败。
如果在减量过程中出现复发，需要加大药物剂量以获得再次缓解[15]。
对于成人AIHA，20~35%可获得持续缓解[16]。
脾脏切除脾脏切除是AIHA患者皮质类固醇激素治疗失败后的治疗选择[17～18]，有效率为50%[19]。
脾脏切除通常不推荐用于治疗CAD，因为CAD为血管内溶血[17]；对继发性AIHA的作用较弱且并发症的发生率较高[19, 20]。
疾病的晚期复发并不少见，因为脾脏切除后抗体合成增加，同时肝脏清除功能呈代偿性增高[21]。
脾脏切除后应警惕脓毒血症综合征，可急速进展为感染性休克，死亡率达1.4%[22]。
预防性应用抗生素目前还存在争议，但一旦出现感染，应立即予抗感染治疗。
其他免疫抑制治疗在皮质类固醇和切脾后应用免疫抑制剂治疗AIHA，虽有报道成功的病例，但具体药物和剂量的使用尚未达成统一。
在如下情况可以考虑使用免疫抑制治疗：①患者切脾无效或是切脾后复发；②切脾禁忌症；③不能耐受皮质类固醇治疗的患者[15]。
硫唑嘌呤：硫唑嘌呤系6-巯嘌呤（6-MP）衍生物的免疫抑制剂，可直接作用于B淋巴细胞并耗竭T细胞，对T细胞的抑制作用较强。
可有效用于温抗体型AIHA，同时因其有延长激素的治疗效果[23]，故有报道称联合小剂量泼尼松治疗难治性原发性AIHA时有效率更高[24]。
环孢菌素：可用于皮质类固醇耐药的AIHA患者，获得一定的疗效[25～27]。
有人用环孢素治疗难治性自身免疫性疾病中老年女性患者，起始剂量为5mg/kg/d，每日2次，连用6天，随后减量至3mg/kg/d，并维持药物血清浓度在200mg/ml~400mg/ml。
其中3例AIHA均获得完全缓解，1例Evans综合征部分缓解[28]。
但其具有肾毒性，在肾功能衰竭和功能损害时应严密监测。
霉酚酸酯：霉酚酸酯是一种免疫抑制剂，主要作用机制是抑制淋巴细胞增殖并抑制B淋巴细胞形成抗体。
可用于肾脏、肝脏、心脏等实体器官移植以及造血干细胞移植的急性排斥的预防和GVHD的治疗。
除此以外，还用于类风湿关节炎、银屑病、Crohn病等自身免疫性疾病的二线治疗[29]。
但用于AIHA的报道并不多。
有报道认为霉酚酸酯可用于治疗温抗体型AIHA[30]，4例AIHA予以起始剂量500mg/d，随后1000mg/d 维持剂量，均获得了部分缓解。
环磷酰胺：有人使用高剂量环磷酰胺（50mg/kg/d连用4日）治疗9例难治性AIHA[31]。
5例原发性AIHA和1例继发性AIHA获得完全缓解，另3例患者获得部分缓解。
随访15个月（4~29个月），无1例复发。
早期研究表明患者治疗后可达完全缓解或部分缓解，但长期效应仍不明确。
抗CD20抗体（rituximab）rituximab是人鼠嵌合型抗CD20的IgG1/κ单克隆抗体，可有效地清除CD20表达阳性地B淋巴细胞，作用可维持6~9个月[32]。
其作用机制包括补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用，以及抑制B细胞增殖并诱导凋亡[32]。
由于成熟的血浆B细胞和记忆性 B细胞不表达CD20，因此，单独的rituximab治疗不会导致严重的感染[33]。
由于rituximab具有靶向作用且不良反应小，目前既用于B细胞恶性疾病[34～37]，也可用于难治性AIHA[38～49]。
