持续高容量血液净化治疗重症急性胰腺炎的现状与展望

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持续高容量血液净化治疗重症　急性胰腺炎的现状与展望　

李维勤　

一、血液净化技术的发展背景　随着血液净化技术的发展，传统的间歇性血液　透析（ＩＨＤ），因其固有的间歇性和对血流动力学影　响显著的缺陷，不能满足血流动力学不稳定危重患　者治疗的临床需要。１９７７年Ｋｒａｍｅｒ等首先将连续　性动脉一静脉血液滤过（ＣＡＶＨ）用于ｆ临床，很大程度　上克服了ＩＨＤ的缺点，并衍生出多种方式，如连续　性静脉一静脉血液滤过（ＣＶＶＨ）、连续性静脉一静脉　血液透析（ＣＶＶＨＤ）、连续性静脉一静脉血液透析滤　过（ＣＶＶＨＤＦ）等。这是一组持续、缓慢清除体内溶　质和过多水分的治疗方式，总称为连续性血液净化　（ＣＢＰ），也有人称之为连续性肾脏替代治疗　（ＣＲＲＴ）。但ＣＲＲＴ的临床应用远远超过了肾脏替　代治疗范围，最近已经扩展到常见非肾性危重患者　的救治。近几年来，持续性高容量血液滤过（ＨＶＨＦ）　引起了人们的关注。研究表明，在脓毒症患者血液滤　过的临床治疗效果是与其治疗的剂量和持续时间呈　正相关的，ＨＶＨＦ具有更强大的清除功能。人们期　待ＨＶＨＦ能有更好的疗效。　二、ＣＢＰ应用于ＳＡＰ的原理假设　急性胰腺炎发病的“共同开口”学说已提出１００　多年，已被广泛接受，即：壶腹部结石嵌顿梗阻，胆汁　逆流入胰管，导致胰酶的异常激活和胰腺的自身消　化。然而，ＳＡＰ的发病机制并非如此简单，其病理损　伤并不局限于胰腺，还累及全身多个脏器。因此，传　统的“自身消化”学说并不能全面阐明ＳＡＰ的发病　机制。１９８８年Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ等　提出了急性胰腺炎　的“白细胞过度激活”学说，认为胰腺炎致死不仅是　由于胰酶的自身消化，白细胞的过度激活起了关键　

作者单位：２１０００２南京，南京军区南京总医院全军普通外科研　究所ＳＩＣＵ　Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｗｅｉｑｉｎ＠ｊｌｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ　作用。ＳＡＰ可使体内单核巨噬细胞、中性粒细胞和　淋巴细胞等炎性细胞激活，产生多种细胞因子，加剧　全身反应，形成全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ），并最　终导致多器官功能障碍（ＭＯＤＳ）。在众多的细胞因　子中，ＴＮＦ—　是胰腺炎最早升高的促炎因子，起核　心作用。过量的ＴＮＦ—ａ进入血液循环，还能刺激其　他细胞因子的产生，引起连锁放大反应，即所谓的　“瀑布样级联反应”。临床研究发现，多数ｓＡＰ患者　（８６％）可以出现ＳＩＲＳ，而ＭＡＰ患者出现ＳＩＲＳ很少　（１１％），同时还发现ＳＡＰ患者的血清ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一１ｐ、　ＩＬ一６水平明显升高，与ＳＡＰ的病损程度和ＳＩＲＳ的　临床表现呈正相关。ＳＩＲＳ是由于机体的免疫应激反　应过于激烈，促炎因子产生过多，引起组织细胞自身　性破坏，导致器官功能衰竭。ＣＢＰ可同时非选择性　地清除多种促炎因子，有可能控制ＳＩＲＳ，从而维持　血流动力学的稳定性，并改善重要脏器的功能，防止　Ｍ０ＤＳ的发生，提高生存率，这就是将ＣＢＰ用于　ＳＡＰ的原理和研究假设。　三、ＣＢＰ应用于ＳＡＰ的实验研究　ＳＡＰ的实验对象往往是猪，通过切开十二指　肠，向胰管插管并注入４　牛磺胆酸钠可成功地诱导　出ＳＡＰ的动物模型。在此基础上开展的ＣＢＰ研究，　内容广泛，包括炎性介质清除、器官功能维护、血气　及胰肺的病理研究等。　１．ＣＢＰ清除炎性介质的作用：Ｙｅｋｅｈａｓ等研究　显示，在实验性坏死性胰腺炎的猪中，ＴＮＦ、磷脂酶　和激肽的血清浓度急剧升高。通过ＣＶＶＨ对这些介　质的清除作用，可明显地延长猪的生存时间，且预防　性ＣＶＶＨ较已出现临床损害后的治疗性ＣＶＶＨ有　更长的患者生存时间。同时他们在另一个研究中还　比较了不同置换量以及是否更换滤器的ＣＶＶＨ对　实验性坏死性胰腺炎的影响，观察到：（１）Ｃ一反应蛋　

白（ＣＲＰ）的基础浓度是１０　ｍｇ／Ｌ以下，发生ＳＡＰ后　维普资讯 http://www.cqvip.com 胰腺病学２００７年４月第！鲞篁　塑　堕　旦　！！！　！　！！垒　！！　！：！：　：　其血浆浓度可升高２５倍，血滤可减弱ＣＲＰ的反应性　增高，且在及时更换滤器及提高置换量的情况下作　用更明显。（２）白细胞计数在ＳＡＰ时可出现双相变　化（初始时的白细胞升高和后继脓毒症时的白细胞　减少）。有趣的是，１５头不伴脓毒症的猪不出现白细　胞减少。（３）ＴＮＦ—ａ是一主要促炎因子，在ＳＡＰ的早　期其血清浓度剧烈升高，当发展到脓毒症时又急降　至基础水平。后期的下降是与其体外实验一致的，也　就是在体外用内毒素刺激多形核中性细胞（ＰＭＮ），　其分泌ＴＮＦ—ａ能力进行性下降。这一研究还表明，　大流量的血液滤过不仅可以清除血液中过高的　ＴＮＦ—ａ，而且可以阻止脓毒症时ＴＮＦ—ａ过度下降。　２．ＣＢＰ对免疫的调节作用：一项实验研究表　明，血滤对ＩＬ一１０清除得越多，其血清中的浓度反而　越高，并且不伴脓毒症的猪，其ＩＬ一１０水平更高。提　示，ＣＢＰ有助于恢复促炎和抗炎的平衡，恢复机体　免疫的稳定。单核细胞的ＭＨＣ一Ⅱ分子表达在细胞　免疫中起重要作用。有研究表明，单核细胞的ＭＨＣ一　Ⅱ分子和ＣＤ１４（内毒素受体）在全身感染性疾病中　表达下调，ＣＶＶＨ可以显著增强其表达，并稳定白　细胞的功能，提高巨噬细胞的吞噬能力。　３．ＣＢＰ对器官的保护作用：我们应用主胰管逆　行注入４％牛磺胆酸钠诱导猪ＡＮＰ模型，将动物随　机分为对照组（模型＋常规治疗）、低容量组（模型＋　常规治疗＋２０　ｍｌ・ｈ。・ｋｇ。容量的持续性血液滤　过）、高容量组（模型＋常规治疗＋１００　ｍｌ・ｈ　・ｋｇ。　容量的持续性血液滤过）。结果显示：①ＨＶＨＦ组较　对照组和低容量组的生存时间显著延长。②ＨＶＨＦ　组与对照组比较，白蛋白的下降速度较慢，肝细胞的　变性较轻，肾小管损伤较轻，且尿素氮和肌酐明显下　降，尿量相对增多。⑧与对照组比较，ＨＶＨＦ能够改　善ＡＮＰ引起的血流动力学损害，显著减轻ＡＮＰ引　起的低血压并维持心输出量的稳定。④ＨＶＨＦ组与　对照组和低容量组比较，肺脏的病理损害有部分改　善，氧合指数明显提高。ＨＶＨＦ组动物的氧摄取率　也明显高于对照组。　以上研究表明，在实验性胰腺炎中，ＣＢＰ的有　效作用包括：（１）对促炎因子显著的清除作用；（２）对　机体免疫紊乱的调节作用；（３）对器官显著的保护作　用。（４）可显著延长ＡＮＰ猪的存活时间。　四、ＣＢＰ应用于ＳＡＰ的临床研究　血液净化治疗ＳＡＰ的临床研究也在进行中。最　初进行的只是一些回顾性临床研究，结果验证了临　床症状的缓解与其ＩＬ一１Ｂ和ＴＮＦ—ａ等促炎因子的清　除作用有关，行ＣＢＰ后ＳＡＰ患者的ＡＰＡＣＨＥⅡ评分　明显下降。在ＣＢＰ过程中，外周血ＩＬ－Ｉ￣和ＴＮＦ—ａ的　浓度在每使用一个新滤器后的６　ｈ达到最低水平，　说明适时更换滤器有助于介质的清除。谢红浪等在　另一临床观察中也发现，ＨＶＨＦ可显著改善ＳＡＰ患　者的临床症状，并且存活组ＣＲＰ水平显著下降，死　亡组下降不明显。由于ＣＲＰ的分子量较大，血滤不　能直接将其清除，故其浓度降低可能与其他炎性细　胞因子（ＩＬ一１Ｂ和ＴＮＦ—ａ等）的清除所致炎症反应减　轻有关。余晨等则重点观察了ＣＢＰ对ＳＡＰ患者机体　免疫功能的影响，他们根据有无明确感染证据，将患　者分为ＳＩＲＳ组和脓毒症组，研究发现，治疗前ＳＩＲＳ　组单核细胞分泌活跃，治疗后其分泌ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一６　和ＩＬ一１０均明显减少，而脓毒症组治疗前后均表现　为分泌抑制状态。与正常人相比，两组患者单核细胞　数量及其表达的ＨＬＡ—ＤＲ（抗原呈递作用的关键性　效应分子）均明显降低。经ＣＢＰ治疗后，均明显改　善，且以ＳＩＲＳ组上升更加显著。这一研究表明，ＣＢＰ　能明显改善ＳＡＰ患者的单核细胞功能，重建机体免　疫系统的内稳状态，这一结果与相关的实验研究是　一致的。　在血滤的时机及方式上，目前倾向于早期连续　性高容量血滤，可用于ＳＡＰ的辅助治疗。但毛恩强　等则认为连续性血滤并不能改善ＳＡＰ患者的预后，　而早期（发病后７２　ｈ内）短时的血液滤过可提高总　体生存率，节省住院时间和费用。我们系统性回顾分　析近几年全军普外研究所ＳＩＣＵ收治的ＳＡＰ患者的　临床资料，从中选取入院时发病不超过３　ｄ，且　Ｂａｔｈａｚａｒ　ＣＴ评分为４～６分，ＡＰＡＣＨＥⅡ评分为８～　１５分的病例，分为ＨＶＨＦ组３０例（入院２４　ｈ内行　ＨＶＨＦ治疗）和对照组３０例。结果显示：（１）ＨＶＨＦ　组的体温、心率、呼吸等指标，在血滤后较血滤前有　显著改善，并较对照组有显著改善。（２）两组治疗前　后的尿素氮（ＢＵＮ）、氧合指数和ＡＰＡＣＨＥⅡ评分　均有明显改善，同时，这３项指标在ＨＶＨＦ组较对照　组改善值更明显，其差异达显著水平。（３）ＨＶＨＦ组　的实际病死率（６．７％）较预期病死率（２１．０４％）明显　降低，而对照组降低得并不明显。ＨＶＨＦ组较对照　组降低了感染发生率和中转手术率。　

总之，目前多数的临床研究和临床应用报告表　维普资讯 http://www.cqvip.com 胰腺病学２００７年　旦蔓！鲞蔓　塑　』旦　！　塑！！　！垒　！！　！　：！！　！：　明，在急性胰腺炎早期应用ＣＢＰ有助于改善患者的　炎症反应，减轻器官功能损害，并改善患者的预后。　五、问题与争论　虽然血液净化技术已广泛用于ＳＡＰ的临床实　践，但围绕这一技术所展开的争论却一直没有停止　过。　争论的问题之一是，血滤对炎性介质是否有足　够的清除作用？ＴＮＦ—ａ的分子质量是１７　４００，低于一　般滤过膜的截断水平（３０　０００～５０　０００），但ＴＮＦ一０ｔ　的生物活性形式是三聚体（约５２　０００），似乎不可能　通过一般的滤过膜。Ｂｅｌｌｏｍｏ等用ＣＶＶＨＤ研究了　１６位脓毒症患者，报告ＴＮＦ一０ｔ的滤过系数（ＳＣ）为　０．３。Ｔｏｎｎｅｓｅｎ等研究了９例脓毒症患者，发现其超　滤物中ＴＮＦ一０ｔ的浓度反而比血浆中高（ＳＣ＞１）。　Ｈｏｆｆｍａｎｎ等报告其ＳＣ为０。结果不一致一方面是检　测方法不同，另一方面他们使用的滤过膜和滤过装　置不同。有人猜测有生物活性的ＴＮＦ可分解为单体　通过滤过膜，然后再聚合成三聚体，但这一猜想并没　有得到实验和临床的证实。　争论的问题之二是，ＣＢＰ的清除作用是否总是　对机体有益？血滤的清除作用是非选择性的，也就是　说它既能清除促炎因子，又能清除抗炎因子。同时，　促炎因子也并不总是对机体有害，适当量的ＴＮＦ一０ｔ　是机体抗感染所必需的，只是在ＳＩＲＳ时，过量的　ＴＮＦ一０ｔ才对机体有害。因此，血滤的时机非常重要。　现在普遍认为应在ｓＡＰ的早期使用。然而在疾病的　不同阶段，ＣＢＰ对促炎和抗炎因子的平衡作用还是　难以预料和控制。　争论的问题之三是，ＣＢＰ所取得的临床效果是　否都归因于其对炎症介质的清除作用？一般认为这　一问题的回答是肯定的。有研究发现将感染动物的　血液过滤物注入到健康动物体内，会导致相应的感　染性休克症状，从而表明过滤物当中含有炎性介质。　但也有研究认为，血滤时器官功能的改善与其清除　细胞因子的关系并不明确。有学者认为症状的改善　是由于体外循环和大量置换液带来的物理降温所　致，并且观察到，只是体温降低的患者表现出全身血　管阻力的增加和平均动脉压的升高。　六、展望　ＣＢＰ已经成为ＩＣＵ中危重患者救治的成熟技　术之一，其应用范围大大超越了持续性肾脏替代治　疗（ＣＲＲＴ）的范畴，而发展为一种新型的免疫调节　技术，即通过调节促炎和抗炎因子的平衡，改善机体　免疫麻痹，减轻器官功能损害。就其清除效率而言，　持续的高流量的血液滤过具有明显的优越性，代表　了ＣＢＰ技术今后的发展方向，同时已有人在研究新　型的滤器来进一步提高清除效率。未来另一新技术　的发展是将血滤与血浆吸附相结合（在滤过后血液　中放置吸附剂），更有效地清除介质，特别是较大分　子量的介质，甚至可能做到特异性吸附某种介质，但　该技术能否应用急性胰腺炎的治疗尚待进一步考证。　然而，ＣＢＰ应用于ＳＡＰ的临床治疗远￣ｔＣＢＰ技　术本身复杂。尚有很多问题没有解决：什么样的ＳＡＰ　患者需要ＣＢＰ治疗？多大的置换量最合适？ＣＢＰ开　始的指征？ＣＢＰ停止的指征？等等，尚需要许多研　究，特别是多中心的随机对照临床研究。但无论如　何，ＣＢＰ将逐渐成为伴有ＭＯＤＳ的ＳＡＰ重要的辅助　治疗措施。　（李维勤　张震环　王浩　黎介寿　执笔）　（李维勤，南京军区总医院全军普通外科研究所　主任医师、教授、南京大学医学院硕士研究生导师。　专业特长：重症急性胰腺炎和腹腔感染的治疗、危重　病人的营养支持。“重症急性胰腺炎的治疗进步”获　２００６年军队医疗成果二等奖。现任中华外科学会胰　腺外科学组委员、全军胰腺外科学组副组长、江苏省　医学会胰腺外科学组委员、中国病理生理学会危重　病分会常委、中华医学会重症医学分会委员、全军重　症医学专业委员会副主任委员等学术职务。）　（收稿日期：２００６—１１－２８）