个性化信号通路图不愁，这个网站上就有

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路相关磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。

PI3K活性的增加常与多种癌症相关。

PI3K磷酸化磷脂酰肌醇PI（一种膜磷脂）肌醇环的第3位碳原子。

PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。

但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。

通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。

PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。

譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。

PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。

PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。

PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。

其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。

该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。

催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。

多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。

Hippo信号通路一、Hippo信号通路概述Hippo 信号通路，也称为Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。

该通路由一系列保守激酶组成，主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。

Hippo信号通路是一条抑制细胞生长的通路。

哺乳动物中，Hippo信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长抑制信号，就会激活一系列激酶级联磷酸化反应，最终磷酸化下游效应因子YAP和TAZ。

而细胞骨架蛋白会与磷酸化后的YAP和TAZ结合，使它滞留在细胞质内，降低其细胞核活性，从而实现对器官大小和体积的调控。

二、Hippo信号通路家族成员虽然Hippo信号通路在各个物种中保守性很高，但是相同功能的调控因子或效应因子在不同物种间还是存在着差异，下表中我们对比了果蝇与哺乳动物中Hippo信号通路相同功能的关键因子[1]。

三、Hippo信号通路的功能近十年相关研究结果表明，无论是果蝇还是哺乳动物，Hippo信号通路都可以通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力实现对器官大小的调控。

Hippo信号通路异常会导致大量组织过度生长。

此外，大量研究证实，Hippo信号通路在癌症发生、组织再生以及干细胞功能调控上发挥着重要功能[2][3][4]。

a.Hippo信号通路在器官大小控制中的作用起初，关于Hippo信号通路的研究主要集中在器官大小的调控。

大量研究表明，Hippo 途径主要通过抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，继而实现对器官大小的调控。

激酶级联反应是该信号传导的关键。

Mst1/2激酶与SA V1形成复合物，然后磷酸化LATS1/2；活化后的LATS1/2激酶随即磷酸化Hippo信号通路下游关键效应分子——Y AP和TAZ，同时抑制了YAP和TAZ的转录活性。

反之，未磷酸化的YAP/TAZ会进入细胞核与TEAD1-4或其他转录因子结合，继而诱导促增值和抑凋亡的基因表达上调。

五步法让你研究分子机制再也不愁！分子机制研究是大家最为头痛的主题，今天我们就来分享一下研究分子机制的经验和套路：（1）信号通路;（2）明星分子;（3）中心法则;（4）工具分子;（5）具体位点;（1）信号通路信号通路千千万，找到一条是关键，通路关系太复杂，讲不清楚就完蛋！确定信号通路的方法有很多，特别是当我们已经把一个基因的细胞和动物功能阐述清楚后:1）通过文献报道或者已知经验，比如分子A的功能是影响细胞自噬，那么像PI3K-Akt-mTOR通路等就是我们可以直接通过阅读综述获取的；2）通过RNA-seq或者芯片或者其它组学手段，筛选差异基因并对差异基因进行pathway或者GSEA富集分析，从而找到可能被基因A调控的信号通路；3）通过数据库预测，比如基于与基因A存在共表达关系来分析周围基因所参与的通路，从而得到A可能参与的通路，我们可以通过cbioportal/GEPIA对TCGA收录肿瘤中的信息进行分析，也可以分析GEO等非肿瘤的共表达结果，甚至有一些网站直接收录了这种共表达关系。

（2）明星分子明星分子选得好，文章分数才能高，中游节点最常选，上下连接有得搞！明星分子的概念大而且含糊，尽管通路是一个大的网络，但是总体上上下游关系还是存在的，如果简单来划分可以分为上游，中游和下游三段，三者之间没有严格的界限，一般的通路常常出现分子类型有：配体与受体，激酶/磷酸酶（去/泛素化酶）与底物，转录因子和靶基因等，以TGFβ-Smad通路为例，如果把细胞膜和核膜作为上中下分类的区分点，可以粗略的这么划分和标注：那么在这个通路里面什么分子是明星分子呢？一般来说，大家选的重点集中在中游这个范围内，下游的分子（比如图中的p15）一般用来作为细胞表型（细胞周期）的证据，可能考虑到膜蛋白研究的复杂和困难性，大家也很少选择上游的分子，所以中游的分子就成了明星分子选择的重点了，特别是通路的名字叫做TGFβ-Smad，所以很多研究就是围绕Smad这个蛋白展开，比如Smad这个家族的蛋白即是转录因子，可以通过结合靶基因的DNA调控分子表达，其本身又可以被磷酸化发挥功能，所以又是激酶-底物这一关系中的底物这一角色，因此激酶-Smad-磷酸化的Smad（转录因子）-靶基因就成了一个信号轴。

KEGG数据库的使用方法与介绍http://www.genome.jp/KEGG的数据KEGG中的pathway是根据相关知识手绘的,这里的手绘的意思可能是指人工以特定的语言格式来确定通路各组件的联系；基因组信息主要是从NCBI等数据库中得到的，除了有完整的基因序列外，还有没完成的草图；另外KEGG中有一个“专有名词”KO（KEGG Orthology），它是蛋白质（酶）的一个分类体系，序列高度相似，并且在同一条通路上有相似功能的蛋白质被归为一组，然后打上KO（或K）标签。

下面就首先来讲一下KEGG orthology。

任找一个代谢通路图，在上方有pathway meue | payhway entry | Show(Hide) description | 这3个选项，点击pathway entry, 出现了一个页面，这个随时被连接出来的页面相信大家一定再熟悉不过了。

在这个页面中的pathway map项中点击按钮状的链接Ortholog table 。

就进入了Ortholog table如下的页面：在这个表中，行与物种对应，3个字母都是相应物中的英文单词缩写，比如has表示Homo sapiens，mcc表示Macaca mulatta；列就表示相应的Ortholog分类，比如K00844就表示生物体内的己糖激酶hexokinase这一类序列和功能相似的蛋白质类（酶类）。

如上图has后有3101，3098，3099这3个条目，它表示在人类细胞中中存在3中不同的己糖激酶，它们分别由以上这3组数字代表的基因所编码，这3组数字应该是这3个基因的登录号。

空白则表示在该物种中不存在这种酶。

点击K00844则这一KO分类信息及成员列表都可显示出来；点击has则链接到物种（人类）基因组去了；点击P，则显示相应的代谢通路。

下面我们点击3101，如下：如上图，就是我们常见的一个页面，3101是KEGG中的基因ID（登录号）， H.sapiens表示物种，然后是基因的名称，表达的酶，属于哪个KO分类以及参与哪些代谢途径；下面还有结构、序列信息等等。

信号通路合辑纵观现如今的科研发展趋势，⽆论哪⽅⾯的研究都脱离不了分⼦机制，其实归根结底就是搞明⽩信号通路中上下游的基因是如何调控的，受到了哪些因素的影响。

华美⽣物特别整理了各研究领域信号通路⽰意图，以便于我们获取最直接的科研思路。

AMPK signaling pathway腺苷酸激活蛋⽩激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作⽤。

在低⾎糖、低氧、缺⾎和热休克等情况下，可激活AMPK。

AMPK可作为异源三聚体复合体出现，内含⼀个催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位。

AMP结合到γ亚单位后，可变构激活复合体，使其苏氨酸172位点更易磷酸化的底物，在α亚单位的激活环中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。

AMPK还能被CAMKK2在苏氨酸172位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离⼦⽔平变化引起的反应。

作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP低⽔平做出反应，被激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和⾃噬。

Apoptosis细胞凋亡，为⼀种细胞程序性死亡。

相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。

细胞凋亡⼀般由⽣理或病理性因素引起。

⽽细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。

Caspase家族属于半胱氨酸蛋⽩酶。

起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，⼀旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。

效应 Caspase通过对细胞内蛋⽩特定的天冬氨酸残基位置处进⾏切割实现细胞的凋亡。

FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。

DNA损伤诱导PIDD的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。

受损线粒体中释放的细胞⾊素C与caspase-9的活化相关。

310 中国医药生物技术 2008年8月第3卷第4期Chin Med Biotechnol, August 2008, V ol. 3, No. 4·综述·Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路与细胞命运的联系常超细胞在接受特定的细胞外信号刺激后会产生相应的特异性生理应答。

Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，它能将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白的表达谱变化，从而影响细胞命运。

在不同情况下激活该通路可引发细胞发生特异的甚至截然相反的应答反应[1]。

最初，关于该通路的研究大多集中在转录层面，认为在不同条件下激活的该通路可调节不同的即刻早期基因（immediate early genes，IEG）的转录表达，从而引发相应的细胞特异性应答。

但近年来随着研究的逐渐深入，人们发现几乎所有的生长因子和细胞因子都能激活同样的 IEG[2]，并逐渐将研究关注点转移至激活该通路后所导致的蛋白翻译后调节层面。

现本文就 Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路对细胞生理过程影响因素的最新研究进展做一综述。

1 生物学功能Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路又称 ERK 通路，本文中 MEK 仅指 MEK1/2，ERK 仅指 ERK1/2。

该通路主要由一个三级酶联功能单位构成，即 Raf、MEK、ERK 激酶依次被磷酸化激活。

在生理状态下，ERK 是 MEK 的唯一下游底物，表明 MEK 及 ERK 在该通路中具有重要地位，激活后的 ERK 通过磷酸化激活一系列细胞膜表面以及细胞质、细胞核内的类似核糖体 S6 蛋白激酶（ribosomal protein S6 kinase，RSK）的蛋白激酶底物，并与之共同入核的方式促进环腺苷酸应答元件结合蛋白（cAMP responsive element binding protein，CREB）等重要转录因子的磷酸化，从而调节 IEG 如c-Fos、c-Myc、c-Jun、Egr1 等基因的转录表达[3]。

干货：科研必备细胞信号通路查询数据库细胞的生命活动起源于信号传导。

信号通路是指当细胞内发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递了一种信息，细胞要根据这种信息来做出相应的反应现象。

细胞外信号分子一般不能直接进入细胞，必须通过与胞膜表面（或胞内）特异性受体结合，引发胞膜变化，产生胞内信号分子并传至胞核内，从而引起基因及蛋白质变化，最终调节细胞功能，此过程称为信号转导通路，简称为信号通路。

从各种信号最终所导致的行为和功能来看，信号通路几乎渗透于所有的细胞生命活动：代谢、分裂、分化、功能、凋亡。

目前有好多专业的数据库提供了信号转导机制等的最新进展和已有知识的搜集整理，对于我们全面了解信号转导通路提供有益的帮助。

以下是比较常见与信号通路密切相关的数据库。

目前最常用的信号通路数据库是KEGG pathway数据库。

KEGG(京都基因与基因组百科全书)是基因组破译方面的数据库, 是国际最常用的生物信息数据库之一，以“理解生物系统的高级功能和实用程序资源库”著称。

后基因时代重大挑战是如何使细胞和有机体在计算机上完整的表达和演绎，让计算机利用基因信息对更高层次和更复杂细胞活动和生物体行为作出计算推测。

为达到此目的，人们建立了一个在相关知识基础上的网络推测计算工具。

在给出染色体中一套完整的基因的情况下，它可以对蛋白质交互（互动）网络在各种细胞活动起的作用作出预测。

各个数据库中包含了大量的有用信息。

基因组信息存储在GENES 数据库里，包括完整和部分测序的基因组序列；更高级的功能信息存储在PATHWAY数据库里，包括图解的细胞生化过程如代谢、膜转运、信号传递、细胞周期，还包括同系保守的子通路等信息；KEGG的另一个数据库LIGAND，包含关于化学物质、酶分子、酶反应等信息。

那除了KEGG以外还有那些信号通路数据库呢？下面小编给大家介绍几个比较常用的信号通路数据库。

1. UCSD Signaling GatewayUCSD Signaling Gateway 分子信号数据库是由加州大学圣地亚哥分校的圣地亚哥超级计算机中心主办的数据库，该数据库提供有关细胞信号的数千种蛋白质的基本信息。

223欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。

通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。

其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。

其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。

TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。

NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤 关系的研究进展林巧卫1，张　思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］ 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。

手把手教你绘制信号通路图
信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。

细胞信号通路图是科研研究过程中最常见也是最常用到的，如何绘制适合我们自己科研课题的信号通路图呢？可以试试pathway builder tool 软件。

这款软件简单易学，即便是零基础的同学，也可以做出漂亮的信号通路。

1. 首先，打开Pathway Builder Tool
2.0 软件，软件自带分子生物学会用到的基本元素，如不同的细胞、细胞器、分子甚至箭头等等。

2. 打开一张画布，添加信号通路中细胞膜，细胞器等基本骨架。

3. 选择所需要的蛋白分子，Pathway Builder Tool 2.0 提供了非常多的选择，如受体模型、分子模型、化学结构模型等，可以根据实际需要进行绘图。

4. 通路图中一般使用带箭头的连接线、虚线或者「T」字线，我们可以选中该连接线，添加到相应位置。

5. 根据参与的蛋白分子，输入相应名称。

6. 也可以在Background 中更改背景边框等相关信息。

7. 同时，这个软件自带很多经典通路的模板，比如NF-KB，JAK/STAT 通路的模板，在上面可以直接修改，非常方便。

8. 软件自带常用的人体肌肉系统、循环系统、神经系统等解剖图，附加器官模型、细胞种类，对于临床研究也很实用。

RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述作者：丁汝璇来源：《中外医学研究》2019年第14期【摘要】 RIG-I样受体（维甲酸诱导基因I）是细胞质中的一类RNA解旋酶，属于固有免疫的模式识别受体，其可以结合病原相关分子式及RNA配体识别非自身的病毒RNA，激活RIG-I信号通路，促进细胞因子产生，发挥抗病毒效应。

本研究综述RIG-I样受体的多种信号通路和调控机制，为病毒感染的控制和免疫调节治疗提供新的思路和方向。

【关键词】 RIG-I样受体; 信号通路; 调控机制; 病毒感染; 免疫反应doi：10.14033/ki.cfmr.2019.14.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）14-0-03A Review of RIG-I Like Receptor Signaling Pathway and Its Regulation/DINGRuxuan.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（14）：-186【Abstract】 RIG-I like receptor（retinoic acid-induced gene I） is a kind of RNA helicase in cytoplasm，which belongs to the pattern recognition receptor of innate immunity，which can bind the pathogenic correlation molecular formula and RNA ligand to identify non-own viral RNA，activate the RIG-I signaling pathway，promote the production of cytokines and exert the antiviral effect.This study reviews the various signaling pathways and regulatory mechanisms of RIG-I like receptors，providing new ideas and directions for the control of viral infection and immunomodulatory therapy.【Key words】 RIG-I like receptors; Signal transduction pathway; Regulation mechanism; Viral infection; Immune responseFirst-author’s address：Hunan Normal University School of Medicine，Changsha 410000，China天然免疫模式识别理论最早于20世纪80年代末被提出，该理论指出：高等生物能通过体内的模式识别受体（PRRs），识别出病原微生物的保守分子式[1-2]。

信号通路1-—-Apoptosis信号通路1 —ApoptosisApoptosis凋亡的启动由激活机制紧密调节，因为⼀旦凋亡开始，其不可避免地导致细胞死亡。

⽐较清楚的两个激活机制分别是内源性途径（也称为线粒体途径）和外源性途径。

⼀、内源性途径：线粒体是多细胞⽣命所必需的。

没有他们，细胞停⽌有氧呼吸，迅速死亡。

线粒体蛋⽩ SMACs (second mitochondria-derived activator of caspases) 随着线粒体膜渗透性的增加被释放到细胞质中，与抑制凋亡蛋⽩(IAPs，inhibitors of apoptosis proteins)结合，使IAPs失活，促进凋亡。

细胞⾊素c在线粒体凋亡诱导通道（MAC）形成后也从线粒体释放到线粒体外膜中，细胞⾊素c被释放后，与凋亡蛋⽩酶激活因⼦-1（Apaf-1）和ATP结合，然后ATP 结合pro-caspase-9产⽣⼀种蛋⽩质复合物，被称为凋亡体。

然后召集并激活caspase-3，进⽽引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。

⼆、外源性途径：1. TNF pathTNF-α是主要由活化的巨噬细胞产⽣的细胞因⼦。

⼈体中的⼤多数细胞具有两种TNF-α受体：TNFR1和TNFR2。

TNF-α与TNFR1的结合通过中间膜蛋⽩TRADD（TNF receptor-associated death domain）和FADD（Fas-associated death domain protein）来活化caspase通路。

这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋⽩降解，引起细胞凋亡。

TNFR1的信号传导也可能以不依赖caspase的⽅式诱导细胞凋亡。

2. Fas pathFas受体（也称为Apo-1或CD95）是结合Fas配体（FasL）的TNF家族的跨膜蛋⽩。

Fas和FasL相互作⽤导致死亡诱导信号转导复合物（DISC）的形成，其包含FADD，caspase-8和caspase-10。

信号通路查询，除了KEGG你还知道什么？信号通路研究，是我们做基础科研接触最多的一个方面，不管是设计课题写基金还是发表文章，都需要对信号通路有一定的了解。

我们常在文章里面见到各种各样的信号通路，今天我们就来梳理下查询信号通路的各种数据库。

KEGG Pathway(/kegg/pathway.html)KEGG是一个综合性的网站，由日本京都大学生物信息学中心的Kanehisa实验室于1995年建立，Pathway通路数据库是大家最为熟悉的、用的最多的一个，常见于SCI文章中:其实，除了信号通路外还有疾病、药物、小分子化合物等多个数据库，是最经典的数据库之一。

知名度:«««««图片美观指数:«««易用指数:«««2.BioCarta Pathway(/Pathways/BioCarta_Pathways)BioCarta Pathway是另外一个常用的数据库，数据库中的通路图是这个样子的:知名度:««««图片美观指数:««««易用指数:«««3.Reactome pathway(/)Reactome数据库偏重于生化反应，也包括了各种通路，在文章中出现频率也很高，我们看一下Reactome的结构。

这是通路图总览假如我们想看神经退行性疾病(比如阿尔茨海默症AD)相关的通路或者分子，就分别双击左侧的Disease，Neurodegenerative Diseases，Deregulated CDK……in Alzheimer's disease models，选项如下:，在右侧就出现了通路图:单击左下角的Molecules就看到了具体的分子:知名度:««««图片美观指数:«««易用指数:«««以上介绍的KEGG、Biocarta和Reactome是我们最常用的三大数据库，我们一般叫“通路三剑客”，知名度高，但是图片美观程度一般。

掌握了这四个“套路”，80％的医学基础科研都不用怕了都说医学基础科研难做，其实并不然。

那是因为没有人告诉你其中的「套路」。

今天，我们就邀请到了小张老师，把这些套路进行了梳理和总结，助你轻松发 SCI 文章。

一个从临床问题出发的基础课题，一般来说包括：临床、细胞、动物和机制四个部分。

着，也有幸见证了艰难困苦之中人性的光辉，爱与坚持的力量。

临床层面基本套路临床部分大家最为熟悉，平时接触到大量的病例信息，最关键的实验材料——样本也是很容易拿到的，所以只用临床的样本和资料也可以发文章，问题在于怎么做才能把文章发到最高，以及能发几篇文章。

现总结程咬金的三板斧：差异 + 相关 + 预后或者诊断，逻辑基础就是相关。

第一步差异：就是明确实验组和对照组的差异因素。

这里的因素可以是基因分子也可以是某个我们干预的措施，也就是说某个因素伴随着疾病的发生发展有变化；第二步相关：就是这个因素与疾病其它因素相关性。

比如某个蛋白在动脉粥样硬化发病时表达升高，那这个蛋白是否与血脂含量有关，因为血脂含量是动脉粥样硬化的危险因素，如果两者显著相关，这个蛋白与动脉粥样硬化的关系就更进一步了，因为可能存在蛋白——血脂含量——动脉粥样硬化这样的发病机制。

第三步预后或者诊断：最后我们要考虑的就是这个蛋白作为疾病诊断和预后标志物的表现。

我们常用 ROC 曲线来评价这个指标的灵敏度和特异性，用生存分析和单 / 多因素 COX 分析来看这个指标是否可以独立的指征患者预后。

差异 + 相关 + 预后 / 诊断，这个就是临床层面研究的基本套路。

我们可以看到成百上千篇这样的文章，分数有高有低，高的5 分+，低的 1 分，最常见的一个主题就是分子标志物。

影响分数的因素有很多，样本量、创新性、结果好坏、分子和杂志的选择等等。

细胞层面基本套路三步走：选细胞 + 因素干预 + 表型检测。

做研究多了后会把这三个步骤固定下来，变化的是因素，即所有的四个层面都会遇到的关键问题：如何选择要研究的分子，这个问题视频课程《从零开始做医学基础科研，小张教你发 SCI 文章》中有详细说。

1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。

它们作为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。

PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。

PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。

他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生长发育等。

另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。

PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。

调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。

PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。

PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。

鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs 通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。

2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。

：包括ERK1、MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)ERK2。

生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。

JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。

•·NGF信号通路(2004-8-16)•·TGF beta 信号转导(2004-8-16)•·细胞凋亡信号(2004-8-16)•·线粒体输入信号(2004-8-16)•·ROS信号(2004-8-16)•·Toll-Like 受体家族(2004-8-16)•·Toll-Like 受体(2004-8-16)•·actin肌丝(2004-8-16)•·Wnt/LRP6 信号(2004-8-16)•·WNT信号转导(2004-8-16)•·West Nile 西尼罗河病毒(2004-8-16)•·Vitamin C 维生素C在大脑中的作用(2004-8-16)•·视觉信号转导(2004-8-16)•·VEGF，低氧(2004-8-16)•·TSP-1诱导细胞凋亡(2004-8-16)•·Trka信号转导(2004-8-16)•·dbpb调节mRNA (2004-8-16)•·CARM1甲基化(2004-8-16)•·CREB转录因子(2004-8-16)•·TPO信号通路(2004-8-16)•·Toll-Like 受体(2004-8-16)•·TNFR2 信号通路(2004-8-16)•·TNFR1信号通路(2004-8-16)•·TNF/Stress相关信号(2004-8-16)•·IGF-1受体(2004-8-16)•·共刺激信号(2004-8-16)•·Th1/Th2 细胞分化(2004-8-16)•·TGF beta 信号转导(2004-8-16)•·端粒、端粒酶与衰老(2004-8-16)•·TACI和BCMA调节B细胞免疫(2004-8-16)•·T辅助细胞的表面受体(2004-8-16)•·T细胞受体信号通路(2004-8-16)•·T细胞受体和CD3复合物(2004-8-16)•·Cardiolipin的合成(2004-8-16)•·Synaptic突触连接中的蛋白(2004-8-16)•·HSP在应激中的调节的作用(2004-8-16)•·Stat3 信号通路(2004-8-16)•·SREBP控制脂质合成(2004-8-16)•·酪氨酸激酶的调节(2004-8-16)•·Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期(2004-8-16)•·Sonic Hedgehog (Shh) 信号(2004-8-16)•·SODD/TNFR1信号(2004-8-16)•·AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用(2004-8-16)•·G蛋白信号转导(2004-8-16)•·肝细胞生长因子受体信号(2004-8-16)•·IL1受体信号转导(2004-8-16)•·acetyl从线粒体到胞浆过程(2004-8-16)•·趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表(2004-8-16)•·SARS冠状病毒蛋白酶(2004-8-16)•·Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用(2004-8-16)•·nicotinic acetylcholine受体在凋亡中的作用(2004-8-16)•·线粒体在细胞凋亡中的作用(2004-8-16)•·MEF2D在T细胞凋亡中的作用(2004-8-16)•·Erk5和神经元生存(2004-8-16)•·ERBB2信号转导(2004-8-16)•·GPCRs调节EGF受体(2004-8-16)•·BRCA1调节肿瘤敏感性(2004-8-16)•·Rho细胞运动的信号(2004-8-16)•·Leptin能逆转胰岛素抵抗(2004-8-16)•·转录因子DREAM调节疼敏感(2004-8-16)•·PML调节转录(2004-8-16)•·p27调节细胞周期(2004-8-16)•·MAPK信号调节(2004-8-16)•·细胞因子调节造血细胞分化(2004-8-16)•·eIF4e和p70 S6激酶调节(2004-8-16)•·eIF2调节(2004-8-16)•·谷氨酸受体调节ck1/cdk5 (2004-8-16)•·plk3在细胞周期中的作用(2004-8-1)•·BAD磷酸化调节(2004-8-1)•·Reelin信号通路(2004-8-1)•·RB肿瘤抑制和DNA破坏(2004-8-1)•·NK细胞介导的细胞毒作用(2004-8-1)•·Ras信号通路(2004-8-1)•·Rac 1细胞运动信号(2004-8-1)•·PTEN依赖的细胞生长抑制和细胞凋亡(2004-8-1)•·notch信号通路(2004-8-1)•·蛋白激酶A（PKA）在中心粒中的作用(2004-8-1)•·蛋白酶体Proteasome复合物(2004-8-1)•·Prion朊病毒的信号通路(2004-8-1)•·早老素Presenilin在notch和wnt信号中的作用(2004-8-1)•·mRNA的poly(A)形成(2004-8-1)•·淀粉样蛋白前体信号(2004-8-1)•·PKC抑制myosin磷酸化(2004-8-1)•·磷脂酶C（PLC）信号(2004-8-1)•·巨噬细胞Pertussis toxin不敏感的CCR5信号通(2004-8-1)•·Pelp1调节雌激素受体的活性(2004-8-1)•·PDGF信号通路(2004-8-1)•·p53信号通路(2004-8-1)•·p38MAPK信号通路(2004-8-1)•·Nrf2是氧化应激基本表达的关键基因(2004-8-1)•·OX40信号通路(2004-8-1)•·hTerc转录调节活性图(2004-8-1)•·hTert转录因子的调节作用(2004-8-1)•·AIF在细胞凋亡中的作用(2004-8-1)•·Omega氧化通路(2004-8-1)•·核受体在脂质代谢和毒性中的作用(2004-8-1)•·NK细胞中NO2依赖的IL-12信号通路(2004-8-1)•·TOR信号通路(2004-8-1)•·NO信号通路(2004-8-1)•·NF-kB信号转导通路(2004-8-1)•·NFAT与心肌肥厚的示意图(2004-8-1)•·神经营养素及其表面分子(2004-8-1)•·神经肽VIP和PACAP防止活化T细胞凋亡图(2004-8-1)•·神经生长因子信号图(2004-8-1)•·线虫和哺乳动物的MAPK信号比较(2004-7-17)•·细胞内信号总论(2004-7-17)•·细胞凋亡信号通路(2004-7-17)•·MAPK级联通路(2004-7-17)•·MAPK信号通路图(2004-7-17)•·BCR信号通路(2004-7-17)•·蛋白质乙酰化示意图(2004-7-17)•·wnt信号通路(2004-7-17)•·胰岛素受体信号通路(2004-7-17)•·细胞周期在G2/M期的调控机理图(2004-7-17)•·细胞周期G1/S检查点调控机理图(2004-7-17)•·Jak-STAT关系总表(2004-7-17)•·Jak/STAT 信号(2004-7-17)•·TGFbeta信号(2004-7-17)•·NFkappaB信号(2004-7-17)•·p38 MAPK信号通路(2004-7-17)•·SAPK/JNK 信号级联通路(2004-7-17)•·从G蛋白偶联受体到MAPK (2004-7-17)•·MAPK级联信号图(2004-7-17)•·eIF-4E和p70 S6激酶调控蛋白质翻译(2004-7-17)•·eif2蛋白质翻译(2004-7-17)•·蛋白质翻译示意图(2004-7-17)•·线粒体凋亡通路(2004-7-17)•·死亡受体信号通路(2004-7-17)•·凋亡抑制通路(2004-7-17)•·细胞凋亡综合示意图(2004-7-17)•·Akt/Pkb信号通路(2004-7-17)•·MAPK/ERK信号通路(2004-7-17)•·哺乳动物MAPK信号通路(2004-7-17)•·Pitx2多步调节基因转录(2004-7-17)•·IGF-1R导致BAD磷酸化的多个凋亡路径(2004-7-17)•·多重耐药因子(2004-7-17)•·mTOR信号通路(2004-7-17)•·Msp/Ron受体信号通路(2004-7-17)•·单核细胞和其表面分子(2004-7-17)•·线粒体的肉毒碱转移酶（CPT）系统(2004-7-17)•·METS影响巨噬细胞的分化(2004-7-17)•·Anandamide，内源性大麻醇的代谢(2004-7-17)•·黑色素细胞（Melanocyte）发育和信号(2004-7-17)•·DNA甲基化导致转录抑制的机理图(2004-7-17)•·蛋白质的核输入信号图(2004-7-17)•·PPARa调节过氧化物酶体的增殖(2004-7-17)•·对乙氨基酚（Acetaminophen）的活性和毒性机(2004-7-17)•·mCalpain在细胞运动中的作用(2004-7-17)•·MAPK信号图(2004-7-17)•·MAPK抑制SMRT活化(2004-7-17)•·苹果酸和天门冬酸间的转化(2004-7-17)•·低密度脂蛋白（LDL）在动脉粥样硬化中的作用(2004-7-17)•·LIS1基因在神经细胞的发育和迁移中的作用图(2004-7-17)•·Pyk2与Mapk相连的信号通路(2004-7-17)•·galactose代谢通路(2004-7-17)•·Lectin诱导补体的通路(2004-7-17)•·Lck和Fyn在TCR活化中的作用(2004-7-17)•·乳酸合成图(2004-7-17)•·Keratinocyte分化图(2004-7-17)•·离子通道在心血管内皮细胞中的作用(2004-7-17)•·离子通道和佛波脂（Phorbal Esters）信号(2004-7-17)•·内源性Prothrombin激活通路(2004-7-17)•·Ribosome内化通路(2004-7-17)•·整合素（Integrin）信号通路(2004-7-17)•·胰岛素（Insulin）信号通路(2004-7-17)•·Matrix Metalloproteinases (2004-7-17)•·组氨酸去乙酰化抑制剂抑制Huntington病(2004-7-17)•·Gleevec诱导细胞增殖(2004-7-17)•·Ras和Rho在细胞周期的G1/S转换中的作用(2004-7-17)•·DR3，4，5受体诱导细胞凋亡(2004-7-17)•·AKT调控Gsk3图(2004-7-17)•·IL-7信号转导(2004-7-17)•·IL22可溶性受体信号转导图(2004-7-17)•·IL-2活化T细胞图(2004-7-17)•·IL12和Stat4依赖的TH1细胞发育信号通路(2004-7-17)•·IL-10信号通路(2004-7-17)•·IL 6信号通路(2004-7-17)•·IL 5信号通路(2004-7-17)•·IL 4信号通路(2004-7-17)•·IL 3信号通路(2004-7-17)•·IL 2 信号通路(2004-7-17)•·IL 18信号通路(2004-7-17)•·IL 17信号通路(2004-7-17)•·IGF-1信号通路(2004-7-17)•·IFN gamma信号通路(2004-7-17)•·INF信号通路(2004-7-17)•·低氧诱导因子（HIF）在心血管中的作用(2004-7-17)•·低氧和P53在心血管系统中的作用(2004-7-17)•·人类巨细胞病毒和MAP信号通路(2004-7-17)•·孕酮如何促进卵细胞成熟？(2004-7-17)•·How does salmonella hijack a cell (2004-7-17)•·Hop通路在心脏发育中的作用(2004-7-17)•·HIV-I Nef:负性调节fas和TNF (2004-7-17)•·HIV-1防止宿主细胞耐受的机理(2004-7-17)•·HIV诱导T细胞凋亡图(2004-7-17)•·血红素的伴侣分子(2004-7-17)•·g-Secretase介导ErbB4信号通路(2004-7-17)•·生物激素信号(2004-7-17)•·Granzyme A介导的凋亡信号通路(2004-7-17)•·G蛋白偶联信号需要Tubby支持(2004-7-17)•·糖酵解通路(2004-7-17)•·Ghrelin：食物吸收和能量平衡的调控者(2004-7-17)•·PS1能产生beta淀粉样蛋白导致老年性痴呆(2004-7-17)•·GATA3部分参与TH2细胞因子基因的表达(2004-7-17)•·GABA受体的代谢图(2004-7-17)•·FXR和LXR调节胆固醇代谢(2004-7-17)•·SLRP在骨骼中的作用(2004-7-17)•·自由基诱导细胞凋亡信号(2004-7-17)•·FOSB与药物成瘾(2004-7-17)•·fMLP诱导趋化因子基因表达(2004-7-17)•·Fibrinolysis通路(2004-7-17)•·糖酵解通路(2004-7-17)•·Fc Epsilon Receptor I信号(2004-7-17)•·FAS信号通路(2004-7-17)•·外源性Prothrombin激活通路(2004-7-17)•·真核细胞蛋白质翻译示意图(2004-7-17)•·雌激素反应蛋白EFP控制乳腺癌细胞的细胞周期(2004-7-17)•·EPO介导神经保护作用与NF-kB相关(2004-7-17)•·Erythrocyte分化通路(2004-7-17)•·Erk1/Erk2 Mapk 信号通路(2004-7-17)•·Erk和PI-3K在细胞外间质中的作用(2004-7-17)•·内质网相关的蛋白质降解通路示意图(2004-7-17)•·EPO售转导机制图(2004-7-17)•·血小板凝聚示意图(2004-7-17)•·NDK动力学(2004-7-17)•·线粒体的电子传递链示意图(2004-7-17)•·Eicosanoid代谢(2004-7-17)•·EGF信号通路(2004-7-17)•·calcineurin对Keratinocyte分化的影响(2004-7-17)•·E2F1信号通路(2004-7-17)•·MTA-3在雌激素不敏感性乳腺癌中下调(2004-7-17)•·双链RNA诱导基因表达示意图(2004-7-17)•·Dicer信号通路（RNAi机理）(2004-7-17)•·CDK5在老年性痴呆中的调节作用(2004-7-17)•·树突状细胞调节TH1和TH2发育示意图(2004-7-17)•·RAR和RXR被蛋白酶体降解通路(2004-7-17)•·D4-GDI信号通路示意图(2004-7-17)•·细胞因子和炎症反应示意图(2004-7-9)•·细胞因子网络调控图(2004-7-9)•·CFTR和beta 2肾上腺素受体通路(2004-7-9)•·Cyclin和细胞周期调控图(2004-7-9)•·Ran核质循环转运图(2004-7-9)•·Cyclin E降解通路图(2004-7-9)•·CXCR4信号通路图(2004-7-9)•·CTL介导的免疫反应图(2004-7-9)•·CTCF：第一个多价核因子(2004-7-9)•·皮质激素和心脏保护(2004-7-9)•·骨骼肌的成肌信号图(2004-7-9)•·VitD调控基因表达信号图(2004-7-9)•·补体信号通路(2004-7-9)•·线粒体和过氧化物酶体中β氧化的比较图(2004-7-9)•·经典的补体信号通路图(2004-7-9)•·心律失常的分子机制图(2004-7-9)•·hSWI/SNF ATP依赖的染色体重塑(2004-7-9)•·碳水化合物和cAMP调节ChREBP图(2004-7-9)•·分子伴侣调节干扰素信号图(2004-7-9)•·Ceramide信号图(2004-7-9)•·局部急性感染的细胞与分子信号(2004-7-9)•·细胞与细胞粘附信号(2004-7-9)•·细胞周期G2/M调控点信号调节(2004-7-9)•·细胞周期 G1/S调控点信号图(2004-7-9)•·CDK调节DNA复制(2004-7-9)•·cdc25和chk1在DNA破坏中的作用图(2004-7-9)•·CD40L信号通路图(2004-7-9)•·CCR3信号图(2004-7-9)•·CBL下调EGF受体的信号转导图(2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图 3 (2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图 2 (2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图(2004-7-9)•·Catabolic pathway for asparagine and asp (2004-7-9)•·Caspase 信号级联通路在细胞凋亡中的作用(2004-7-9)•·CARM1和雌激素的信号转导调控(2004-7-9)•·抗氧自由基的心脏保护作用信号转导图(2004-7-9)•·乙肝病毒中的钙信号调控(2004-7-9)•·镉诱导巨噬细胞的DNA合成和增殖(2004-7-9)•·Ca2+/CaM依赖的激活(2004-7-9)•·B细胞活化机理图(2004-6-9)•·BTG家族蛋白和细胞周期的调节(2004-6-9)•·BRCA1作用机理(2004-6-9)•·骨重塑示意图(2004-6-9)•·Botulinum Toxin阻断神经递质释放示意图(2004-6-9)•·缬氨酸的生物合成图(2004-6-9)•·Tryptophan在植物和细菌内的生物合成(2004-6-9)•·苏氨酸和蛋氨酸的体内合成示意图(2004-6-9)•·sphingolipids生物合成(2004-6-9)•·spermidine和spermine生物合成(2004-6-9)•·细菌体内合成脯氨酸的示意图(2004-6-9)•·苯丙氨酸和酪氨酸的生物合成(2004-6-9)•·神经递质的合成示意图(2004-6-9)•·赖氨酸生物合成图(2004-6-9)•·亮氨酸的体内生物合成图(2004-6-9)•·异亮氨酸的生物合成图(2004-6-9)•·甘氨酸和色氨酸的生物合成(2004-6-9)•·Cysteine在哺乳动物中的合成图(2004-6-9)•·Cysteine在细菌和植物内生物合成图(2004-6-9)•·Chorismate在细菌和植物内的生物合成(2004-6-9)•·Arginine在细菌内的生物合成(2004-6-9)•·生物活性肽诱导的通路(2004-6-9)•·脂肪酸的β氧化通路(2004-6-9)•·BCR信号通路示意图(2004-6-9)•·SUMOylation基本机理(2004-6-9)•·PPAR影响基因表达的基本信号机制图(2004-6-9)•·B淋巴细胞表面分子示意图(2004-6-9)•·B细胞生存信号通路(2004-6-5)•·B细胞信号通路的复杂性(2004-6-5)•·GPCR信号的衰减的机理(2004-6-4)•·ATM信号通路(2004-6-4)•·阿斯匹林的抗凝机理(2004-6-4)•·细胞凋亡信号调节DNA片段化(2004-6-4)•·细胞凋亡DNA片段化与组织稳态的机理(2004-6-4)•·反义核酸的作用机理---RNA polymerase III (2004-6-4)•·抗原递呈与处理信号图(2004-6-4)•·Antigen依赖的B细胞激活(2004-6-4)•·Anthrax Toxin Mechanism of Action (2004-6-4)•·血管紧张素转换酶2调节心脏功能(2004-6-4)•·Angiotensin II 介导JNK信号通路的激活(2004-6-4)•·Alternative Complement Pathway (2004-6-4)•·Alpha-synuclein和Parkin在怕金森病中的作用(2004-6-4)•·ALK在心肌细胞中的功能图(2004-6-4)•·AKT信号通路(2004-6-4)•·AKAP95在有丝分裂中的作用图(2004-6-4)•·Ahr信号转导图(2004-6-4)•·Agrin突触后的功能图(2004-6-4)•·ADP-Ribosylation 因子(2004-6-4)•·淋巴细胞粘附分子信号图(2004-6-4)•·Adhesion and Diapedesis of Lymphocytes (2004-6-4)•·Adhesion and Diapedesis of Granulocytes (2004-6-4)•·急性心肌梗死信号转导图(2004-6-4)•·src蛋白质激活图(2004-6-4)•·PKC与G蛋白耦联受体的关系(2004-6-4)•·cAMP依赖的CSK抑制T细胞功能示意图(2004-6-4)•·PKA功能示意图(2004-6-4)•·一氧化氮（NO）在心脏中的功能示意图(2004-6-4)•·RelA 在细胞核内乙酰化和去乙酰化(2004-6-4)actin肌丝Mammalian cell motility requires actin polymerization in the direction of movement to change membrane shape and extend cytoplasm into lamellipodia. The polymerization of actin to drive cell movement also involves branching of actin filaments into a network oriented with the growing ends of the fibers near the cell membrane. Manipulation of this process helps bacteria like Salmonella gain entry into cells they infect. Two of the proteins involved in the formation of Y branches and in cell motility are Arp2 and Arp3, both members of a large multiprotein complex containing several other polypeptides as well. The Arp2/3 complex is localized at the Y branch junction and induces actin polymerization. Activity of this complex is regulated by multiple different cell surface receptor signaling systems, activating WASP, and Arp2/3 in turn to cause changes in cell shape and cell motility. Wasp and its cousin Wave-1 interact with the Arp2/3 complex through the p21 component of the complex. The crystal structure of the Arp2/3 complex has revealed further insights into the nature of how the complex works.Activation by Wave-1, another member of the WASP family, also induces actin alterations in response to Rac1 signals upstream. Wave-1 is held in an inactive complex in the cytosol that is activated to allow Wave-1 to associate with Arp2/3. While WASP is activated by interaction with Cdc42, Wave-1, is activated by interaction with Rac1 and Nck. Wave-1 activation by Rac1 and Nck releases Wave-1 with Hspc300 to activate actin Y branching and polymerization by Arp2/3. Different members of this gene family may produce different actin cytoskeletal architectures. The immunological defects associated with mutation of the WASP gene, theWiskott-Aldrich syndrome for which WASP was named, indicates the importance of this system for normal cellular function.Cory GO, Ridley AJ. Cell motility: braking WAVEs. Nature. 2002 Aug 15;418(6899):732-3. No abstract available.Eden, S., et al. (2002) Mechanism of regulation of WAVE1-induced actin nucleation by Rac1 and Nck. Nature 418(6899), 790-3Falet H, Hoffmeister KM, Neujahr R, Hartwig JH. Normal Arp2/3 complex activation in platelets lacking WASp. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2113-22.Kreishman-Deitrick M, Rosen MK, Kreishman-Deltrick M. Ignition of a cellular machine. Nat Cell Biol. 2002 Feb;4(2):E31-3. No abstract available.Machesky, L.M., Insall, R.H. (1998) Scar1 and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3 complex. Curr Biol 8(25), 1347-56Robinson, R.C. et al. (2001) Crystal structure of Arp2/3 complex. Science 294(5547), 1679-84Weeds A, Yeoh S. Structure. Action at the Y-branch. Science. 2001 Nov 23;294(5547):1660-1. No abstract available.Wnt/LRP6 信号Wnt glycoproteins play a role in diverse processes during embryonic patterning in metazoa through interaction with frizzled-type seven-transmembrane-domain receptors (Frz) to stabilize b-catenin. LDL-receptor-related protein 6 (LRP6), a Wnt co-receptor, is required for this interaction. Dikkopf (dkk) proteins are both positive and negative modulators of this signalingWNT信号转导West Nile 西尼罗河病毒West Nile virus (WNV) is a member of the Flaviviridae, a plus-stranded virus family that includes St. Louis encephalitis virus, Kunjin virus, yellow fever virus, Dengue virus, and Japanese encephalitis virus. WNV was initially isolated in 1937 in the West Nile region of Uganda and has become prevalent in Africa, Asia, and Europe. WNV has rapidly spread across the United States through its insect host and causes neurological symptoms and encephalitis, which can result in paralysis or death. Since 1999 about 3700 cases of West Nile virus (WNV) infection and 200 deaths have been recorded in United States. The viral capsid protein likely contributes to the WNV-associated deadly inflammation via apoptosis induced through the mitochondrial pathway.WNV particles (50 nm in diameter) consist of a dense core (viral protein C encapsidated virus RNA genome)surrounded by a membrane envelope (viral E and M proteins embedded in a lipid bilayer). The virus binds to a specific cell surface protein (not yet identified), an interaction thought to involve E protein with highly sulfated neperan sulfate (HSHS) residues that are present on the surfaces of many cells and enters the cell by a process similar to that of endocytosis. Once inside the cell, the genome RNA is released into the cytoplasm via endosomal release, a fusion process involving acidic pH induced conformation change in the E protein. The RNA genome serves as mRNA and is translated by ribosomes into ten mature viral proteins are produced via proteolytic cleavage, which include three structural components and seven different nonstructural components of the virus. These proteins assemble and transcribe complimentary minus strand RNAs from the genomic RNA. The complimentary minus strand RNA in turns serves as template for the synthesis of positive-stranded genomic RNAs. Once viral E, preM and C proteins have accumulated to sufficient level, they assemble with the genomic RNA to form progeny virions, which migrate to the cell surface where they are surrounded with lipid envelop and released.Vitamin C 维生素C在大脑中的作用Vitamin C (ascorbic acid) was first identified by virtue of the essential role it plays in collagen modification, preventing the nutritional deficiency scurvy. Vitamin C acts as a cofactor for hydroxylase enzymes thatpost-translationally modify collagen to increase the strength and elasticity of tissues. Vitamin C reduces the metal ion prosthetic groups of many enzymes, maintaining activity of enzymes, also acts as an anti-oxidant. Although the prevention of scurvy through modification of collagen may be the most obvious role for vitamin C, it is not necessarily the only role of vitamin C. Svct1 and Svct2 are ascorbate transporters for vitamin C import into tissues and into cells. Both of these transporters specifically transport reduced L-ascorbic acid against a concentration gradient using the intracellular sodium gradient to drive ascorbate transport. Svct1 is expressed in epithelial cells in the intestine, upregulated in cellular models for intestinal epithelium and appears to be responsible for the import of dietary vitamin C from the intestinal lumen. The vitamin C imported from the intestine is present in plasma at approximately 50 uM, almost exclusively in the reduced form, and is transported to tissues to play a variety of roles. Svct2 imports reduced ascorbate from the plasma into veryactive tissues like the brain. Deletion in mice of the gene for Svct2 revealed that ascorbate is required for normal development of the lungs and brain during pregnancy. A high concentration of vitamin C in neurons of the developing brain may help protect the developing brain from free radical damage. The oxidized form of ascorbate, dehydroascorbic acid, is transported into a variety of cells by the glucose transporter Glut-1. Glut-1, Glut-3 and Glut-4 can transport dehydroascorbate, but may not transport significant quantities of ascorbic acid in vivo.视觉信号转导信息来源：本站原创生物谷网站The signal transduction cascade responsible for sensing light in vertebrates is one of the best studied signal transduction processes, and is initiated by rhodopsin in rod cells, a member of the G-protein coupled receptor gene family. Rhodopsin remains the only GPCR whose structure has been resolved at high resolution. Rhodopsinin the discs of rod cells contains a bound 11-cis retinal chromophore, a small molecule derived from Vitamin A that acts as the light sensitive portion of the receptor molecule, absorbing light to initiate the signal transduction cascade. When light strikes 11-cis retinal and is absorbed, it isomerizes to all-trans retinal, changing the shape of the molecule and the receptor it is bound to. This change in rhodopsin抯shape alters its interaction with transducin, the member of the G-protein gene family that is specific in its role in visual signal transduction. Activation of transducin causes its alpha subunit to dissociate from the trimer and exchange bound GDP for GTP, activating in turn a membrane-bound cyclic-GMP specific phosphodiesterase that hydrolyzes cGMP. In the resting rod cell, high levels of cGMP associate with a cyclic-GMP gated sodium channel in the plasma membrane, keeping the channels open and the membrane of the resting rod cells depolarized. This is distinct from synaptic generation of action potentials, in which stimulation induces opening of sodium channels and depolarization. When cGMP gated channels in rod cells open, both sodium and calcium ions enter the cell, hyperpolarizing the membrane and initiating the electrochemical impulse responsible for conveying the signal from the sensory neuron to the CNS. The rod cell in the resting state releases high levels of the inhibitory neurotransmitter glutamate, while the release of glutamate is repressed by the hyperpolarization in the presence of light to trigger a downstream action potential by ganglion cells that convey signals to the brain. The calcium which enters the cell also activates GCAP, which activates guanylate cyclase (GC-1 and GC-2) to rapidly produce more cGMP, ending the hyperpolarization and returning the cell to its resting depolarized state. A protein called recoverin helps mediate the inactivation of the signal transduction cascade, returning rhodopsin to its preactivated state, along with the rhodopsin kinase Grk1. Phosphorylation of rhodopsin by Grkl causes arrestin to bind, helping to terminate the receptor activation signal. Dissociation and reassociation of retinal, dephosphorylation of rhodopsin and release of arrestin all return rhodopsin to its ready state, prepared once again to respond to light.VEGF，低氧信息来源：本站原创生物谷网站Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a key role in physiological blood vessel formation and pathological angiogenesis such as tumor growth and ischemic diseases. Hypoxia is a potent inducer of VEGF in vitro. The increase in secreted biologically active VEGF protein from cells exposed to hypoxia is partly because of an increased transcription rate, mediated by binding of hypoxia-inducible factor-1 (HIF1) to a hypoxia responsive element in the 5'-flanking region of the VEGF gene. bHLH-PAS transcription factor that interacts with the Ah receptor nuclear translocator (Arnt), and its predicted amino acid sequence exhibits significant similarity to the hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF1a) product. HLF mRNA expression is closely correlated with that of VEGF mRNA.. The high expression level of HLF mRNA in the O2 delivery system of developing embryos and adult organs suggests that in a normoxic state, HLF regulates gene expression of VEGF, various glycolytic enzymes, and others driven by the HRE sequence, and may be involved in development of blood vessels and the tubularsystem of lung. VEGF expression is dramatically induced by hypoxia due in large part to an increase in the stability of its mRNA. HuR binds with high affinity and specificity to the VRS element that regulates VEGF mRNA stability by hypoxia. In addition, an internal ribosome entry site (IRES) ensures efficient translation of VEGF mRNA even under hypoxia. The VHL tumor suppressor (von Hippel-Lindau) regulates also VEGF expression at a post-transcriptional level. The secreted VEGF is a major angiogenic factor that regulates multiple endothelial cell functions, including mitogenesis. Cellular and circulating levels of VEGF are elevated in hematologic malignancies and are adversely associated with prognosis. Angiogenesis is a very complex, tightly regulated, multistep process, the targeting of which may well prove useful in the creation of novel therapeutic agents. Current approaches being investigated include the inhibition of angiogenesis stimulants (e.g., VEGF), or their receptors, blockade of endothelial cell activation, inhibition of matrix metalloproteinases, and inhibition of tumor vasculature. Preclinical, phase I, and phase II studies of both monoclonal antibodies to VEGF and blockers of the VEGF receptor tyrosine kinase pathway indicate that these agents are safe and offer potential clinical utility in patients with hematologic malignancies.TSP-1诱导细胞凋亡信息来源：本站原创生物谷网站As tissues grow they require angiogenesis to occur if they are to be supplied with blood vessels and survive. Factors that inhibit angiogenesis might act as cancer therapeutics by blocking vessel formation in tumors and starving cancer cells. Thrombospondin-1 (TSP-1) is a protein that inhibits angiogenesis and slows tumor growth, apparently by inducing apoptosis of microvascular endothelial cells that line blood vessels. TSP-1 appears to produce this response by activating a signaling pathway that begins with its receptor CD36 at the cell surface of the microvascular endothelial cell. The non-receptor tyrosine kinase fyn is activated by TSP-1 through CD36, activating the apoptosis inducing proteases like caspase-3 and p38 protein kinases. p38 is a mitogen-activated kinase that also induces apoptosis in some conditions, perhaps through AP-1 activation and the activation of genes that lead to apoptosis.Trka信号转导信息来源：本站原创生物谷网站Nerve growth factor (NGF) is a neurotrophic factor that stimulates neuronal survival and growth through TrkA, a member of the trk family of tyrosine kinase receptors that also includes TrkB and TrkC. Some NGF responses are also mediated or modified by p75LNTR, a low affinity neurotrophin receptor. Binding of NGF to TrkA stimulates neuronal survival, and also proliferation. Pathways coupled to these responses are linked to TrkAthrough association of signaling factors with specific amino acids in the TrkA cytoplasmic domain. Cell survival through inhibition of apoptosis is signaled through activation of PI3-kinase and AKT. Ras-mediated signaling and phospholipase C both activate the MAP kinase pathway to stimulate proliferation.dbpb调节mRNA信息来源：本站原创生物谷网站Endothelial cells respond to treatment with the protease thrombin with increased secretion of the PDGF B-chain. This activation occurs at the transcriptional level and a thrombin response element was identified in the promoter of the PDGF B-chain gene. A transcription factor called the DNA-binding protein B (dbpB) mediates the activation of PDGF B-chain transcription in response to thrombin treatment. DbpB is a member of the Y box family of transcription factors and binds to both RNA and DNA. In the absence of thrombin, endothelial cells contain a 50 kD form of dbpB that binds RNA in the cytoplasm and may play a role as a chaperone for mRNA. The 50 kD version of dbpB also binds DNA to regulate genes containing Y box elements in their promoters. Thrombin activation results in the cleavage of dbpB to a 30 kD form. The proteolytic cleavage releases dbpB from RNA in the nucleus, allowing it to enter the nucleus and binds to a regulatory element distinct from the site recognized by the full length 50 kD dbpB. The genes activated by cleaved dbpB include the PDGF B chain. Dephosphorylation of dbpB also regulates nuclear entry and transcriptional activation.RNA digestion in vitro can release dbpB in its active form, suggesting that the protease responsible for dbpB may be closely associated in a complex. Identification of the protease that cleaves dbpB, the mechanisms of phosphorylation and dephosphorylation, and elucidation of the signaling path by which thrombin induces dbpB will provide greater understanding of this novel signaling pathway.CARM1甲基化信息来源：本站原创生物谷网站Several forms of post-translational modification regulate protein activities. Recently, protein methylation by CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1) has been observed to play a key role in transcriptional regulation. CARM1 associates with the p160 class of transcriptional coactivators involved in gene activation by steroid hormone family receptors. CARM1 also interacts with CBP/p300 transcriptional coactivators involved in gene activation by a large variety of transcription factors, including steroid hormone receptors and CEBP. One target of CARM1 is the core histones H3 and H4, which are also targets of the histone acetylase activity of CBP/p300 coactivators. Recruitment of CARM1 to the promoter region by binding to coactivators increases histone methylation and makes promoter regions more accessible for transcription. Another target of CARM1 methylation is a coactivator it interacts with, CBP. Methylation of CBP by CARM1 blocks。

安利一个含有多个神器的神奇网站这个网站是阿姨同学的导师——华中科技大学薛宇教授的团队CUCKOO做的。

薛宇教授，主要研究方向为蛋白质共价修饰的生物信息学分析。

网站功能非常强大，今天主要介绍三个神器：用于蛋白质翻译后修饰位点预测的PTMs Predictor，用于蛋白质和核酸结构域作图的IBS (Illustrator for BioSequence)，以及绘制热图的工具Heml (Heatmap Illustrator)。

在打开的上面的页面中，三个工具的位置如下：下面我们一个一个来看。

Part1: PTMs Predictor这个神器是用来预测蛋白质的翻译后修饰的，平时我们最常见的蛋白质修饰方式就是磷酸化，蛋白质的磷酸化常常导致信号通路激活或者一直。

当然，这个神器的功能不仅仅是预测蛋白的磷酸化位点，我们看到还包括了棕榈酰化、sumo化等等。

那么具体怎么用这个工具呢？下面我们以磷酸化为例来展示，我们选择PTMs Predictor下的第一个工具GPS，然后单击Download：在出现的界面中选择不同操作系统对应的软件：下载后安装，另外在User Guide里提供了常见的一些问题的答案。

软件下载后打开，界面是这样的：输入蛋白序列后，勾选所需预测的激酶，设置阈值，即可得到预测的位点，以及相应的参数。

对于不同的激酶有不同的阈值设置：高阈值是通过哺乳动物磷酸化位点的大规模预测来验证的，结果可信度更高；中等阈值则包括了小规模实验中的实验结果；低阈值包括了全部实验结果。

部分参数说明：Score：通过GPS软件的算法来评估磷酸化的可能性。

该值越高，残基被磷酸化的可能性越大。

Cutoff：阈值以下的截止值，不同的阈值意味着不同的精度，灵敏度和特异性。

Part2：IBS (Illustrator for BioSequence)先点开IBS，再Download就可以免费下载，User Guide里提供了非常详细的功能介绍视频演示，包括总体介绍：Overview，蛋白质模式和核苷酸模式三个（原视频没有语音）。