转：Notch信号通路与血管发育

・３１８・Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ　Ｏｃｔ． ２００８， Ｖｏｌ． １２， Ｎｏ．　５DLL4/Notch信号传导途径调节肿瘤血管生成的研究进展吕　伟，陈　凜△中图分类号：Ｒ７３０．２３１ 文献标识码：Ａ・综述・文章编号：１００７－８５６８（２００８）０５－０３１８－０３Ｆｏｌｋｍａｎ［１］于１９７１年提出的“肿瘤血管生成依赖学说”使人们对肿瘤生长与新生血管形成的关系有了较为深刻的认识，抗肿瘤新生血管形成成为肿瘤综合治疗的重要策略之一。

其中，研究较多、也最有价值的是通过阻断血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）及其主要受体（ＶＥＧＦＲ２）来达到抑制肿瘤新生血管形成的目的［２］。

但临床实践发现：多种肿瘤对ＶＥＧＦ抑制剂有拮抗作用，肿瘤生长和血管生成并不能受到有效抑制［３］。

最近的一系列研究发现，Ｎｏｔｃｈ信号途径中的一个重要配体：Ｄｅｌｔａ－ｌｉｋｅ　ｌｉｇａｎｄ　４（ＤＬＬ４），在肿瘤血管生成中发挥负性调节作用。

抑制肿瘤组织中ＤＬＬ４的过度表达将导致肿瘤组织生成大量无功能的新生血管，造成肿瘤组织血供不足，最终导致肿瘤生长受到抑制。

这一现象在ＶＥＧＦ抑制剂治疗无效的肿瘤组织中同样存在［４，５］。

该现象的发现为完善肿瘤生长与肿瘤新生血管形成关系的理论提供了新的切入点，也为肿瘤综合治疗提供了新的思路和方法。

１　Ｎｏｔｃｈ信号通路的组成及传导途径Ｎｏｔｃｈ基因发现于１９１９年［６］，目前在脊椎动物中，共发现了４个Ｎｏｔｃｈ同源体，包括Ｎｏｔｃｈ　１～４。

Ｎｏｔｃｈ基因编码一种膜蛋白受体，是由１８０ｋＤ（ｐ１８０）和１２０　ｋＤ（ｐ１２０）多肽段构成的异二聚体。

ｐ１８０包含大部分的胞外区，ｐ１２０部分则包含跨膜区和胞内区。

该膜蛋白受体必须与同为跨膜蛋白的配体结合才能被激活。

Ｎｏｔｃｈ配体在果蝇中称Ｄｅｌｔａ和Ｓｅｒｒａｔｅ，在线虫中称Ｌａｇ－２。

•综述•Notch信号通路调控T ip内皮细胞及血管新生过程研究进展陈涛，杨镛，杨国凯,杜玲娟（昆明医科大学第四附属医院血管外科中心暨云南省第=人民医院血管外科中心，昆明650021)Notch.受体基因由遗传学家Morgan等首.次在 果蝇中发现并命名。

1983年Notch基因被成功克 隆，发现其编码两千多个氧基S要残基组成的一类大 的跨膜受体[1]即Notch受体，后续研究中，研究者把与之相关表达的信场通路称为Jfoteh信号通路。

Notch信号通路被激活后，引发一系列分子反应5通过细胞间信#通路相萆作用调控细胞的表型、増殖、分化、迁移及凋亡等一系列细胞生理、病理 过程|，其中包含血管发育的调控。

一部分血管内 皮细胞在某浓度梯度血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等诱导下发生:极 性改变，向促血管新生方向迁移，其促发新生血管 芽形成，新生血管分支不断管腔化，血管形成。

为 方便描述被诱导发生极性改变的这类血管:内皮细 胞，有学者将此类血營内皮细胞命名为Tip血管 内皮细胞(尖细胞h T ip血管内皮细胞是位宁新生 血管最前端的单个、高度极化且具有特殊形态和 功能的细胞，尤其在血管发芽及血管分支形成演 变过程中泼:挥着关键生物学作用，且其充分受周 围组织中各种生长因子调控[3]。

文献报道，使用 7-分泌酶抑制剂抑制Notch信号通路，内皮细胞 的Notch配体D1I4；—个等位基園失活，或敲除内 皮细胞特异性基因Notdil，可致大量Tip细胞生成; 相反,,用可溶性Jaggedl肽活化Notch信号通路，导 致Tip血管内皮细胞和血管分支形成减少Notch信号通路反复参与血管新生各阶段的调控，旦在该通路持续调控下对维持成体血管系统结构 与功能发挥重要作用^在血管网形成过程中，内皮 细胞之间传递信息也是通过Notch信号通路[®。

英国曼彻斯特大学高级讲师
摘要
Notch信号传导通路在心血管系统的发育及成年心血管功能的维持上起重要作用。Notch受 体或配体的基因突变均会引起先天性或迟发性遗传心血管病变。在4个Notch亚型中，Notch3 主要表达在人动脉平滑肌细胞。N0TCH3基因突变导致人类最常见的遗传性脑中风综合征， CADASIL (大脑常染色体显性动脉病变伴皮质下梗死和脑白质病变），表现为反复脑梗塞导 致血管性脑痴呆。CADASIL的主要病理改变是小动脉平滑肌细胞退行性变、Notch3蛋白在小 血管壁沉积、以及内皮细胞功能改变。由于对Notch信号通路对血管细胞及动脉功能的调节 所知甚少，N0TCH3突变导致CADASIL病理改变的分子机制尚不明确，对该病没有特异治疗方 法。最近，诱导多能干细胞�iPS细胞）的发现，即成年体细胞可以被编程回到多能干细胞 状态，被认为是一种很有前途的个体化的疾病细胞模型。这对研究人类遗传性疾病的分子 病理机制及药物筛选，具有很重要的应用价值。我们实验室已经建立了CADASIL iPSC模型。 本讲演将对平滑肌细胞和血管内皮细胞从i PS在曼彻斯特大学医学系基因组遗传中心任高级讲师。所带领的课题组包括博 士后，博士及硕士，从事遗传性心脑血管疾病的分子发病机制及干细胞遗传疾病模型的研 究。王涛博士1986年在中国医科大学获医学学士学位，1991年在北京医科大学第三附属医 院获心血管专业医学博士学位。1986-1992年在北医三院任内科住院医师及心血管科主治医 师。1992年赴英国剑桥大学先后在医学系临床药理研究室及医学遗传系做博士后研究。2003 年随导师加入曼彻斯特大学医学院医学遗传系，作为Research Fellow.讲师，建立独立课 题组。现任两个生物医学杂志的编委和一个特刊的主编，并为多个科研基金包括英国BBSRC 和中国自然科学基金等以及学术期刊期刊作评审。

Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用第四军医大学西京医院麻醉科 710032马磊赵昱侯丽宏陈绍洋摘要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。

本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。

关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system.Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; DifferentiationNotch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。

研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运，并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[ 2 ]。

出道形态发生阶段对后续的半月瓣重塑是必要的¨…。Ｗｕ
促进冠状血管、成熟的心脏纤维基质形成的异源群体，是普 氏纤维分化和心肌细胞胶原合成的必要条件。Ｇｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ— ｄｅＧｒｏｏｔ等＂１‘研究发现ＥＰＤＣ功能障碍与成人心脏病有关， 如三尖瓣下移畸形、心律失常、心肌病。ＥＰＤＣ在缺血性损 伤后，有潜在的再活化基因表达发育和帮助新生血管形成、 心肌细胞存活的作用１ ３２］。ＮＦＡＴｃｌ在小鼠和鸡胚的心外问 皮缅跑（ｐｒｏｅｐｌｃａＭｉｕｍ。ｒＥ）表达。ＰＥ是覆盖在小鼠横膈或 鸡静脉窦上的一Ｃ，）Ｉ－问皮细胞的产物，它能转移入心肌形成心 外膜。心外膜细胞的亚型经过ＥＭＴ，侵入心外膜层和心肌 层成为ＥＰＤＣ。ＮＦＡＴｃｌ在心内膜垫内皮纽胞表达，经过 ＥＭＴ移人心内膜垫。ＥＰＤＣ有助于形成的冠状血管和胶原
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胞。由于心内膜垫是形成心脏房室隔及瓣膜的前体结构，因 此ＮＦＡＴｃｌ敲除小鼠会出现心脏室间隔缺损及主肺动脉瓣 的严重缺陷。从而胚胎在Ｅ１３．５后由于心力衰竭而流产。 ＮＦＡＴｃｌ基因敲除的小鼠胚胎将在Ｅ１４．５由于缺乏心内膜垫
增长和重塑而死亡。
四、ｃａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与血管内皮细胞的发育 ＮＦＡＴｃｌ介导心脏心内膜ＶＥＧＦ信号传导通路，与心内 膜垫的形成有关口“。研究表明，在心脏正常发育过程中血 管生成前ＶＥＧＦ便开始起作用【２６ｊ，而在心内膜垫形成区域 表达ＶＥＧＦ的内皮细胞是惟一的内皮细胞向问质细胞转化 的细胞类型。２“，而且通过转基因动物的研究发现，转基因小 鼠导致其ＶＥＧＦ表达增加或减少均可以引起先天性心脏病 的发生。钙离子信号、ＶＥＧＦ／ＮＦＡＴｃｌ表达被证明是在心内 膜内皮细胞向间质细胞转化过程中起重要作用、２…。 ＮＦＡＴｃｌ可在胚胎期的外周血管组织中表达，调控血管 平滑肌细胞和血管肉皮细胞的发育。ＮＦＡＴｃＩ敲除的裸鼠往 往表现出血管组织的分解和血管壁的不完整性，从而导致其 在胚胎期的死亡”Ｊ。在ＶＥＧＦ对血管内皮细胞的作用中， ＮＦＡＴｃｌ也起着关键作用，ＶＥＧＦ作用于内皮绍胞后，ＮＦＡＴｃｌ 进人细胞核内，与环氧化酶一２（ＣＯＸ一２）启动子上的特定位点 相结合，激活ＣＯＸ一２的转录，而ＣＯＸ一２是前列腺素合成的关 键酶，前列腺素在血管内皮的迁移和血管形成过程中是一种 必不可少的物质。 五、ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与冠状血管、成熟的心脏纤 维基质形成 Ｚｅｉｎｉ等¨叫研究证明ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路在血管丛形 成期间，是冠状血管发生的必要条件。ＮＦＡＴｃｌ促进心外膜

第44卷第3期2019年3月贵州医科大学学报Vol.44 No.3 JOURNAL OF GUIZHOU MEDICAL UNIVERSII'Y 2019.3•专题研究2 •N o t c h信号通路在血管功能调控中的作用研究进展+林康〃**，罗泽宇1高原2,潘益凯2,李程飞2,石菲2,曹新生2,赵疆东2胡泽兵2,王永春2*〃(1.空军军医大学，陕西西安710032; 2.空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室，陕西西安710032)[摘要]正常的血管系统是维持内环境稳定和细胞生长代谢的基础，其功能的维持由多个内外因素共同决定，血管内皮生长因子（¥£0?)、贾!!1/(3-邮咖11，〇(：11、促血管生成素1/11(人1^-1/11)等多个信号通路对血管发育的各个阶段产生重要影响，其中Notch信号通路作为人体内一条进化上十分保守的传导通路，在血管功能调控中起着特殊的作用。

本文就近年Z Notch信号通路对血管内皮细胞（VECS)和血管平滑肌细胞（SM&)的调节作用的研究进展作一综述。

[关键词]Notch;信号通路；心血管；平滑肌细胞；内皮细胞；基因调控[中图分类号]R31.32 [文献标识码]A[文章编号]1000-2707(2019)03-0264^)5DOI：10.19367/ki. 1000-2707. 2019. 03. 004A dvances in the R ole o f N otch Signaling Pathw ayin the R egulation o f V ascular FunctionL I N K a n g1，L U O Z e y u1，G A O Y u a n2，P A N Y i k a i2，LI Chengfei2，S H I Fei2，C A O X i n s h e n g2，Z H A O Jiangdong2,H U Zebing2,W A N G Y o n g c h u n2(i. Fourth Section of Undergraduates, Air Force Medical University, XV an 710032, Shaanxi, China；2. Department of A erospaceMedical training, School of A erospace Medicine , Air Force Medical University, XV an 710032 , Shaanxi , China)N o t c h是广泛存在于细胞表面，介导细胞间信 号传递的一类高度保守的受体蛋白。

上海交通大学学报(医学版)V o.l 30N o .5M ay 2010Journa l of Shanghai Ji ao t ong Un i versi ty(M edical Sc i ence)基金项目:国家自然科学基金(30800453)和上海市青年科技启明星计划(10QA1404500)(N ati onalNatural Sci en ce Foundati on ofC h i na ,30800453;Shangh aiR i s i ng S t ar P rogra m,10QA1404500)。

作者简介:姜 萌(1976 ),女,主治医师,博士;电子信箱:ji angm eng0919@163.co m 。

通讯作者:何 奔,电子信箱:h eben1025@126.co m 。

文章编号: 1674 8115(2010)05 0589 03综 述Notch 信号对血管新生调控作用的研究进展姜 萌 综述 何 奔 审校(上海交通大学医学院仁济医院心内科,上海200001)摘 要:对N o tch 信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面。

N o tch 调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向。

该文就N otch 信号转导通路的组成、N otch 在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述。

关键词:N o tch ;血管新生;脐血;造血干细胞中图分类号:Q 813.11 文献标志码:AR esearch advance in Notch si gnals i n m odulation of angi ogenesisJI ANG M eng rev ie w er HE Ben reviser(D e part m ent o f Cardiolo gy ,RenjiH os pital ,School o f M edicine,Shanghai J i aoto ng University ,Shanghai 200001,China )Abstract :T he research i n roles o f N otch si gnals i n angioge nesi s m ai n l y concentrates on e ndothe lial ce ll proliferation ,regulation of ratio of ti p cells to stalk cells ,arterial venous differe ntiation and peritheli al cellm obilization .The research on N otch si gna ls i n angioge nesismay e na b l e us to l aunc h rational treat m e nt targeting tissue isc he m i a ,trau m a and tu m ors .The co mposit i on of Notc h si gnaling ,r o les andm echanis m ofN otc h i n physiological a ng i ogenesis and applicat i on researc h on cord b l ood he matopo iet i c ste m cells are rev i e w e d i n this paper .K ey words :N otch ;angiogenesis ;c ord blood ;he m atopoietic ste m cellNo tch 信号通路是影响细胞命运的保守而重要的信号转导通路,几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动,通过细胞间的接触调控细胞的转归和分化。

Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。

Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。

Notch是一类穿膜受体，广泛存在于所有已知动物细胞中。

Notch介导细胞与细胞间的局部信号传递及相应的信号级联反应。

在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中，Notch信号对细胞的命运决定起关键作用。

通过Notch受体的信号传递能够扩大并固化相邻细胞之间的分子差异，最终决定细胞的命运。

Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。

Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。

可概括为：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。

（Scimall科学在线）
本信号转导涉及的信号分子主要包括：
Epsin，Endosome，DeltaJagged，Neur，Mib，Notch，ADAM，TACE，γ-Secretase，Complex，Nicastrin，Pesenilin，APN-1，PEN-2，NICD，NUMB，α-adaptin，Fringe，Furin，O-Fut，Deltex，NEDD4，NICD，CtBP1，CIR，HDAC，SMRT，SHARP，KDM5A，CSL，HAT，MAML，S1 S2 S3 Cleavage等。

Notch信号通路参与调节血管再生的研究进展
唐玉君;熊国祚
【期刊名称】《临床与病理杂志》
【年(卷),期】2017(037)011
【摘要】Notch信号通路在血管再生过程中起重要作用,已逐渐成为近年来研究的热点。

它参与募集血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPCs）到缺血组织,降解基底膜,促进EPCs分化,促进血管稳定和成熟,并在心,脑,下肢缺血后血管
新生中占重要位置。

本文在深入了解Notch信号通路的基础上,阐述以其作为靶点药物促进血管再生的研究进展和意义。

【总页数】6页(P2467-2472)
【作者】唐玉君;熊国祚
【作者单位】南华大学附属第二医院血管外科,湖南衡阳421001;南华大学附属第
二医院血管外科,湖南衡阳421001
【正文语种】中文
【中图分类】R457.7
【相关文献】
1.Notch信号通路参与调节血管再生的研究进展 [J], 唐玉君
2.Notch信号通路及血管瘤干细胞与婴幼儿血管瘤的研究进展 [J], 赵婷慧;马晓荣
3.Notch信号通路在缺血再灌注损伤后胆道周围血管丛再生中的作用 [J], 和红阳; 苏子庭; 孙菱; 谭云波
4.miR-26b通过调节Notch1信号通路参与原发性肝细胞肝癌侵袭的机制研究 [J],
郑骞;马庆久;周亮;徐建庆;买赛虎;黄卫华;杨阿娟;杨喜佳;樊伟伟;王琦
5.消肿止痛合剂对大鼠缺血皮瓣血管再生及VEGF-Dll4/Notch信号通路的影响[J], 姚兴璋;何元旭;刘涛;何志军;李兴勇;宋渊;李岩;李金鹏;陈文;王海刚
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Notch信号通路存在于多种动物体内，以往研究发现：Notch信号通路在机体发育过程中，从多个方面调控细胞生长、增殖、分化及凋亡，并且调控新生血管形成。

最近的研究表明：Notch信号通路与肿瘤血管新生关系密切，提示该通路可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。

1Notch信号通路概况1.1Notch信号通路的组成Notch信号通路是一种进化上高度保守的信号机制，是细胞之间直接作用的主要信号通路之一。

该通路主要由Notch受体、Notch配体以及DNA结合蛋白CSL组成。

哺乳动物体内有4种Notch受体（Notch1～4）和5种配体（Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2）。

Notch受体及其配体均为具有表皮生长因子（EGF）样重复序列的跨膜蛋白，与无脊椎动物Delta、Serrate/Lag-2蛋白直系同源[1]。

CSL是一种转录因子，在哺乳动物中又称为CBF-1，能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。

CSL通过与不同启动子结合可产生促进或抑制转录作用，与Notch胞质区（Notch intracellular domain，NICD）结合也可产生特定效应。

NICD不存在时，CSL为转录抑制因子；当与NICD结合时，CSL为基本螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）类转录因子，调节与细胞分化直接相关的基因转录。

1.2Notch信号通路的激活及作用当Notch受体与邻近细胞表面的配体结合后，发生两次断裂：先是被肿瘤坏死因子α-转化酶切割，然后被γ-促分泌酶切割，酶切后释放NICD，NICD经DNA结合蛋白RBP-J（Notch信号通路的关键性转录因子，介导下游基因的转录）的相关分子结构域和锚蛋白样重复序列，与胞核的CSL结合，进入细胞核发挥生物学作用[2]。

NICD易位到细胞核后，RBP-J和共活化物Mam相互作用，导致辅阻遏蛋白移位并与源自RBP-J/CSL的染色质修饰因子联合。

血管新生的分子机制研究血管新生是一个至关重要的生物学过程，它与许多生理和病理的事件有关，例如生长发育、肿瘤的形成和转移、炎症和组织修复。

在血管新生过程中，内皮细胞和周细胞通过一系列复杂的信号转导和细胞互作事件相互作用，促进血管的形成。

近年来，众多研究人员利用遗传学、分子生物学、细胞生物学等多种技术手段，对血管新生的分子机制进行了深入研究。

一、VEGF信号通路VEGF（vascular endothelial growth factor）是一种内源性蛋白质，它能够诱导血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而促进血管形成。

VEGF信号通路涉及VEGF与其受体tyrosine kinase receptor（VEGFR）的结合，随后激活信号传导通路，包括PI3K/Akt、Ras/Raf/Mek/Erk、JAK/STAT等，这些通路进而调控细胞的生长、存活和运动。

在肿瘤血管新生中，VEGF信号通路被认为是最重要的驱动力之一。

VEGF是肿瘤细胞产生的，促进周围血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的血管网。

因此，许多抑制VEGF信号通路的药物已被开发出来，用于肿瘤治疗和其他疾病的治疗。

二、Notch信号通路Notch信号通路是细胞间相互作用的一种机制，它在血管新生中也发挥了重要的作用。

Notch信号通路通过Notch受体和其配体间的相互作用，在细胞间传递信号，调节其增殖、分化、存活以及粘附等生物学过程。

在血管新生中，Notch信号通路被认为是决定内皮细胞走向分化的主要调控因素。

Notch信号通路在血液和淋巴系统发育中也起着关键作用。

因此，研究Notch信号通路对于深入理解血管发育和肿瘤相关的血管新生都具有重要的意义。

三、脂质代谢信号通路血管新生也与细胞脂质代谢有关。

在内皮细胞中，高密度脂蛋白（HDL）通过激发内皮细胞表达Apolipoprotein E（ApoE），从而抑制VEGF表达并降低血管新生活性。

一些研究者还发现，脂质代谢物可以直接影响血管新生过程。

【Abstract】Objective To study the effect of uremic serum on phenotype transformation of vascular smooth muscle cells and to correlate the results to the mechanism of arteriovenous fistula (AVF) stenosis and dysfunction. Methods ① The intimal thickness of AVF was compared with normal vessles by elastic Van Gieson staining, and the expressions of α-SMA, FSP-1 and PCNA were evaluated by immunohistochemical staining. ②Human aortic smooth muscle cells (HASMCs) were cultured in vitro and divided into 3 groups: serum-free group (Ctrl group), 10% normal serum group (NS group), and 5～20% uremia serum group (US group). The expressions of α-SMA, SM22α, FSP-1 and PCNA proteins and mRNAs were assessed by Western blot and quantitative PCR. ③ The expression of N1ICD protein in different groups was assayed by Western blot; the expressions of Notch1-3, Hes1 and Hes5 mRNAs were detected by quantitative PCR. HASMCs were pre-treated with the Notch signal inhibitor DAPT for 24h, and then the expressions of SM22α, SMMHC, FSP-

DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用
及其机制的开题报告
背景：
胃癌是全球范围内最常见的癌症之一，新生血管生成在胃癌的发展和转移中起着重要作用。

DLL4/Notch信号途径是一种重要的细胞信号通路，在血管生成中也具有重要作用。

然而，DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用及其机制仍不清楚。

目的：
本研究旨在探讨DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用及其机制。

研究方法：
1. 实验组织：采集胃癌组织及相邻正常组织。

2. 免疫组化：检测DLL4和Notch-1在胃癌组织和正常组织中的表达水平。

3. 建立胃癌细胞系：选择一种胃癌细胞系，通过siRNA或药物抑制方法，降低或增加DLL4或Notch-1的表达水平。

4. 细胞培养和实验：对比对Dll-4和Notch-1表达水平改变的胃癌细胞系的新生血管生成能力、细胞增殖、迁移能力、以及相关细胞信号通路的变化等。

预期结果：
1. DLL4和Notch-1在胃癌组织中的表达明显高于正常组织。

2. 通过siRNA或药物抑制方法降低DLL4或Notch-1的表达会降低胃癌细胞系的新生血管生成能力、细胞增殖及迁移能力。

3. 通过DLL4/Notch信号通路的相关蛋白质的检测，探讨了机制的可能。

结论：
DLL4/Notch信号途径通过影响胃癌细胞系的新生血管生成和肿瘤细胞增殖、迁移等，参与了胃癌的发展和转移。

这项研究对于进一步探讨胃癌的治疗策略有重要意义。

Notch信号通路与心血管疾病的研究进展张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波【摘要】心血管疾病是多基因遗传与多种环境因素共同作用下的复杂疾病.Notch 信号通路作为重要的信号系统,参与了心血管疾病的病理生理及炎症过程,其在心血管疾病发生、发展中的作用也越来越受到人们的关注,研究也取得了一定的进展.该文主要介绍Notch信号通路,并总结近年来其在心血管疾病中的作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】3页(P2748-2750)【关键词】Notch信号通路;动脉粥样硬化;心功能不全;肺动脉高压【作者】张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004【正文语种】中文【中图分类】R541Notch基因于1917年在果蝇体内被发现，因其基因的部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺口(Notch)而得名[1]。

Notch信号通路在大部分脊椎和非脊椎动物中都存在，有较高程度的保守性。

既往研究表明，Notch受体与配体可以在相邻细胞间结合，传递Notch信号，从而对器官形成和形态产生影响[1]。

研究表明，Notch信号通路的改变与肿瘤、遗传性疾病、神经退行性疾病以及心血管病变等的发生、发展密切相关[1]。

现就Notch信号转导通路与心血管疾病的研究进展予以综述。

Notch配体是单跨膜蛋白，在细胞表面表达，Notch受体与配体的结合可以在相邻细胞间传递Notch信号。

到目前为止，已发现的Notch配体有Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta3及Delta4。

Notch配体的胞外区含有N端保守的DSL(Delta/Serrate/Lag2)结构域和EGF-R。

Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ ｌ 、 ２ 、 ３ 、 ４共 ４个 ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ受体 和 Ｄ ｅ 配体 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ＲＩ 、 ２ 、 ３三个受 体 ，其 中 鼠视 网膜尖 端细 胞上高 表 达 ，而在茎
ｌ ｔ ａ ｌ ｉ ｋ ｅ １ 、 ３ 、 ４ （ Ｄ ｌ １ １ 、 ３ 、 ４ ） 、 Ｊ ａ ｇ ｇ ｅ ｄ ｌ 、 ２等 ５ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ． Ａ与 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ２结 合 能够 启 动血 细 胞 表 达 不 明显 ［ １ ０ ３ 。敲 除 Ｄ ｌ ｌ ４ ／ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １
（ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ｓ ｐ ｒ ｏ ｕ ｔ ｉ ｎ ｇ ） 中 的 作 用
的边 缘缺损 ．该 基 因普遍 存 在于 无脊 前研究 较少 。
是一 条影 响细 胞命 运 、高度保 守 的信 管 发 育 中 的 作 用 号转 导通 路 ， 在 几乎所 有细 胞分化 、 增
（ 收稿 ： ２ ０ １ ４ — ０ ５ — ２ ０ 编辑 ： 黄月薪 ）
ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路对 血 管新 生 的作 用
刘海峰 周 诺
Ｍｓ ｘ ２ 一 ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ 度表 达可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ信 号， 导 致血管 内 众所 周知 ， ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号通路 在 细胞 核 基 质 蛋 白 （
个Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ配体 ．其 中 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １ 和 Ｄ ｌ １ ４与 管 内皮细 胞迁 移 、 增殖 ４ ｌ 。Ｆ ｅ ｒ ｒ ａ ｒ ａ等［
基因或药物抑制 Ｄ １ １ ４ ／ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １信 号 通
血管新 生关 系最 为密切。 当Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ配体 称 小 鼠 胚 胎 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 单 一 等 位 基 因 路均 可导致 新生 血管 前端 的尖 端细 胞

Notch信号通路配体对血管新生的影响
林念慈;孙绍裘;李益亮
【期刊名称】《中医正骨》
【年(卷),期】2015(27)5
【摘要】血管的新生影响机体伤口愈合的好坏以及一些病理过程的进展,而Notch 信号通路对于血管的发生与形成具有重大的影响作用。

本文对Notch信号通路配体进行了简要介绍,并从抑制内皮细胞的增生和凋亡、调节细胞分化、调节动静脉分化、动员和促进血管周细胞的分化4个方面对Notch信号通路配体对血管新生的影响进行了综述。

【总页数】3页(P70-72)
【关键词】受体,Notch;配体;信号传导;血管新生;综述
【作者】林念慈;孙绍裘;李益亮
【作者单位】湖南中医药大学第二附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R457.7
【相关文献】
1.Notch信号通路配体Jagged1在子痫前期胎盘组织中的表达及其与胎盘血管形成的关系 [J], 赵先兰;王永红;刘彩
2.Delta样配体4-Notch信号在眼底血管发育和新生血管生成中的作用 [J], 窦国睿;王雨生
3.Delta样配体4/Notch信号通路与血管新生的研究进展 [J], 王彩琴;郑惠珍
4.VEGF-Notch/Delta级联信号通路对脑缺血后血管新生的影响 [J], 王荣;李长生
5.Notch信号通路中的Jagged1配体在血管形成中的作用 [J], 张志;李益亮;孙达武;刘卓;孙绍裘
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Notch信号通路与心脏发育和组织再生
陈浩;徐志伟
【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(030)004
【摘要】Notch信号通路参与细胞增生、分化和凋亡等诸多过程.Notch不仅在心血管系统发育中发挥重要作用,而且通过阻止心肌细胞过度肥大和维持干细胞池功能稳定,参与成体心脏的内稳态调节和心肌修复过程.文章就近年来有关Notch信号通路结构特点、调控胚胎期和出生后心脏发育、维持心脏结构完整性及应用于组织再生等方面的研究进展作一综述.
【总页数】4页(P463-466)
【作者】陈浩;徐志伟
【作者单位】上海交通大学医学院上海儿童医学中心心胸外科,上海200127;上海交通大学医学院上海儿童医学中心心胸外科,上海200127
【正文语种】中文
【中图分类】R394.1
【相关文献】
1.Notch信号与心脏发育 [J], 窦光华;何维来
2.Notch信号通路与心脏发育的关系 [J], 秦亚录
3.Notch信号转导对心脏发育的影响 [J], 李玮浩;徐志伟
4.miRNA与Notch信号通路在心脏发育中的作用 [J], 黄锋;周胜华;潘家义;白中乐;王振河
5.Notch1通过非经典的Notch信号通路调节胰腺星形细胞的活化 [J], 宋海岩; 周志新; 张玉祥
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