NF-KB信号通路综述
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NF-KB信号通路综述
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典 信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活 IKKα，从而激活信号通路。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
2
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典 信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活 IKKα，从而激活信号通路。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
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NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
NF-kb信号通路
NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍目前经研究发现。
发现有四种，今天我代表我们小组给大家讲解其中的一种，即nf kb 在接下来的十分钟我们要解决四个问题1什么是NFKB2他又有怎样的结构特征3在细胞中信号是如何进行传导的4对生命活动又有怎样的意义于1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物在信号通路子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍目前经研究发现。
发现有四种，今天我代表我们小组给大家讲解其中的一种，即nf kb 在接下来的十分钟我们要解决四个问题1什么是NFKB2他又有怎样的结构特征3在细胞中信号是如何进行传导的4对生命活动又有怎样的意义于1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物在信号通路子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)?蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，?活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，?称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB?家族的其它成员，?其构成亚基分别是NF-?KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)?，?故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
nfkb信号通路基因
nfkb信号通路基因NFKB信号通路基因NFKB（核因子κB）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，参与调控免疫、炎症、细胞增殖和凋亡等生物学过程。
NFKB信号通路基因是该通路的核心组成部分，起着关键的调控作用。
NFKB信号通路基因是指参与NFKB信号通路的基因，包括NFKB家族的基因、信号传导分子和调控因子等。
这些基因在NFKB信号通路中通过相互作用和调控，参与信号转导的传递和调节。
NFKB信号通路基因的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、炎症性疾病和自身免疫性疾病等。
NFKB家族是NFKB信号通路的核心成员，包括NFKB1（p50）、NFKB2（p52）、REL（c-Rel）、REL A（p65）和REL B。
这些家族成员通过形成二聚体或三聚体结合到DNA上，调控下游基因的转录。
NFKB家族在免疫和炎症反应中发挥重要的调节作用，参与T细胞发育、B 细胞激活、细胞因子产生和炎症反应等过程。
除了NFKB家族，NFKB信号通路还包括一系列的信号传导分子和调控因子。
其中，IKK复合物（IKKα、IKKβ和IKKγ）是NFKB信号通路的重要调控因子，通过磷酸化NFKB的抑制因子IκB，使其受到降解，从而释放出NFKB分子。
释放的活化NFKB分子可进入细胞核，结合到特定的DNA序列上，启动下游基因的转录。
NFKB信号通路中还存在一些负调控因子，如IκBα、IκBβ和IκBε等。
这些负调控因子通过结合NFKB家族成员，抑制其活性，从而限制NFKB信号的传导。
这些负调控因子的异常表达和功能缺陷与多种疾病的发生和发展密切相关。
NFKB信号通路基因在免疫和炎症反应中起着重要的调控作用。
当机体受到外界刺激时，NFKB信号通路基因的表达会发生变化，进而导致信号通路的激活或抑制。
这种变化可以调节炎症因子的产生和细胞因子的释放，从而影响机体的免疫和炎症反应。
近年来的研究表明，NFKB信号通路基因在肿瘤的发生和发展中也起着重要的调控作用。
[知识]NF-kb信号通路
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[知识]NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍目前经研究发现。
发现有四种，今天我代表我们小组给大家讲解其中的一种，即nf kb在接下来的十分钟我们要解决四个问题1什么是NFKB2他又有怎样的结构特征3在细胞中信号是如何进行传导的4对生命活动又有怎样的意义于1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物在信号通路子,KB(nuclear factor-kappaB,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB 位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K 轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65(RelA)、c-Rel(Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区(rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白(IKB)家族成员相互作用并携带核定位信号(NLS)，参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
(完整版)NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
(完整版)NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF KB信号通路综述
NF KB信号通路与自身免疫性疾病的关系
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NFkB信通路简介
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游,也可以 通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且,在大多数的TRAF依赖型信号 通路中, RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员,分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中, TRAFs都是关键的信号中间 物。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性,同源性一般大于30%,其 特征性的结构是所有成员在羧基端 都有一个C-末端TRAF结构域,即包 括一个卷曲螺旋结构,介导同型和 异型蛋白之间的相互作用。
RIP蛋白总结：
① RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD 到NEMO的衔接蛋白 ,在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色 。
②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛 素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
它在NF-κB 受体活化因子 receptoractivator of NFκB ,RANK 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
2
在Toll-like／IL-1信号通路中, TRAF6可与受体复合物发生作用, 激活IKK。但是, TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中, TRAFs都是关键的信号中间 物。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性,同源性一般大于30%,其 特征性的结构是所有成员在羧基端 都有一个C-末端TRAF结构域,即包 括一个卷曲螺旋结构,介导同型和 异型蛋白之间的相互作用。
RIP蛋白总结：
① RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD 到NEMO的衔接蛋白 ,在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色 。
②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛 素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
它在NF-κB 受体活化因子 receptoractivator of NFκB ,RANK 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
2
在Toll-like／IL-1信号通路中, TRAF6可与受体复合物发生作用, 激活IKK。但是, TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。
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▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物
。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。 另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
它在NF-κB 受体活化因子( receptoractivator of NFκB ,RANK) 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直
接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生
存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
P50和P52不存在转录激活区域，
它们的同型二聚体可以抑制转录。
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。 NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路中， IKKα和IKKβ是选择性需求的。
背景5
NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是
RIP蛋白总结：
① RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个 CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类 似的角色。 ②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或 泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
典信号通路中是不需要RIP1的。
RIP2
☆ RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和招募区域（CARD），可介导 受体和衔接蛋白之间的相互作用。这个CARD区域，也使RIP2在一个特 殊的NF-κB信号通路中起着重要的作用，即抗原受体信号通路。在抗原 受体信号通路中，有着显著的CARDS作用，由于，BCL10和CARD11属 于CARD包含蛋白，在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的
文献综述
NF-κB信号通路
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号
★ IκB激酶的结构和激活方式
★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路
2. NF-κB家族
3. IκB蛋白家族
4. IκB激酶复合物
5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
发展的影响
背景1
作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。 ☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-
κB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的
泛素化，和下游信号通路激活。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBδ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。 作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。 IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。 ☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经
NF-κB家族由P50、P52、P65、c-
Rel和RelB五个成员组成。它们分
别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构
域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存
在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。
TRAFS的功能 1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号， 激活IKK。在此过程中，其RING 指区域作为E3连接酶是必须的。但 是其具体作用机制还需要深入研究。 在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上游信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖
(LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各
种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
最基本的NF-κB信号通路，包括
受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。 当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致
IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后
IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转
TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF-κB信号通路中。其中，在经典 信号通路中， TAK1被涉及。而在非经典信号通路中， NIK有诱导 IKKα激活和P100磷酸化的作用。
TAK1
TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信号通路中（例如：抗原受体和 NOD-LRR信号通路），都要被涉及。但是其作用机制并不明确。主要 表现在：
录。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于： ☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。 ☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加
工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH) 包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如 IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB 诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白
在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。
☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可
以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。 ★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典
信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活
。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。 另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
它在NF-κB 受体活化因子( receptoractivator of NFκB ,RANK) 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直
接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生
存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
P50和P52不存在转录激活区域，
它们的同型二聚体可以抑制转录。
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。 NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路中， IKKα和IKKβ是选择性需求的。
背景5
NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是
RIP蛋白总结：
① RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个 CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类 似的角色。 ②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或 泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
典信号通路中是不需要RIP1的。
RIP2
☆ RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和招募区域（CARD），可介导 受体和衔接蛋白之间的相互作用。这个CARD区域，也使RIP2在一个特 殊的NF-κB信号通路中起着重要的作用，即抗原受体信号通路。在抗原 受体信号通路中，有着显著的CARDS作用，由于，BCL10和CARD11属 于CARD包含蛋白，在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的
文献综述
NF-κB信号通路
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号
★ IκB激酶的结构和激活方式
★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路
2. NF-κB家族
3. IκB蛋白家族
4. IκB激酶复合物
5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
发展的影响
背景1
作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。 ☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-
κB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的
泛素化，和下游信号通路激活。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBδ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。 作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。 IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。 ☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经
NF-κB家族由P50、P52、P65、c-
Rel和RelB五个成员组成。它们分
别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构
域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存
在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。
TRAFS的功能 1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号， 激活IKK。在此过程中，其RING 指区域作为E3连接酶是必须的。但 是其具体作用机制还需要深入研究。 在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上游信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖
(LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各
种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
最基本的NF-κB信号通路，包括
受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。 当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致
IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后
IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转
TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF-κB信号通路中。其中，在经典 信号通路中， TAK1被涉及。而在非经典信号通路中， NIK有诱导 IKKα激活和P100磷酸化的作用。
TAK1
TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信号通路中（例如：抗原受体和 NOD-LRR信号通路），都要被涉及。但是其作用机制并不明确。主要 表现在：
录。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于： ☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。 ☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加
工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH) 包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如 IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB 诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白
在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。
☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可
以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。 ★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典
信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活