NF-KB信号通路综述
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NF-kB信号通路
NF-kB信号通路NF-κB信号通路图解NF-κB最初是R.Sen和D.Blatimore于1986年在B细胞中发现的⼀种核转录因⼦，能特异性结合免疫球蛋⽩κ轻链基因的上游增强⼦序列并激活基因转录，此后发现它⼴泛存在于⼏乎所有的真核细胞中。
NF-κB信号通路可调控多种参与炎症反应的细胞因⼦（如IL-1、IL-6、TNF-α）、粘附因⼦和蛋⽩酶类基因的转录过程，以应答多种胞外信号刺激，包括病毒侵染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因⼦、⽩细胞介素等细胞因⼦，甚⾄离⼦辐射，产⽣免疫、炎症和应激反应。
并影响细胞增殖、分化及发育。
NF-κB通常以异⼆聚体形式存在于细胞质中，两个亚基p65和p50在N端共享⼀个同源区，以确保其⼆聚化并与DNA结合，核定位信号（NLS）也位于此同源区。
在细胞处于静息状态时，NF-κB在细胞质中与⼀个抑制物I-κBα结合，处于⾮活化状态，同源区的NLS也因抑制物的结合被掩盖。
当细胞受到外界信号刺激时，胞质中异三聚体I-κB激酶（I-κBkinase）被激活并磷酸化I-κB抑制物N端2个丝氨酸残基。
E3泛素连接酶快速识别I-κB的磷酸化丝氨酸残基并使I-κB发⽣多聚泛素化，进⽽导致I-κB被泛素依赖性蛋⽩酶体降解。
I-κB 的降解使NF-κB解除束缚并暴露NLS，然后NF-κB转位进⼊核内激活靶基因的转录。
在多种免疫系统细胞中，受NF-κB激活转录的基因有150多种，包括编码细胞因⼦和趋化因⼦的基因，在炎症反应中NF-κB能促进嗜中性粒细胞受体蛋⽩的表达以利细胞迁移，以及在应对细菌感染时刺激可诱导的⼀氧化氮合酶（iNOS）的表达。
NF-κB信号通路除了在免疫和炎症反应的作⽤之外，在哺乳动物的发育中也起关键作⽤，NF-κB对发育中肝细胞的存活也是必须的。
实验表明，如果⼩⿏胚胎不能表达I-κB激酶的⼀种亚基，那么在妊娠中期即发⽣夭折，原因是发育中的肝细胞过度衰竭。
NF-κB信号的终⽌是负向调节的关键，其中活化的NF-κB除激活靶基因转录外，还能激活I-κB基因的表达，新和成的I-κB与核中的NF-κB结合，然后NF-κB/I-κB复合物返回到细胞质，抑制NF-κB的活性。
NF-κB信号通路
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-κB 经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的泛素 化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPS——受体作用蛋白
NF-κB家族由P50、P52、P65、 c-Rel和RelB五个成员组成。它们 分别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
NF-kb信号通路(最新整理)
鼻病毒）、双链 ANA、氧化剂、细菌脂多糖、多种抗原及紫外线照射等均是 NF-KB 活化的刺激信号，
能通过多种不同的信号转导途径，由胞外向胞内传递，使 NIK（NF-KB-inducing kinase）或活化途
径中的其它激酶激活，而致 NF-KB 的活化。
Cao 等提出 IL-1 的活化途径是：IL-1 与胞膜上的 IL-1 受体（IL-1R）识别结合后，IL-1R 胞浆内
种活化和表达。ICAM-1、VCAM-1、E-sel 能与白细胞表面的配体相应地结合，介导白细胞的贴壁粘
附，致白细胞聚集、浸润，从而导致局部炎症的发生，微血管内皮细胞损伤，表现为微血管通透性
增加、组织水肿等，微循环障碍发生。
P-sel又名血小板活化依赖颗料表面膜蛋白（Platelet activation dependent granule-external
非活化状态的 NF-KB 以与 IKB 聚合的三聚体形式或与前体蛋白聚合的二聚体的形式存在于细
2
胞浆中，在多种因素的刺激作用下，通过多种信号转导途径使 IKB 磷酸化，再在蛋白水解酶作用下
发生降解，从而使 NF-KB 得以活化而转核发挥其调控作用。这个过程大致分三部分：
1.3.1 刺激因素的信号转导：多种因素如细胞因子（TNF-α、 IL-1β、IL-2）、病毒（流感病毒、
组份立即与 IL-1R 辅助蛋白（IL-1R accessory protein,IL-RAcP）联结，IL-1RAcP 再聚集活化一种接
合体蛋白髓细胞样分化蛋白（Myeloid differentiation protein MyD88）,MyD88 再聚集两种丝氨酸/苏
氨酸激酶：IL-1 受体活化激酶（IL-1 receptor-activated kinase IRAK）和 IRAK2 而共同形成受
(完整版)NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF KB信号通路综述
NF KB信号通路与自身免疫性疾病的关系
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
NF KB信号通路与银屑病的关系
NF KB信号通路与炎症性肠病的关系
NF KB信号通路与系统性红斑狼疮的关系
NF KB信号通路与多发性硬化的关系
NF KB信号通路在自身免疫性疾病中的作用
NF KB信号通路与类风湿性关节炎的关系
NF KB信号通路与肿瘤的关系
反馈环的生物学意义：在免疫应答、细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用
NF KB信号通路的靶向治疗研究
PRT 06
NF KB信号通路的抑制剂研究
抑制剂的研究进展：已有多种抑制剂进入临床试验阶段，部分已获批上市
抑制剂的应用前景：有望用于治疗多种炎症性疾病和自身免疫性疾病
抑制剂的作用机制：阻断NF KB信号通路的激活，抑制炎症和免疫反应
NF KB信号通路在肿瘤发生发展中的作用
NF KB信号通路与肿瘤治疗靶点的关系
NF KB信号通路与肿瘤微环境的关系
NF KB信号通路与肿瘤免疫逃逸的关系
NF KB信号通路与肿瘤耐药性的关系
NF KB信号通路的调控机制
PRT 05
NF KB信号通路的上游调控因子
TNF-α：肿瘤坏死因子-α，是一种炎症介质，可以激活NF-KB信号通路
抑制剂的类型：小分子抑制剂、生物制剂、基因编辑等
NF KB信号通路的激动剂研究
激动剂的作用机制：激活NF KB信号通路，促进基因表达
激动剂的类型：小分子化合物、多肽、抗体等
激动剂的应用：治疗炎症、免疫疾病、癌症等
激动剂的研究进展：新型激动剂的开发和优化，提高疗效和安全性
NF KB信号通路靶向治疗的应用前景
NF KB信号通路与Notch信号通路的相互作用
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
NF-kb信号通路
NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍目前经研究发现。
发现有四种，今天我代表我们小组给大家讲解其中的一种，即nf kb 在接下来的十分钟我们要解决四个问题1什么是NFKB2他又有怎样的结构特征3在细胞中信号是如何进行传导的4对生命活动又有怎样的意义于1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物在信号通路子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
(完整版)NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NFkB信通路简介
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游,也可以 通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且,在大多数的TRAF依赖型信号 通路中, RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员,分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中, TRAFs都是关键的信号中间 物。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性,同源性一般大于30%,其 特征性的结构是所有成员在羧基端 都有一个C-末端TRAF结构域,即包 括一个卷曲螺旋结构,介导同型和 异型蛋白之间的相互作用。
RIP蛋白总结：
① RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD 到NEMO的衔接蛋白 ,在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色 。
②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛 素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
它在NF-κB 受体活化因子 receptoractivator of NFκB ,RANK 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
2
在Toll-like／IL-1信号通路中, TRAF6可与受体复合物发生作用, 激活IKK。但是, TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中, TRAFs都是关键的信号中间 物。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性,同源性一般大于30%,其 特征性的结构是所有成员在羧基端 都有一个C-末端TRAF结构域,即包 括一个卷曲螺旋结构,介导同型和 异型蛋白之间的相互作用。
RIP蛋白总结：
① RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD 到NEMO的衔接蛋白 ,在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色 。
②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛 素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
它在NF-κB 受体活化因子 receptoractivator of NFκB ,RANK 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
2
在Toll-like／IL-1信号通路中, TRAF6可与受体复合物发生作用, 激活IKK。但是, TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。
NF-kb信号通路
NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。
该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。
NF-KB信号通路综述
NIK
☆ 在RIP蛋白缺失的情况下， NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。 NIK可直接磷酸化，激活IKKα。 ☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当 TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的 激活。
小结
①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO， 充分激活IKKα，从而使信号通路激活。 ②在NF-κB经典信号通路中， TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是 必需的。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。 ☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经
作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。 ☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-
κB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的
泛素化，和下游信号通路激活。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直
接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生
NF-KB信号通路
★ 在一些情况下， TRAF3可诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
33
2. RIPs——受体作用蛋白
ubiquitin lipase complex
NF-κB activation cascade
16
in the canonical pathways.
TLR4 signaling pathways
17
that lead to NF-κB activation.
18
NF-κB activation plays a central role
4
NF-κB信号通路
NF-κB经典 和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路 和非经典信号通路的主 要区别就在于：
☆经典信号通路中， IκB 蛋白的降解使NF-κB二聚 体得到释放。
☆非经典信号通路中，通 过P100到P52的加工处理， 使信号通路激活。
5
6
7
Crosstalk between canonical and non-canonical pathways
最基本的NF-κB信号通路，包 括受体和受体近端信号衔接蛋 白， IκB激酶复合物， IκB蛋 白和NF-κB二聚体（最常见的 是p50/p65）。
当细胞受到各种胞内外刺 激后，IκB激酶被激活，从而 导致IκB蛋白磷酸化，泛素化， 然后IκB蛋白被降解， NF-κB 二聚体得到释放。
NF-κB二聚体通过各种翻 译后的修饰作用而被进一步激 活，并转移到细胞核中。在细 胞核里，它与目的基因结合， 以促进目的基因的转录。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
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2. RIPs——受体作用蛋白
ubiquitin lipase complex
NF-κB activation cascade
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in the canonical pathways.
TLR4 signaling pathways
17
that lead to NF-κB activation.
18
NF-κB activation plays a central role
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NF-κB信号通路
NF-κB经典 和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路 和非经典信号通路的主 要区别就在于：
☆经典信号通路中， IκB 蛋白的降解使NF-κB二聚 体得到释放。
☆非经典信号通路中，通 过P100到P52的加工处理， 使信号通路激活。
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Crosstalk between canonical and non-canonical pathways
最基本的NF-κB信号通路，包 括受体和受体近端信号衔接蛋 白， IκB激酶复合物， IκB蛋 白和NF-κB二聚体（最常见的 是p50/p65）。
当细胞受到各种胞内外刺 激后，IκB激酶被激活，从而 导致IκB蛋白磷酸化，泛素化， 然后IκB蛋白被降解， NF-κB 二聚体得到释放。
NF-κB二聚体通过各种翻 译后的修饰作用而被进一步激 活，并转移到细胞核中。在细 胞核里，它与目的基因结合， 以促进目的基因的转录。
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背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
TRAFS的功能
1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
①在不同的经典信号通路中， TAK1的基因被敲除， NF-κB信号通路的激 活会出现不同程度的缺陷。
② TAK1是否作为一个IKK-K直接或通过一个媒介激酶（如：MEKK3）介 导IKK的激活，这是不清楚的。
③通过许多相同的信号中间物，LTβR介导的IKK的激活是不需要TAK1的。
因此，对于TAK1的作用机制我们还需要更深入的研究。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
2
②在NF-κB经典信号通路中， TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是 必需的。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。
★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经 典信号通路中是不需要RIP1的。
RIP2
☆ RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和招募区域（CARD），可介导 受体和衔接蛋白之间的相互作用。这个CARD区域，也使RIP2在一个特 殊的NF-κB信号通路中起着重要的作用，即抗原受体信号通路。在抗原 受体信号通路中，有着显著的CARDS作用，由于，BCL10和CARD11属 于CARD包含蛋白，在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的 作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. Nห้องสมุดไป่ตู้-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
NIK
☆ 在RIP蛋白缺失的情况下， NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。 NIK可直接磷酸化，激活IKKα。
☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当 TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的 激活。
小结
①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO， 充分激活IKKα，从而使信号通路激活。
发展的影响
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典 信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活 IKKα，从而激活信号通路。
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可 以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2