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科学技术进步奖公示内容一、项目名称：急性心肌缺血损伤的机制及防治研究二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：心血管疾病是目前人类致残、致死率最高的疾病之一，其中缺血性心脏病是威胁人类健康的主要的心血管疾病。
对缺血性心脏病的发病机制进行广泛而深入的研究，寻找新的治疗靶点，开发安全、可靠、高效的药物，对其进行有效的预防和治疗，一直是目前医药研究领域的重要课题。
本研究利用langendorff离体心脏灌流、在体心肌缺血或缺血再灌注、心肌细胞培养等动物模型，采用功能学、形态学、流式细胞学、免疫组织化学和分子生物学等多种先进方法和技术，从整体、离体、细胞、蛋白、基因水平多层次、多方面系统分析探讨了急性心肌缺血损伤的发病机制, 并观察了异丙酚和硫化氢（H2S）不同给药剂量、不同给药时间对正常大鼠和糖尿病大鼠心肌缺血损伤的影响及其作用机制。
研究结果证明：①氧化应激、核因子-κB信号途径、炎性细胞因子、细胞凋亡、自噬相关调控基因及其产物的改变在心肌缺血损伤中具有重要作用。
②糖尿病情况下心肌超微结构的改变和氧化应激的增强可能是糖尿病加重心肌缺血再灌注损伤的原因。
③异丙酚可通过清除自由基、改善并保护线粒体功能，抑制线粒体途径的细胞凋亡，抑制核因子-κB的活化及炎症相关因子的表达；同时还能通过上调细胞自噬相关蛋白p-mTOR表达、下调mTOR表达，从而减轻缺血/再灌注损伤。
④硫化氢/胱硫醚-γ-裂解酶（H2S/CSE）体系参与了急性心肌缺血损伤的发生和发展，急性心肌缺血后应用H2S 供体硫氢化钠（NaHS）治疗，可明显增加H2S生成，改善心功能，减轻心肌损伤，其作用机制可能是通过减少氧化应激、保护线粒体功能，抑制核因子-κB信号途径、下调IL-1β、TNF-α和ICAM-1等炎性因子的表达，抑制急性心肌缺血后心肌细胞的凋亡从而发挥心肌保护作用。
进一步研究还证实了NaHS通过激活GSK-3β/β-catenin信号通路，促进GSK-3β磷酸化，增加β-catenin的表达，发挥抗心肌细胞凋亡作用。
临床分析疾病的病因与发病机制探究疾病的病因与发病机制一直是医学领域的重要研究方向。
了解疾病的病因和发病机制对于制定有效的治疗方案和预防措施至关重要。
在临床实践中，通过分析疾病的病因和发病机制可以为医生提供更多有针对性的治疗方法，同时也有助于患者更好地了解和应对疾病。
本文将探讨疾病的病因和发病机制在临床中的重要性，并以几种常见疾病为例进行分析。
1. 心脏病的病因与发病机制探究心脏病是一类临床上常见的疾病，包括冠心病、心肌梗死、心律失常等。
其病因主要包括高血压、高血脂、高血糖、吸烟、饮食不健康等生活方式因素，以及基因突变等遗传因素。
心脏病的发病机制涉及心肌供血不足、心肌细胞损伤、心肌重构等复杂的生理和分子机制。
2. 癌症的病因与发病机制探究癌症是一类严重威胁人类健康的疾病，发病机制涉及到基因突变、遗传因素、环境因素、免疫系统损伤等多个方面。
例如，肺癌的病因主要与吸烟有关，而乳腺癌的发病机制与雌激素水平、家族遗传等密切相关。
基于对癌症病因和发病机制的深入研究，研究人员可以研发更有效的抗癌药物和治疗方法。
3. 糖尿病的病因与发病机制探究糖尿病是一种代谢性疾病，其病因涉及到胰岛素分泌不足、胰岛素作用障碍以及遗传因素等。
发病机制主要包括胰岛β细胞功能异常、组织细胞对胰岛素抵抗等。
了解糖尿病的病因和发病机制有助于制定个性化的治疗方案，包括药物治疗、饮食调整和锻炼等。
4. 自身免疫疾病的病因与发病机制探究自身免疫疾病是一类免疫系统异常引起的疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
病因涉及环境因素、基因突变等，发病机制主要包括自身免疫反应失调等。
通过对自身免疫疾病的研究，可以为开发针对性的治疗药物和免疫调节剂提供理论依据。
总结起来，疾病的病因和发病机制在临床中具有重要的意义。
通过深入研究疾病的病因和发病机制，可以为临床医生提供更多治疗和预防的策略。
同时，患者也可以更好地了解和应对疾病，提高治疗的效果和生活的质量。
心肌缺血机制的现代认识与防治策略（完整版）冠状动脉粥样硬化是冠心病的病理生理基础。
目前，冠心病的诊断都是以冠状动脉造影显示心外膜冠状动脉官腔直径狭窄程度来确定，晚近，随着深入的研究逐渐认识到冠状动脉痉挛和冠状动脉微血管功能障碍，在心肌缺血的发病机制中起到重要的作用。
一、冠状动脉狭窄与心肌缺血冠脉狭窄不等于心肌缺血，缺血不一定存在狭窄，1974年在《美国心脏病学杂志》上发表的犬在体实验中，研究者将静息状态下的狗的冠状动脉进行结扎，使之逐渐狭窄至完全闭塞。
由于冠状动脉血容量会自动调节，所以在静息状态下，只有当冠状动脉直径狭窄＞80％时，其血流量才会产生改变。
而如果把冠状动脉扩大到最大限度再结扎的话，其血容量比静息状态高4～5倍；冠状动脉至狭窄为50％时，血流量就开始发生明显改变。
目前认为血管直径狭窄≥50％为血流动力学的狭窄，≥85％为临界狭窄。
而这些都源于上述研究。
而冠状动脉临界狭窄可逐渐进展为缺血性狭窄。
研究证实冠状动脉狭窄并不等同于缺血性心脏病。
因为很多患者存在心肌缺血的证据，但在造影下并没有冠状动脉狭窄病变；相反，患者的狭窄可能很严重，却没有胸痛等心肌缺血症状。
研究发现，大部分死于急性冠状动脉综合征的患者，死因是斑块破裂而非血管腔的进行性狭窄。
大部分STEMI患者死于斑块破裂合并阻塞管腔的血栓，而NSTEMI或不稳定性心绞痛的患者并没有阻塞性血栓，发生急性冠状动脉综合征的原因是斑块的破裂、糜烂。
COURAGE研究证实，三分之一稳定性心绞痛患者在接受PCI治疗一年后仍然有症状，内科药物治疗组和介入治疗组的心绞痛发生率以及终点事件（心肌梗死、死亡、脑卒中）没有显著统计学差异。
FAME研究把1005例多支血管病变的冠心病患者随机分为两组：一组在冠状动脉造影的指导下，对＞70％的狭窄病变进行药物支架PCI治疗；另外一组通过冠状动脉造影和FFR检查来看是否心肌是否缺血，对FFR≤0.8的患者行PCI 治疗。
•缺血性心脏病概述•血管内皮损伤在缺血性心脏病中作用•冠心病诊断方法与评估指标•药物治疗缺血性心脏病及血管内皮保护•非药物治疗方法探讨与实践•预防策略及康复管理建议缺血性心脏病概述缺血性心脏病是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧而引起的一组临床综合征。
定义主要涉及冠状动脉粥样硬化病变，导致血管腔狭窄、血流受阻，进而引发心肌缺血、缺氧和坏死。
发病机制定义与发病机制010203发病率随着人口老龄化、生活方式的改变，缺血性心脏病的发病率逐年上升。
危险因素高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等是缺血性心脏病的主要危险因素。
地理分布缺血性心脏病在全球范围内分布不均，发达国家发病率较高，但发展中国家也逐渐增多。
流行病学特点1.A 1.B1.D1.C稳定型心绞痛表现为发作性胸痛，常由体力劳动或情绪激动诱发，休息或含服硝酸甘油可缓解。
不稳定型心绞痛胸痛发作更频繁、程度更重，持续时间更长，休息或含服硝酸甘油不易缓解。
急性心肌梗死表现为持续性胸痛、胸闷、心悸、气促等症状，常伴有心律失常、休克和心力衰竭等并发症。
缺血性心肌病长期心肌缺血导致心肌纤维化、心肌收缩力减弱，表现为心脏扩大、心力衰竭和心律失常等症状。
临床表现及分类中作用血管内皮细胞具有调节血管张力、抑制血小板聚集、防止血栓形成等重要作用，对维持心血管健康至关重要。
高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病以及吸烟、肥胖等不良生活习惯均可导致血管内皮损伤，进而引发缺血性心脏病。
血管内皮功能及损伤原因损伤原因血管内皮功能血管内皮损伤后，脂质和炎性细胞容易在损伤部位沉积，逐渐形成动脉粥样硬化斑块，导致血管狭窄、血流受阻。
动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化斑块在不稳定状态下容易破裂，释放出的物质可激活血小板聚集和凝血过程，形成血栓，进一步加重缺血性心脏病病情。
斑块破裂与血栓形成血管内皮损伤与动脉粥样硬化关系戒烟限酒、保持健康体重、合理饮食、增加运动等有助于减轻血管内皮损伤，降低缺血性心脏病风险。
【疾病名】缺血性心肌病【英文名】ischemic cardiomyopathy【缩写】【别名】【ICD号】I43.8﹡【概述】缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)是指由于长期心肌缺血导致心肌局限性或弥漫性纤维化，从而产生心脏收缩和(或)舒张功能受损，引起心脏扩大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列临床表现的临床综合征。
1970年，Raftery和Burch研究指出心肌缺血能导致心肌弥散性纤维化，继而产生一种与原发性充血性心肌病不易区别的临床综合征。
Burch等将这种临床综合征命名为“缺血性心肌病”。
这个名称后来扩大了含义，经常用来描述由于心肌缺血引起的许多心脏异常。
缺血最常见原因是冠状动脉粥样硬化，也可由冠状动脉痉挛、冠状动脉栓塞、先天性冠状动脉异常或冠脉血管炎等引起。
按照George．A和Pantely 1984年将之定义为：由于收缩功能降低和(或)舒张功能改变引起的心室功能损害。
这种损害可能是急性的，也可能是慢性的，或慢性损害过程中急性发作。
急性损害通常是由于短暂的缺血，慢性损害通常是心肌纤维化。
这种因严重冠状动脉粥样硬化引起的纤维化可以是局限性的，也可以是弥散性的。
没有其他合并存在的疾病能解释出现的症状和心室功能损害，排除了孤立性室壁瘤，或由于冠状动脉疾病引起的结构异常，如二尖瓣反流和室间隔穿孔。
1995年WHO/ISFC对缺血性心肌病的定义为：表现为扩张型心肌病，伴收缩功能损害，但不能用冠状动脉病变程度和缺血损害程度来解释。
【流行病学】缺血性心脏病是西方社会最常见的严重疾病，在我国也多见，且逐年增加。
缺血性心脏病的并发症，包括缺血性心肌病，危害众多病人。
【病因】引起缺血性心肌病的常见原因有：1.冠状动脉阻力性病变(1)冠状动脉粥样硬化：是引起心肌缺血的最常见病因。
动脉粥样硬化为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分、局部血流动力学、环境及遗传诸因素间一系列复杂作用的结果。
医学中的心脑血管疾病研究与治疗Introduction心脑血管疾病是指包括心脏病、脑血管病和高血压等在内的一类疾病。
这些疾病对全球人口健康构成了严重威胁，是导致死亡和丧失生活质量的主要原因之一。
医学界对于心脑血管疾病的研究与治疗一直是一项重要工作，本文将就医学中心脑血管疾病的研究与治疗进展进行探讨。
1. 心脑血管疾病的研究进展1.1 心脏病的研究心脏病是指包括冠心病、心肌梗死等在内的心脏相关疾病。
近年来，随着心脏病病例的增加，对于心脏病的研究也越发重要。
通过研究心脏病的病因和发病机制，科学家们能够更好地理解这种疾病，并提出相应的治疗方法。
1.2 脑血管病的研究脑血管病是指因脑动脉或颈动脉血管阻塞、破裂而导致的脑组织损伤的疾病。
针对脑血管病的研究主要集中在预防和治疗方面。
通过研究脑血管病的危险因素和预防策略，科学家们能够预测和预防脑血管病的发生；而通过研究脑血管病的治疗方法，可以提高患者的生存率和生活质量。
1.3 高血压的研究高血压是一种慢性的心脑血管疾病，具有全球性流行病特征。
高血压的研究主要集中在病因、机制和治疗等方面。
科学家们通过研究高血压的发病机制，发现了许多与高血压相关的遗传因素和环境因素，为高血压的治疗提供了新的思路。
2. 心脑血管疾病的治疗方法2.1 药物治疗药物治疗是管理心脑血管疾病的常用方法之一。
例如，对于高血压患者，常规的治疗方法包括使用降压药物，如利尿剂、钙离子拮抗剂和β受体阻断剂等；对于心脏病患者，常用的治疗方法包括使用β受体阻断剂和ACE抑制剂等。
通过合理选择和使用药物，可以显著改善心脑血管疾病患者的症状和预后。
2.2 外科手术对于某些心脑血管疾病，药物治疗可能无法达到理想的效果，此时外科手术就成为治疗疾病的重要手段之一。
例如，对于冠心病患者，常见的外科手术包括冠状动脉旁路移植术（CABG）和冠状动脉介入治疗（PCI）等；对于脑血管病患者，常见的外科手术包括血管内治疗和开颅手术等。
缺血性心脏病发病机制与治疗药物的研究发表时间：2015-05-13T15:58:47.410Z 来源：《医师在线》2015年1月第1期供稿作者：杨为明[导读] 缺血性心脏病（Ischaemic Heart Disease，IHD）是慢性非传染性疾病的主要死因。
杨为明（山东中医药大学第一附属医院250000）【摘要】近年来缺血性心脏病发病和病死率呈不断上升趋势，其发病机制复杂，治疗手段多样，其中药物治疗具有重要理论意义和实用价值。
本文分别从病理机制及治疗药物治疗二方面阐述缺血性心脏病发病机制与治疗药物的研究进展。
【关键词】缺血性心脏疾病；病理机制；药物治疗【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）01-0153-02缺血性心脏病（Ischaemic Heart Disease，IHD）是慢性非传染性疾病的主要死因。
根据第9次修订国际疾病分类标准将缺血性心脏病定义为ICD-9 中类目为410～414的疾病，包括急性心肌梗死及其他冠心病。
ICD大多是由于动脉器质性狭窄或阻塞引起，其冠状动脉狭窄多系脂肪物质沿血管内壁堆积所致，这一过程称发展到一定程度，冠状动脉狭窄逐渐加重，限制流入心肌的血流从而导致心肌缺血、缺氧。
先天性冠脉狭窄也是IHD的一种。
1 冠心病冠状动脉粥样硬化（AS）使血管腔狭窄或者阻塞，或因冠状动脉功能性改变导致心肌缺血缺氧或者坏死而引起的心脏病，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病。
1.1 病理生理机制1.1.1 炎症反应AS 的过程实质上就是慢性炎性反应的过程[3]。
而炎症反应在冠状AS的稳定中发挥着一些重要的负面效应。
比如说氧化低密度脂蛋白（OX2LDL）可促进冠状动脉斑块局部的炎症反应[1]，从而增加斑块的易损性，导致斑块的破裂，形成急性冠脉机能不全在AS 的早期，动脉血管壁内产生脂质沉积，动脉血管壁的细胞成分通过各种途径分泌氧化活性物质，导致低密度脂蛋白（LDL）被氧化修饰，因此导致OX2LDL，LDL 生物活性发生改变。
OX2LDL主要功能是激活内皮细胞使其表达细胞表面粘附因子，从而导致单核细胞或巨嗜细胞在AS斑块局部积聚并释放多种炎性递质和细胞因子，比如C2 反应蛋白（CRP）、白介素26（IL-26）、肿瘤坏死因子2α（TNF-2α）等[2]。
炎性因子中，CRP是临床最常用的炎症标志物，它能刺激单核细胞释放炎症细胞因子IL-26和TNF-2α，后两者均在扩大炎症级联中起核心作用。
CRP的升高与炎症的活动相关并可反映斑块的稳定状态，可预测斑块的预后。
IL26的产生与炎症反应、组织损伤关系密切[3]。
它强烈诱导肝脏等器官分泌CRP，后者又可诱导单核细胞、平滑肌细胞分泌IL-26，形成正反馈。
两者均能引起胰岛素抵抗与内皮损伤[4]。
1.1.2 斑块破裂斑块可以使血管发生内向性重构而导致管腔狭窄也可以使血管发生外向性重构而不导致管腔狭窄甚至管腔扩张从而成为动脉AS病变进展过程中最主要的2个方面。
粥样斑块逐渐演变的过程在临床上称为"稳定"的过程，斑块破裂及血栓形成称为"稳定"到"不稳定" 的过程。
这个过程取决于冠状动脉血流减少的程度及持续时间。
而大约10%的斑块破裂未继发明显的血栓形成，而对冠状动脉血流影响不大，患者临床上无明显表现。
影响斑块稳定的因素包括斑块局部的因素和全身因素。
局部因素包括脂质池的大小和致密性、纤维帽的厚度、纤维帽的炎性浸润及修复情况、斑块的形态、斑块受剪切力情况等；全身因素包括体力的负荷和强大的心理负荷，这些因素可以增加交感神经张力、斑块剪切力及炎症反应。
1.1.3 血栓形成临床上多半是由于冠状动脉管腔在短时间内急剧减小出现急剧心肌氧供或氧需失衡从而导致ACS出现。
血栓形成是造成管腔在短时间内急剧狭窄主的要原因，而炎症反应和斑块破裂则是血栓形成的主要因素。
血栓形成也可以发生在没有明显斑块的基础上，内皮功能障碍或内皮损伤也是血栓形成的诱因。
2 心绞痛2.1 稳定型心绞痛在冠状动脉狭窄时，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，引起心肌缺血缺氧时，即产生心绞痛2.2 不稳定型心绞痛在冠状动脉粥样硬化的基础上，斑块破裂是形成不稳定型心绞痛和非ST 段抬高性心肌梗死的典型病理生理机制，其它病理机制还有血管内皮功能受损导致动脉粥样硬化斑、血栓形成、血管痉挛、炎症和粥样硬化以及血小板活化促进血小板聚集导致冠状动脉血栓形成、冠状动脉闭塞乃至心肌梗死的早期病变。
另外还有一些继发性因素，包括心动过速、发热、甲亢、贫血、低血压等，均可导致不稳定型心绞痛的发生和发展。
3 急性心肌梗死（AMI）冠状动脉AS（偶为冠状动脉栓塞、先天畸形、痉挛和冠状动脉口阻塞所致），造成一支或多支血管官腔狭窄和心肌缺血不足，而侧支循环未分建立。
在此基础上，一旦学工供急剧减少或中断，使心肌严重而持久性缺血达20～30min以上即发生AMI。
大量研究发现对于AMI患者发生全身性炎症反应时激活白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-8的表达伴而白细胞计数增高。
与IL-6 或IL-8有关的单核细胞前凝血质的诱导被作为CA患者炎症与血栓形成的可能联系，这两种介白细胞素促进单核细胞组织因子（TF）表达，TF 与Ⅶa 因子联合启动凝血的外源性途径，前凝血质活性增加，其与AMI患者外周血浓度有关[5-6]。
另外AMI急性期时导致循环C-反应蛋白升高，它的浓度与梗死面积和患者6 个月内的预后有关[7-8]。
4 药物治疗的研究进展4.1 调脂药物常用的调脂药物主要包括他汀类其药理作用是：降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主，兼有降低甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用；胆酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂，主要降低总胆固醇和LDL-C。
贝特类和烟酸类以降低TG和升高HDL 为主。
大量研究发现证明[13]，他汀类药物除能显著降低（LDL-C）水平外，还可降低冠心病患者的长期心血管事件发生率和死亡率，减少伴心血管多重危险因素患者的动脉硬化性疾病的发病率。
冠状动脉造影和颈动脉超声为评价手段的试验显示，" 他汀" 降脂的强化干预能够减慢甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进展[9]。
另外他汀类药可以降低介入治后的心脏事件。
目前认为对早期急性心肌梗死患者给予他汀类药物治疗能改善生活质量，他汀类药不仅具有调脂的作用，还具有抗炎、稳定斑块的作用[10]。
4.2 抗血小板药物和抗凝药物血小板的活化导致血栓形成，凝血系统的激活也贯穿了急性事件整个过程，抗血小板和抗凝治疗对预防和治疗动脉粥样硬化血栓性疾病具有的重要作用。
阿司匹林为首选药物，长期服用，不良反应是胃肠道刺激。
药物支架置入术后应坚持抗血小板聚集治疗。
若有禁忌证，可用氯吡格雷作为替代。
另外有研究证明动脉粥样硬化的患者长期服用氯吡格雷，对降低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的危险性，较阿司匹林更有效[11]。
抗凝药物可分为肝素和低分子量肝素，主要用于ACS患者急性期治疗，能降低此类患者急性期死亡和再梗死风险。
研究发现并证实了低分子量肝素与肝素比较，低分子肝素组心电图明显改善，心律失常发生率、1d内再梗死率、不良反应发生率降低。
研究结果表明皮下注射低分子肝素治疗AMI是安全、有效[12]。
4.3 β-受体阻滞剂β受体阻滞剂不仅能控制心律失常、减少梗死面积、降低心肌耗氧量及抑制心脏重构[13]，还具有抑制交感神经过度兴奋的作用，因此能减少由此引发的严重的心律失常。
β-受体阻滞剂用于没有禁忌证的下壁心肌梗死急性期和心肌梗死后二级预防。
4.4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和间接抗交感作用作为ACEI最重要的2项作用，ACEI主要通过减轻左心室前负荷，防止心室重塑，抑制心脏扩大，并通过缓激肽的皮保护作用和激活内源性纤溶系统减少再梗死改善左室功能，尤其对大面积前壁心梗左室射血分数（LVEF）降低者。
大量国内外临床研究证明，ACEI 和醛固酮拮抗剂抑制RAAS 过度激活，能显著降低急性心肌梗死（AMI）合并左心室收缩功能障碍或心力衰竭患者的病死率和病残率。
4.5 硝酸酯类药物心室重构是急性心肌梗死患者病情逐渐加重的重要因素，硝酸酯类药物硝酸甘油也可逆转心室重构或减轻重构的程度。
本类药物主要包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯等，都是冠心病患者用以缓解心绞痛症状的常规用药。
心绞痛发作时可以舌下含服硝酸甘油或使用硝酸甘油气雾剂。
对于急性心肌梗死及不稳定型心绞痛患者，可静脉给予硝酸酯类药，症状改善后改为口服制剂，无心绞痛症状时可以停药。
5 结果与展望IHD 的发生涉及多因素，随着对IHD 机制的深入研究，药物的研发还有很大的空间，①基因和分子生物学的进展，有助于新药的探索；②药物治疗现在和今后将一直是IHD 治疗的主导，应强调以预防为主。
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