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儿童人巨细胞病毒感染的检测与治疗郑琦;王大利;李悦【摘要】人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)感染是我国儿童最常见的感染性疾病之一.作为一类弱致病因子,在健康人群中多呈无症状感染,但在免疫力低下的儿童中则易引发疾病,出现症状性感染,临床以肺炎和肝功能异常较多见.特别是先天性感染HCMV的患儿,多伴有出生缺陷.因此应加大对HCMV感染导致儿童疾病或畸形的重视.该文儿童感染HCMV的现状做简单介绍,包括流行率、临床特点、诊断及治疗方法.【期刊名称】《中国妇幼健康研究》【年(卷),期】2015(026)006【总页数】3页(P1323-1325)【关键词】儿童;人巨细胞病毒感染;流行率;诊断;临床治疗【作者】郑琦;王大利;李悦【作者单位】大连市儿童医院中心实验室,辽宁大连116000;大连市儿童医院中心实验室,辽宁大连116000;大连市儿童医院中心实验室,辽宁大连116000【正文语种】中文【中图分类】R373.9人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)由英国科学家Thomas首次成功分离并命名，属β疱疹病毒亚科，是疱疹病毒中最大的一种双链DNA病毒，长度约为230kb，病毒整体呈球形，直径约为180nm[1]。
该病毒在人群中感染非常普遍，主要表现为不显性感染或潜伏感染，即大部分免疫正常的健康个体，常呈无症状感染，但当免疫力下降或者受到抑制时，便会引起严重疾病。
小儿由于机体阻碍病毒入侵能力差，极易受到感染，尤其是胎儿及免疫力低下的婴幼儿。
目前随着HCMV感染率的不断上升，小儿健康受到了极大的威胁。
本文综合国内外临床调查数据，总结感染该病毒所带来的危害，意在引起临床治疗的重视。
根据其感染次序分为：原发感染(宿主初次感染HCMV，在感染前HCMV血清学阴性)；再发感染(潜伏在宿主体内的病毒被重新激活，进而复制增殖即内源性潜伏病毒活化或再次感染外源性不同病毒株)。
关于儿童巨细胞病毒感染，你想要的都在这了人巨细胞病毒（HCMV），正式命名为人疱疹病毒5 型（HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群 HCMV 抗体阳性率为 86%～96%，孕妇95% 左右，婴幼儿期为60%～80%，原发感染多发生于婴幼儿时期。
虽然 HCMV 是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV 是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。
1、什么情况下考虑可行巨细胞病毒相关检查？当患儿出现发热、咳嗽、黄疸、肝脾大、淋巴结肿大等表现，尤其是出现在 6 个月以内的患儿时；相关检验发现肝功转氨酶、胆红素升高、血常规示淋巴细胞升高、血细胞形态示异型淋巴细胞升高、胸片示肺间质改变等；有输血、器官移植、艾滋病、免疫缺陷病、先天性畸形等病史；母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿、大剂量或长期应用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者。
有以上情况时，可行巨细胞病毒相关检查，如巨细胞病毒抗体、巨细胞核酸定量、pp65 等。
2、巨细胞病毒感染诊断标准：具备活动性感染的病毒学证据：1.HCMV DNA 定量：高 HCMV DNA 定量提示活动性感染；2.特异性抗体：IgG 抗体从阴性转阳性表明原发感染，双份血清抗 HCMV IgG 滴度≥ 4 倍增高或 HCMV IgM 阳性提示近期感染；3.PP65 阳性临床上又具有 HCMV 相关表现，如黄疸、脾大、肝酶升高等，排除现症疾病的其他常见病后可作出诊断。
3、患有巨细胞病毒感染后，抗病毒药物应用指征：①有明显 HCMV 性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜眼（可累及黄斑而致盲），尤其是免疫抑制个体如ARDS 患者。
②移植后预防性用药。
③有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。
新生儿巨细胞病毒感染的病因治疗与预防巨细胞病毒感染是人类巨细胞病毒(HCMV)一种全身性感染综合征。
由于受感染细胞的典型变化是细胞变大，包涵体出现在核和细胞浆中，这种疾病也被称为巨细胞包涵体疾病(CID)，也是先天性畸形的重要原因之一。
一、病因人群对HCMV一般易感，可重复感染。
1.宿主咽部、唾液腺、子宫颈、阴道分泌物、尿液、精液、乳汁和血液中存在产前和出生后的早期感染病毒，可引起先天性感染、围生期感染和出生后的早期感染。
围生期母婴传播最常见，包括胎盘感染、宫颈逆行感染和产道感染。
2、产后感染主要是指产后水平感染，并通过母乳喂养感染婴儿。
由于病人和婴儿可以从口腔、呼吸道和尿液中排出病毒，因此婴儿之间可以发生水平传播，导致婴儿之间的感染。
二、发病机制HCMV具有潜伏活动的生物学特性，侵入人体后主要有两种变化：1.病毒复制产生典型的巨细胞病毒，称为产毒性感染(toxigenicinfection)。
2.无子代病毒复制，无细胞病变称为非产毒性感染或潜伏感染(nontoxigenic或latentinfection)。
在一定条件下，内源性潜伏病毒可以激活并再次感染(recurrentinfection)。
受HCMV感染细胞明显增大，直径可达20？m以上细胞核也增大，往往偏向于细胞一侧，包含体偏向于核内侧，其中有无染晕环将其与核膜分离，使细胞典型"猫头鹰样"变化。
浆细胞和淋巴细胞经常浸润在巨细胞附近。
孕妇感染HCMV后，HCMV潜伏在胎盘绒毛膜组织中，引起胎盘形态变化，恶化胎儿生长发育的环境和条件，引起反复感染。
HCMV它还会影响绒毛膜促性腺激素和胎盘生乳素的分泌，导致宫内发育迟缓、死胎、早产和死产。
妊娠早期感染会影响胚胎的正常发育、胎儿畸形、死胎等。
HCMV感染引起的病变是多系统、多器官。
数据显示，大脑是典型的侵入部位，表现为脑积水、脑室周围钙化、局部软化和出血、星细胞增生、血管周围炎性浸润和硬脑膜结节。
关于儿童巨细胞病毒感染性疾病诊断与防治的几点认识Views About the Diagnosis ,Treatment and Prevention of Child’s Cytomegalovirus Diseases方峰(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系,武汉430030)【关键词】巨细胞病毒感染; 更昔洛韦; 膦甲酸【中图分类号】R373. 9 【文献标识码】A 【文章编号】167324408 (2006) 0120143203我国是人巨细胞病毒( human cytomegalovirus ,HCMV) 感染的高发地区,人群感染率高,笔者单位于1995～1997 年连续3 年对1 678 例就诊患儿筛查血清HCMV IgG抗体发现,1～3 岁组抗体阳性率达83. 2 % ,～7 岁组83. 7 % ,～14 岁组87. 3 %;同期成年人组高达95 %[1 ] ; 另一项前瞻性研究[2 ] 结果显示,HCMV抗体阳性母亲所生子女至周岁时HCMV感染率已达85. 1 % ,提示大多数原发性HCMV 感染发生于幼儿时期。
随着我国病毒学诊断技术的普及和抗HCMV 药物国产化生产和推广应用,HCMV 感染及其相关疾病的诊断与防治问题日益受到临床医师的关注,本文结合笔者临床工作经验就其相关问题谈几点认识。
1 关于HCMV的感染特性和致病性1. 1 HCMV 感染细胞的表现类型HCMV 与其他疱疹病毒一样,具有潜伏- 活化的特性,一旦感染,将终身存在于体内。
因此,感染细胞可有四种表现类型:(1) 产毒性感染(productive infection) 或称活动性感染,病毒在宿主细胞核内复制,重者产生包涵体,引起细胞病变,受染细胞溶解死亡,轻者可无包涵体形成。
产毒性感染可转变为潜伏感染。
( 2) 潜伏感染( latentinfection) ,病毒潜伏在某些细胞,如可分化为粒细胞、巨噬细胞、树突细胞的骨髓祖细胞内,病毒不复制,仅能检出HCMV DNA。
当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖, 形成产毒性感染。
( 3 ) 细胞转化( celltransformation) 并可表达病毒抗原,细胞因而发生转化和增生。
(4) 不全感染(abortive infection) ,HCMV 有少量复制,可使细胞功能产生障碍,但无或极少发生细胞形态改变。
1. 2 HCMV 的细胞和组织嗜性HCMV 的细胞和组织嗜性非常广泛,感染者尸检组织病理学分析表明,任何器官都能受到HCMV 感染,采用细胞标记蛋白和病毒抗原或DNA 同步染色法分析提示,HCMV 在体内的嗜细胞性有三大特征: (1) 广泛分布的细胞类型,如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞; (2) 外周血白细胞是易感细胞;(3) 特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染,在某些情况下可导致有意义的细胞病变。
由于呼吸、泌尿、胃肠道上皮层与环境直接接触,因而既是病毒侵入机体,又是机体排释病毒的场所;又由于内皮细胞是组织和血液循环的交界面,受感染内皮细胞可能参与病毒的血源性传播;可呈递抗原和黏附白细胞而有助于引导免疫反应至感染局部;内皮细胞还可能是HCMV 潜伏的场所[3 ] 。
HCMV 的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况有关。
在胎儿和新生儿期,神经细胞和唾液腺对HCMV 最为敏感,网状内皮系统也常受累。
在年长儿和成年人免疫正常时,无论原发或再发感染病毒多局限于唾液腺和肾脏,少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞;在免疫抑制个体,肺部最常被侵及,并常造成广泛组织、器官的播散型感染。
此外,由于血脑屏障和血视网膜屏障的防护作用,眼内和颅内HCMV 感染主要见于宫内感染儿和免疫抑制者。
1. 3 HCMV 的致病性HCMV 是一种弱致病因子,对免疫正常的健康个体并不具有明显毒力,却能产生一些逃逸宿主免疫攻击的机制,如HCMV 表达与宿主I类分子相似的病毒蛋白于感染细胞表面来阻抗宿主自然杀伤细胞的作用,还可通过三种互不依赖的HCMV糖蛋白作用减少I 类分子表达,以逃逸宿主CD8 + T 细胞的免疫监视;又如HCMV 能破坏γ干扰素信号传导JakPStat 途径阻抑II 类分子表达,以逃脱CD4 + T 细胞的免疫监视。
因此,HCMV 一旦侵入机体,可在宿主体内长期存在,因而有HCMV 复制并不总是代表疾病过程,HCMV 感染免疫抑制个体或胎儿和婴儿(生理性免__疫低下时) 才易引起播散性疾病或单一器官损害[3 ] 。
2 关于HCMV感染性疾病的诊断2. 1 活动性HCMV 感染的证据由于HCMV 具潜伏- 活化的特性,病毒只有在原发感染(初次感染) 或再发感染(潜伏病毒活化或再次感染新毒株) ,即体内有病毒增殖的活动性感染时才易引起疾病。
因此,诊断HCMV 感染性疾病首先需要寻找活动性HCMV 感染的实验室证据,包括: (1) 病毒分离,是诊断活动性HCMV感染的“金标准”,采用短时培养后检测病毒抗原可缩短检出时间; (2) 病毒颗粒和巨细胞包涵体(阳性率低) ; (3) 病毒抗原,如早期速发抗原、早期抗原和pp65 等; (4) 特异性病毒基因(mRNA、DNA) ,采用PCR 法应注意质控,以减少假阳性。
血清HCMV DNA 水平在新生儿和免疫抑制个体与HCMV 感染严重程度有相关性,定量分析主要用于免疫抑制个体病毒活动和抗病毒疗效监测; (5) 特异性抗体,双份血清抗HCMV IgG滴度≥4 倍增高或抗HCMV IgM阳性有诊断意义。
2. 2 HCMV 感染性疾病的诊断具备活动性HCMV感染的实验室证据,临床上又出现HCMV 相关性疾病表现时,应考虑HCMV 疾病的可能,确定诊断需注意如下几点:2. 2. 1 排除其他病因由于HCMV 致病力弱,绝大多数免疫正常个体感染后临床无症状。
国外资料[4 ] 显示,宫内感染时也只有5 %发生全身播散型感染,另5 %出现轻微症状, 90 %无症状。
因此, 即使找到HCMV 活动性感染的证据,也必须排除现症疾病的其他常见病因后才能考虑病因为HCMV。
2. 2. 2 免疫状态的评估对于免疫抑制个体如艾滋病、骨髓和器官移植者以及新生儿和婴幼儿出现HCMV 相关表现,应积极寻找实验室证据,高度警惕本病。
2. 2. 3 HCMV 感染与其他疾病伴存HCMV 感染相当普遍,如上所述,约4P5 的国人在1 岁以前获得感染,因而HCMV 感染常常可能与其他疾病伴存。
据笔者单位不完全资料统计,10 例确诊为婴儿代谢性肝病者中,7 例伴有活动性HCMV 感染(70 %) ;22 例先天性胆管发育异常患儿中,13 例有活动性HCMV 感染的证据(59 %) 。
笔者认为,当患者病情不能完全用HCMV感染解释时,应注意寻找其他伴随疾病,例如对于临床表现为婴儿肝炎综合征的患儿,如果黄疸和肝脾肿大严重、合并感染后出现肝病危象、伴有中度以上代谢性酸中毒或高血氨等代谢异常时,应高度怀疑代谢性肝病;胆汁淤积明显,而γ2谷氨酰转肽酶正常或下降,应考虑家族性进行性肝内胆汁淤积综合征的可能;持续浅淡甚至陶土色大便者应排除胆管发育异常;胆汁淤积进行性加重并排除胆管发育异常时应考虑胆汁酸代谢障碍性疾病。
2. 3 HCMV 感染预后的评估一般认为,严重先天性和免疫抑制个体的全身播散型感染病死率较高;器官移植者感染可增加移植物排斥率和病死率; 严重HCMV 肺炎可导致肺功能衰竭或继发肺纤维化;非神经性损害多可恢复,而神经性损伤常呈不可逆性,其感觉神经性耳聋是先天感染最常见的神经性损害,25 %～5 %症状性先天感染和15 %无症状性先天感染者出生时存在感觉神经性耳聋,其中至少2P3 患儿在学龄前期,可能乃至学龄期和青春期耳聋会进行性加重[4 ] 。
故对先天感染患儿应监测听觉脑干诱发电位,以期能早期发现和早期抗病毒及干预治疗。
另一方面,由于颅内HCMV 感染主要见于先天感染和免疫抑制个体,故中枢神经系统后遗损害如小头畸形、智能障碍等主要见于先天感染患儿。
因此,将生后感染患儿的中枢神经系统损害和畸形归为由HCMV 感染所致是不科学的;同样,也不能将先天感染的预后“移植”到生后感染的患儿身上,以免造成家长不必要的恐慌和过度医疗事件。
3 关于抗HCMV药物的应用指证和治疗方案抗HCMV 药物的应用指证主要包括: (1) 有明显的HCMV性疾病; (2) 移植前预防性用药。
有资料[5 ] 显示,用更昔洛韦(ganciclovir , GCV) 治疗先天性症状性HCMV 感染不能改善已发生的神经系统病变,但可预防听力损害恶化,因此,先天感染伴有听力损害者应主张早期给予抗病毒治疗。
目前可应用于儿童的抗病毒药物主要有二种:GCV 和膦甲酸(foscarnet ,PFA) 。
3. 1 GCV 为开环核苷类似物,是儿童严重HCMV 感染的一线用药,口服生物利用度仅为6 % ,治疗需静脉给药。
GCV 大部分以原药形式从肾脏排除,脑脊液中浓度通常为血浆浓度的25 %～70 %。
治疗方案参照成年人,诱导治疗:5mgPkg ,每12 小时1 次,持续2～3 周;维持治疗:5mgPkg ,每天1 次,连续5～7 d[4 ] 。
笔者的经验是,诱导期监测尿排毒情况,尿排毒阴转后即可进入维持治疗,若诱导治疗3～4 周仍然排病毒,应考虑发生耐药或耐药毒株感染;维持阶段若疾病进展,可考虑再次诱导治疗,若维持期免疫抑制因素未能消除(如继续使用免疫抑制剂) ,应延长维持疗程,以避免病情复发。
口服GCV 可用于儿童HCMV 视网膜炎的维持治疗,GCV 悬液30mgPkg ,每8 小时1 次,可达成年人有效维持量(3 gPd) 水平;50mgPkg ,每8 小时1 次,可达成年人6 gPd 的水平。
有肾损害者应减量,如肾透析患者剂量不超过1. 25mgPkg ,每周3 次,在透析后用药。
用药期间应监测血常规,若血小板和粒细胞下降≤25×109PL 和0. 5 ×109PL 或减少至用药前水平的50 %应__停药。
粒细胞减少是可逆的,一般在停药后5～7 d 内恢复,重者可给予粒细胞集落刺激因子,若需再次治疗,仍可用原剂量或减量。
GCV 眼植入剂能持续释放药物,对治疗HCMV 视网膜炎非常有效,而且安全,应同时给予全身治疗,以防疾病进展侵及对侧眼睛或内脏。
3. 2 PFA 口服生物利用度低,一般采用静脉制剂, 主要经尿液排泄;30 %药物沉积于骨、牙和软骨中,并能迅速分布于脑脊液。
该药在儿童的药动学、安全性和效力资料有限,加上其具肾毒性和易沉淀于骨骼和牙齿, 对儿童病例一般作为替代用药, 特别是单用GCV 仍出现疾病进展时,可单用或与GCV 联用。
