急性药物性肝损伤_机制与进展 (1)

药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。

近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。

这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。

近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。

现概述几种重要的机制。

一、毒性代谢产物的作用某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。

谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。

典型的例子是乙酰氨基酚。

在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。

在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。

如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。

动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。

若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。

另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。

自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。

药物性肝损伤一、常见肝损伤药物：1)中药复方制剂：常中草药（何首乌、大黄、雷公藤）关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、人参首乌胶囊、失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、2)心脑血管：降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀抗血栓----- 阿司匹林肠溶片3)结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素4)肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等5)内分泌：1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈5、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑6)抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利7)免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹8)解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬9)抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠10)抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素；11)抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑：二、药物性肝损伤的发生机制药物主要通过两种机制来造成肝损伤：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：过量服药或遗传性药物代谢异常时，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，耗竭了肝内的谷胱甘肽GSH，并且通过与细胞大分子物质(如蛋白质、核酸等)相互作用，造成蛋白质结构破坏、失活、DNA损伤及氧化应激，损伤线粒体蛋白，抑制ATP的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。

doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2020.01.008药物性肝损伤发病机制研究进展郭荣荣1张缭云仏1.山西医科大学（山西太原，030001）2.山西医科大学第一医院关键词药物性肝损伤；发病机制；综述中国分类号R259；R575文献标识码A药物性肝损伤（DILI）是一类复杂疾病，根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型E。

DILI可分为固有型肝损害和特异质型肝损害,其中药物固有型肝损害主要为剂量依赖性，由于药物或其代谢物的直接毒性导致肝损伤，并且具有较短的潜伏期，在动物模型中是可重复的，具有可预测性，例如对乙酰氨基酚（APAP）过量。

然而，绝大多数DILI是特异性的或不可预测的，并且在大多数情况下,常规动物模型药理学及毒理学无法确定后续临床毒性的风险⑵。

DILI的发病机制是多种因素相互作用的结果，这些因素盘根错节，已经成为近年来研究的热门话题，但其损伤机制目前尚未完全阐明，本文就近几年DIU的直接肝损伤机制、特异质性肝损伤机制、线粒体功能损伤、遗传等方面进行综述。

1药物的直接肝损伤机制药物通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化,损伤肝线粒体导致肝细胞损伤;也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。

Kaplowitz[3]对DILI 的发病机制提出了特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件的假说。

“上游”事件:药物或其代谢产物对肝脏的直接损伤;“下游”事件:肝细胞内不同损伤与保护通路之间的失衡。

Russmann等⑷将DILI的过程概括为三个步骤:药物或其代谢产物直接损伤引起肝细胞应激反应,导致自身免疫反应；线粒体膜通透性改变；线粒体膜通透性改变使三磷酸腺昔合成减少,最终导致肝脏细胞的坏死或凋亡。

肝脏中药物的代谢可分为两相。

第I相代谢主要是亲脂性药物通过细胞色素P450酶（CYP）氧化、还原和水解等反应形成一系列极性基团;第II相代谢也是主要通过CYP450代谢产生亲水性且更容易被清除的代谢产物。

药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。

常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。

这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。

本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。

1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。

在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。

当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。

亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。

1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。

造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。

②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。

③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。

④钙紊乱。

⑤自由基造成线粒体DNA损伤。