药物毒物的代谢动力学

农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验1 范围GB/T 15670的本部分规定了代谢和毒物动力学试验的基本原则、方法和要求。

本部分适用于为农药登记而进行的代谢和毒物动力学试验。

2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。

凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

GB 14925 实验动物环境及设施3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。

3.1毒物动力学toxicokinetics研究化学物质在体内量变规律的科学。

它从速度论的观点出发，研究化学物质在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，用数学模式系统地分析和阐明化学物质在体内的位置、数量与时间的关系，探讨这种动力学过程与毒作用强度和时间的关系。

3.2速度rate机体或机体某部位在单位时间内转运或消除化学物质的量或浓度的变化，用dx/dt表示。

对恒速过程，可用平均速度△x/△t表示。

单位是mg·h-1或μg·min-1。

3.3速率常数rate constant机体或机体某部位化学物质转运或消除的速度与该部位化学物质的量或浓度的比值，即（dx/dt）/X。

单位是时间的倒数h-1或min-1。

3.4零级速度过程zero order rate process化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的零次方成正比，即（dx/dt）=KX0。

因为X0＝1，所以（dx/dt）＝K，即零级速度过程就是恒速过程，与化学物质的量或浓度无关，可用速度来衡量。

3.5一级速度过程first order rate process化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的一次方成正比，即（dx/dt）=KX1，可用速率常数来衡量，单位为时间的倒数即h-1或min-1。

3.6混合速度过程mix order rate process化学物质转运或消除的速度过程随化学物质的量或浓度而变。

毒药物动力学毒药物动力学是研究毒药在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学，它对于毒药的毒性评估、药物治疗与毒物解毒等方面具有重要意义。

本文将从吸收、分布、代谢和排泄四个方面来介绍毒药物动力学的基本原理与应用。

一、吸收动力学吸收动力学是指毒药进入生物体内的过程，其速度由吸收速率常数Ka所决定。

吸收速率可以受到各种因素的影响，如药物的溶解度、生物体的吸收面积与血流量、药物给药途径等。

在某些情况下，毒药也可通过气道、皮肤和咀嚼等非经口途径进入体内，此时的吸收动力学将有所不同。

吸收动力学的研究对于毒药的毒性评估和药物治疗十分重要。

通过研究吸收速率，可以判断药物在生物体内的血药浓度变化规律，进而确定药物的给药剂量与给药时间间隔。

二、分布动力学分布动力学是指毒药在生物体内的分布过程，其速度由分布速率常数Kd所决定。

毒药在体内的分布受到血流量、血脑屏障、毒药与生物体组织亲和力等因素的影响。

分布动力学的研究对于毒性评估和药物治疗具有重要意义。

通过研究药物的分布情况，可以确定药物在不同组织器官中的浓度，进而判断药物对不同组织器官的作用和副作用。

三、代谢动力学代谢动力学是指毒药在生物体内的代谢过程，其速度由代谢速率常数Km所决定。

毒药在体内主要通过肝脏和肾脏进行代谢和排泄，其中肝脏的代谢作用最为重要。

代谢动力学的研究对于毒性评估和药物治疗非常关键。

通过研究药物的代谢速率，可以确定药物在体内的代谢速度和清除速度，进而评估药物的代谢途径、半衰期及毒性。

四、排泄动力学排泄动力学是指毒药从生物体内排出的过程，其速度由排泄速率常数Ke所决定。

毒药在体内主要通过尿液、粪便和呼吸等途径进行排泄，其中肾脏的排泄作用最为重要。

排泄动力学的研究对于毒性评估和药物治疗具有重要意义。

通过研究药物的排泄速率，可以确定药物从体内的清除速度，进而评估药物的代谢能力和药物的毒性。

总结毒药物动力学是研究毒药在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。

毒代动力学名词解释
嘿，你知道毒代动力学吗？这可真是个超级重要的概念呢！它就像
是一个神秘的密码，解锁着毒物在我们身体里的奇妙旅程。

比如说吧，就像我们去一个陌生的地方旅行，毒物进入身体就像是
我们踏上了这片陌生之地。

毒代动力学就是研究这个毒物在身体这个“大地图”里是怎么移动、怎么变化、怎么被处理的。

它包含了好多方面呢！吸收，毒物是怎么进入身体的，是像一阵风
嗖地一下就进来了，还是慢悠悠地晃进来？分布，毒物在身体各个部
位是怎么分配的呀，是不是有的地方多，有的地方少，就像分糖果一样？代谢，毒物在身体里会经历什么样的变化，是被改头换面了还是
被分解了掉了？还有排泄，毒物最终是怎么离开身体这个“大舞台”的，是大摇大摆地走出去，还是偷偷摸摸地溜走？
你想想看，要是我们不了解这些，那面对毒物该多迷茫啊！这可不
是开玩笑的，要是搞不清楚，那可能会给我们带来大麻烦呢！就好比
你不知道怎么在一个陌生城市里找到正确的路，那不就容易迷路甚至
遇到危险嘛！
毒代动力学对于药物研发也超级重要哦！研究人员得搞清楚药物在
身体里的动向，才能确保它能发挥作用，又不会带来太多副作用。

这
就好像是在指挥一场复杂的交响乐，每个音符都要恰到好处，才能奏
出美妙的乐章。

我觉得吧，毒代动力学真的是非常有意义的一个领域，它就像是一
个默默守护我们健康的卫士，虽然我们可能平时不太注意到它，但它
却一直在那里发挥着关键的作用！所以啊，我们真的应该好好了解它，重视它！。

药物代谢动⼒学药物代谢动⼒学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在⽣物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运⽤数学原理和⽅法阐述药物在机体内的动态规律的⼀门学科。

确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作⽤部位能否达到安全有效的浓度。

药物在作⽤部位的浓度受药物体内过程的影响⽽动态变化。

在创新药物研制过程中，药物代谢动⼒学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。

[1]包括药物消除动⼒学⼀级消除动⼒学:单位时间内消除的药量与⾎浆药物浓度成正⽐，⼜叫恒⽐消除零级消除动⼒学：单位时间内体内药物按照恒定的量消除，⼜叫恒量消除药物代谢动⼒学的重要参数：1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是⾎浆药物浓度下降⼀半所需要的时间。

其长短可反映体内药物消除速度。

[1]2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的⾎浆容积，即单位时间内有多少体积的⾎浆中所含药物被机体清除。

使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。

[1]3、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），是指当⾎浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的⾎浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。

[1]4、⽣物利⽤度（bioavailability，F），即药物经⾎管外途径给药后吸收进⼊全⾝⾎液循环药物的相对量。

可分为绝对⽣物利⽤度和相对⽣物利⽤度。

[1]基本结构编辑细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、⼩囊泡膜）总称为⽣物膜。

⽣物膜主要由蛋⽩质（60-75%）与不连续的脂质双分⼦层（25-40%，主要是磷脂）所组成。

蛋⽩质分布在脂质层的两侧，有些则嵌⼊膜内部。

膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。

由于⽣物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以⽔及⽔溶性、⾮极性⼩分⼦药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以⽔溶性⼤分⼦物质也能选择性地通过⽣物膜。

药代动力学药物代谢动力学：是定量研究药物在生物体内吸收，分布，排泄，代谢（简称体内过程）规律的一门学科。

药物代谢和排泄过程合称药物消除。

药物在体内的吸收，分布，排泄与代谢过程，统称体内过程，又称药物处置。

常见药物跨膜转运的类型：1被动扩散：借助于在生物膜中的脂溶性顺浓度差实施药物跨膜转运。

特点：（1）顺浓度梯度转运，（2）药物跨膜转运无选择性，（3）药物跨膜转运无饱和现象，（4）药物跨膜转运无竞争性抑制作用。

2孔道转运：生物膜上有水通道或蛋白质分子孔道，一些物质包括水和某些电解质等可以通过这些孔道转运。

特点：该转运与药物分子结构，大小有关。

转运率取决于相应组织血流速率和生物膜性质。

3.特殊转运过程通常有主动转运，载体转运和受体介导的转运(异化扩散)，主要包括载体及酶两种机制。

特点：逆浓度差，从低浓度到高浓度。

生物利用度：药物由给药部位到达血液循环中的相对量。

受过效应：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道，肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低。

+影响药物吸收的因素：1药物和剂型：药物制剂的释放速率和在胃肠中溶解速率影响药物吸收速率和程度2胃肠排空作用：碱性药物在胃中溶解，若延长胃排空时间则促进其吸收。

而酸性药物则相反。

3首过效应：对于首过效应大的药物，口服给药生物利用度较低，难以获得满意疗效。

4肠上皮的外排机制5疾病6药物相互作用：两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物吸收：（1）影响肠腔PH，改变药物离子化程度，（2）改变药物溶解度（3）影响胃肠蠕动或胃排空（4）形成复合物（5）影响药物在肠粘膜上皮细胞代谢或转运体功能血浆蛋白结合率的测定方法：平衡透析法和超滤法血脑屏障：血-脑及血-脑脊液构成的屏障，主要屏障是脑毛细血管内皮细胞构成的屏障。

影响药物通过训啊哦屏障的因素：1药物因素：a药物脂溶性b分子量大小2生理因素和病理因素：（1）渗透压改变（2）作用中枢神经系统药物改变血脑屏障功能（3）电荷性改变（4）各种原因引起的脑损伤（5）炎症及其炎症介质促进血脑屏障开放肾药物排泄特点及其影响因素：1肾小球滤过：多数药物以膜孔扩散的方式经肾小球滤过，只有游离药物才能滤过，滤液中药物浓度与血浆中游离药物浓度相等2肾小管主动分泌：一些有机酸化合物出肾小球滤过外，还有肾小管主动分泌参与，其肾清除率可能大于肾小球滤过率。

第二章毒物的处置与毒代动力学药物代谢动力学（Pharmcokinetics，PK）概念：简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。

毒物代谢动力学（T o x i c o k i n e t i c s，T K）运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。

毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：①所用剂量远远高于临床所用剂量②多为重复多次给药③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。

毒代动力学研究目的：1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。

2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。

3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。

4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。

5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。

第一节药物体内A D M E过程一、吸收(Absorption)1、常用给药途径：2、吸收速度顺序依次为：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。

二、分布（distribution）概念：药物由血管到组织器官过程和结果。

对分布的影响因素:1、药物和蛋白的结合率2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代谢 (Metabolism)又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。

药物经过生物转化后的四种结果：1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。

2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。

S3A人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则：毒性研究中全身暴露的评价现行ICH进程第四阶段1994年10月27日本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用内容1前言2毒代动力学的目的和检测参数3一般原则3.1引言3.2对暴露水平的定量3.3采样时间点的确定3.4达到适当暴露浓度的给药剂量设置3.4.1低剂量3.4.2中剂量3.4.3高剂量3.5毒性研究中暴露评价的范围3.6对暴露水平解释中的复杂因素3.7给药途径3.8代谢产物的测定3.9数据的统计学处理3.10分析方法3.11报告4不同毒性试验中的毒代动力学4.1引言4.2单次给药毒性研究4.3重复给药毒性研究4.4遗传毒性研究4.5致癌性（致瘤性）研究4.5.1指标或剂量范围的研究4.5.2主研究4.6生殖毒性研究4.6.1引言4.6.2生育力研究4.6.3妊娠期和哺乳期研究5．附注6．参考文献（其他ICH指导原则）毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的有机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物的系统暴露情况。

研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性（文中其它术语的定义见注释1）1。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。

本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学1”。

有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。

毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物多次重复给药的药代动力学数据。

毒物代谢与药物代谢动力学研究毒物代谢和药物代谢动力学是两个不同的研究领域，但它们有着很多共同点。

毒物代谢是指毒素在生物体内通过化学反应转化为无毒物质或者有毒物质，以便被人体代谢系统排出。

而药物代谢动力学是指药物在人体内的过程，包括药物的吸收、分布和排泄等。

这两个研究领域的目标都是为了更好地理解物质在人体内的运作方式。

在毒物代谢领域，毒物通过人体内的代谢途径转化为无毒或者更易排出的物质。

毒物的代谢可以被全部或部分完成，如果代谢未能完成，则有可能导致毒性累积，对人体造成危害。

常见的毒物代谢途径有三种：氧化还原反应、羟基化和磷酸化。

这些化学反应通常是由肝脏内的细胞执行的。

肝脏是毒物代谢的中心，它通过分解毒物，并使其与水相混合，以便从尿液或粪便中排出体外。

此外，肾脏也扮演着重要的角色，因为它可以通过代谢产物的尿液排出。

相比之下，药物代谢动力学涉及到治疗、药物相互作用和剂量控制等方面。

在药物的代谢过程中，大多数药物会在肝脏中被代谢。

药物代谢的目的是使药物变化成为更容易被肾脏过滤和排泄的物质。

药物代谢一般是经过两种途径完成的：酸加成和脱甲基化。

大多数药物代谢产物是极性物质，可以通过肾脏和尿液排出体外。

在毒物代谢和药物代谢动力学领域，人们常常依赖于代谢酶来加速这些过程。

代谢酶是负责催化代谢反应的蛋白质，这些酶通常在人体内存在。

这些酶在肝脏和其他器官内的细胞中表达。

药物的代谢通常由细胞内一群称为细胞色素P450酶的酶类完成。

细胞色素P450酶家族是一组催化细胞代谢的酶，它们解决了许多复杂的代谢问题。

尽管这些酶有重要作用，但不同人根据个人不同的基因组，代谢酶的数量和种类也不一样，因此对相同药物的代谢能力会存在很大的差异。

了解代谢途径和代谢酶对于合理使用药物和毒物非常重要。

对于毒物和药物的代谢过程都需要仔细研究。

在药物代谢动力学研究中，了解代谢途径和代谢酶可以帮助我们确定药物的理想剂量和给药次数。

同时，这也可以帮助医生预测药物副效应，即不良反应。

药物代谢动力学发展概述前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。

通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。

近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。

药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。

通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。

因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。

药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。

中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。

全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。

本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。

药物代谢动力学和毒理学研究是药学领域的一大研究重点。

药物代谢动力学研究主要关注药物在人体内的代谢，包括吸收、分布、代谢、排泄等全过程，而毒理学则关注药物对人体的毒性作用以及毒品的滥用和成瘾等问题，两者有着千丝万缕的联系。

本文将从药物代谢动力学和毒理学两方面探讨这个话题。

一、药物代谢动力学药物代谢动力学研究的主要目的是掌握药物在体内的代谢速率和代谢路径，从而为开发有效的药物提供科学依据。

药物代谢动力学研究包括药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药代动力学抗体（Pharmacokinetic antibodies，PKAbs）等多种方法。

药代动力学研究涉及到药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。

世界卫生组织将药物的吸收、分布、代谢和排泄简称为“ADME”。

药物的吸收一般指口服药物进入胃肠道后的吸收情况，一般分为肠道吸收和门静脉吸收。

药物的分布则指药物在血浆和组织中的分布情况，这个过程对药物治疗效果和不良反应影响较大。

药物代谢则指药物在体内的代谢途径和代谢产物。

药物的代谢往往通过酶系统完成，体内酶类主要包括细胞色素P-450酶系统、转移酶和酸液酸酯酶等。

药物排泄则指药物经过肝和肾等器官的排泄情况。

二、毒理学研究毒理学研究主要关注药物的毒性作用，包括药物剂量对身体的影响、药物与细胞不良反应的相关性以及毒品的滥用和成瘾等问题。

毒理学研究主要分为急性毒性和慢性毒性两种。

急性毒性是指短期大剂量暴露下的不良反应，这种反应常常是致命的或是可以加重疾病症状的。

常见的急性毒性反应包括中毒、过敏反应和致命反应等。

慢性毒性则是指长期小剂量暴露下对身体产生的慢性损害，其中包括免疫反应、发育问题、癌症等。

毒理学研究的目的是防范药品的不良反应以及毒品的滥用。

目前，常用的毒理学研究方法包括细胞毒性测试、小鼠和大鼠模型、体内外药代动力学模拟等。

三、药物代谢动力学和毒理学的关系药物代谢动力学和毒理学是药学领域的两个重要研究领域，两者有着千丝万缕的联系。

1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。

第二章药物体内转运1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药物通过淋巴吸收。

2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。

5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。

6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收。

一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2. 孔道转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性4. 其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。

缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。