缺血性脑血管病的胆固醇酯转运蛋白-D442G的研究

· 论著 ·动脉粥样硬化高脂饲料对小鼠糖脂水平的作用研究王　品，齐　齐，郑斯莉，徐浩展，缪朝玉（海军军医大学药理学教研室，上海 200433）［摘要］　目的　研究动脉粥样硬化高脂饲料对小鼠体重、血糖血脂水平及动脉粥样硬化斑块形成的作用，并且明确禁食时间对血脂检测结果的影响。

方法　对10周龄雄性ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠分别给予高脂饲料及普通饲料，4个月后观察动脉粥样硬化斑块情况；对10周龄雄性C57BL/6J小鼠分别给予普通饲料4周、普通饲料2周+高脂饲料2周、高脂饲料4周，考察动物的体重、肝脏、血糖、血脂水平，并分析正常饮食条件下取材前禁食12、6 h及不禁食条件下对血脂检测结果的影响。

结果　给予高脂饲料的ApoE-/-小鼠动脉斑块面积显著增加（P<0.01）；给予高脂饲料的C57BL/6J小鼠的体重增加（P<0.01），肝脏脂肪样变；血糖、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平显著升高（P<0.01），而三酰甘油(TG)水平明显下降（P<0.01）。

相比于禁食12 h，禁食6 h及不禁食条件下检测到的三酰甘油水平明显升高（P<0.01）。

结论　动脉粥样硬化高脂饲料可加速ApoE-/-小鼠形成动脉粥样硬化斑块，显著升高血糖、TC及LDL-c水平，但明显降低TG值。

禁食时间可影响血清TG的检测结果。

［关键词］　高脂饲料；动脉粥样硬化；血糖；三酰甘油；胆固醇［中图分类号］　R965 ［文献标志码］　A ［文章编号］　1006-0111（2021）02-0121-05［DOI］　10.12206/j.issn.1006-0111.202012002Effect of atherosclerotic high-fat diet on the level of glucose and lipid in mice WANG Pin，QI Qi，ZHENG Sili，XU Haozhan，MIAO Chaoyu（Department of Pharmacology, Naval Medical University, Shanghai 200433, China）［Abstract］　Objective　To study the effects of atherosclerotic high-fat diet on body weight, blood glucose, blood lipid levels and atherosclerotic plaque formation in mice, and to determine the effect of fasting time on the results of blood lipid testing. Methods　10-week-old male ApoE knockout (ApoE-/-) mice were given high-fat diet and normal diet. The atherosclerotic plaques were observed four months later. 10 week old C57BL/6J male mice were given regular diet for 4 weeks, regular diet for 2 weeks + high-fat diet for two or four weeks. Body weight、liver、glucose, and the serum lipid levels were examined. The influence of fasting for 12 h, 6 h or no fasting on blood lipid detection results before sacrificing were studied. Results　The atherosclerotic plaque area of ApoE-/- mice given high-fat diet increased significantly (P<0.01). C57BL/6J mice given high-fat diet gained weight (P<0.01). The glucose, TC, LDL-c and HDL-c were also increased in C57BL/6J mice with liver fat accumulation while the level of TG was significantly decreased(P<0.01). Compared with the fasting 12 h group, serum triglyceride (TG) was significantly increased (P<0.01）in fasting 6 h and no fasting groups. Conclusion　The atherosclerotic high-fat diet can accelerate the formation of atherosclerotic plaques in ApoE-/-mice, significantly increase blood sugar, TC and LDL-c levels, but significantly reduce TG values.. The fasting time can affect serum triglyceride (TG) level.［Key words］　high fat diet；atherosclerosis；glucose；triglyceride；cholesterol动脉粥样硬化以慢性血管炎症及大中动脉内皮下脂质斑块形成为主要特征，内皮细胞、平滑肌细胞、免疫细胞等均参与动脉粥样硬化的过程，随着斑块的积累，累及多种器官导致其病变[1]。

论著·临床辅助检查CHINESE COMMUNITY DOCTORS 中国社区医师2020年第36卷第30期脑血管疾病是当今危害老年人健康的常见疾病，其中缺血性脑血管疾病的发病率约占全部脑血管疾病的70%，具有发病率高、死亡率高的特点，也大大增加了社会和家庭的负担[1]。

由于在早期发病过程中，患者经常在睡眠状态或休息时发病，而且病情进展比较快，病情凶险，导致预后和治疗效果较差，患者生活质量较低，对患者的健康造成了严重威胁[2]。

因此有必要对早期的缺血心脑血管疾病进行有效评估，以指导临床早期制定治疗方案，改善患者的预后。

研究认为，S100b 蛋白是由神经系统内的脑胶质细胞合成的，分泌到血液中，发挥营养神经、调节细胞功能、参与信号传导等生物学作用，研究证实，S-100b 通过多种途径参与到早期缺血性脑血管疾病发病过程中[3]。

因此，收治早期缺血性脑血管疾病患者50例，进行动态观察，现报告如下。

资料与方法收治早期缺血性脑血管患者50例，男29例，女21例；年龄50～85岁，中位年龄65岁。

纳入标准：①均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准；②年龄＜85岁；③经影像学检查确诊为急性脑梗死；④发病时间在24h 内。

排除标准：①合并有脑出血或颅内动脉瘤破裂；②合并凝血功能障碍，颅脑外伤；③合并慢性疾病或其他自身免疫性疾病。

检测方法：患者于清晨后抽血，3mL，并放置于抗凝管中，进行15min 的高速离心分离，血清随后保存在-20℃中待查。

采用全自动生化检测仪，检测S100b 的水平，操作严格参照说明书进行。

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2020.30.053摘要目的：探讨血清S-100b 在早期缺血性脑血管疾病中持续动态变化的特征及与NIHSS 评分的关系。

方法：收治早期缺血性脑血管患者50例，检测患者入院时、治疗后1d、3d、7d 和14d 的血清S-100b 水平，均进行NIHSS 评分评估疾病的严重程度，分析S-100b 与NIHSS 评分的相关性。

山西卫生健康职业学院学报2901年第51卷第1期3.3两组新生儿排胎便情况(见表3)表3两组新生儿排胎便情况(±s)组别每天排便次数(次)胎便转黄时间(h)对照组 3.57+1.3360.43+7.31观察组 4.16+1.2241.63+5.43£值 6.4316.87P<0005<00053讨论新生儿黄疸主要是由于胆红素在体内不断积累，因病理原因复杂，分为生理性以及病理性，生理性在出生后的2~3d发生，在5〜7d岀现峰值，在6〜1d后逐渐消散s6o如果黄疸发生过早，同时程度严重，反复不退或者消失后发生，则判定为病理反应。

因病理性黄疸造成中枢神经系统损害，因此应强化对新生儿黄疸的临床分析。

本次研究中，对照组、观察组经皮测黄疸指数对比,前两日，组间对比无统计学意义,~4d,观察组指标均优于对照组2~7d,观察组指标显著优于对照组，观察组出现高胆红素血症发生率低于对照组，观察组新生儿排便次数多于对照组，胎便转黄时间短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.45)o分析其中原因，抚触联合穴位按摩对于降低新生儿经皮胆红素数值，增加新生儿排便次数，及预防新生儿高胆红素血症效果显著。

经络穴位按摩对应肝、胆、脾、胃内脏，清肝利胆，健脾胃、主运化，托毒外岀等，通过新生儿抚触，将运化岀的黄疸排岀，两者内外结合利于黄疸快速有效消退［2］o因而认为抚触联合穴位按摩应用于新生儿黄疸的护理中具有显著优势，具有积极的临床推广应用价值。

［参考文献］［1陈勇2长勤•消黄汤经验方和穴位按摩联合蓝光照射辨治湿热熏蒸型新生儿黄疸的临床效果世界中医药,61,5(6：110-81.［2］朱翡翡，裴金霞•基于延续护理探讨经络穴位按摩联合抚触对新生儿高胆红素血症的预防效果［J］・中国现代医生,236,57(6)：17O55S57.J］张明丽•蓝光间歇照射与蓝光持续照射辅助黄疸茵陈颗粒治疗新生儿黄疸对患儿血清胆红素的影响［］•中国医药导刊,466,1 (1：97O9,J0.J］陈岚•茵梔黄口服液联合间隙蓝光照射佐以双歧杆菌三联活菌治疗新生儿黄疸的临床效果［］•母婴世界S96(0)：28O9•［5］罗菁,卢洪萍•茵梔黄口服液联合培菲康对新生儿黄疸的疗效及对T细胞亚群的影响［J］.中华全科医学S31S5(5)：475O75.J］陈虹，钟丹妮,高宗燕，等•胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因突变与新生儿黄疸易感性的关系［J］,山东医药，236,37(1：40O5.J］梁正，谭惠元,利幸芝，等•新型新生儿中药退黄洗液治疗葡萄糖-7-磷酸脱氢酶缺乏症新生儿黄疸临床疗效观察］J］.广西医学，296,39(4)：459O5Z.本文编辑：王知平通脉降脂片辅助瑞舒伐他汀治疗脑动脉粥样硬化的临床价值刘俊方(南阳张仲景医院，河南南阳473000)［摘要］目的：探讨通脉降脂片辅助瑞舒伐他汀治疗脑动脉粥样硬化的临床价值。

益气活血中药脑泰方对脑缺血后海马CA2区铁跨膜转运蛋白表达的调节作用廖君;杨梅;石咏梅;余清平;黄娟;葛金文【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2016(011)004【摘要】目的:研究脑缺血后铁跨膜转运蛋白:转铁蛋白受体(Transferrin Receptor,TFR)、膜铁转运蛋白(Ferroportin,Fpn)、二价金属离子转运体(Divalent Metal Ion Transporter 1,DMTl)、人类猫白血病C亚类病毒受体(Feline Leukemia Virus Subgroup C Receptor,FLVCR)、胸腺癌抵抗蛋白(Breast Cancer Resistance Protein,BCRP)在益气活血法脑泰方(黄芪、川芎、地龙、僵蚕)干预后的表达变化.方法:随机将SD大鼠分为假手术组、模型组、脑泰方低、中、高剂量组(3、9、27 g/kg).各组大鼠预处理灌胃给药连续3d,大脑中动脉栓塞法(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)模型制备术后连续灌胃给药3d,1次/d.术后3d取材,免疫组织化学及Western-blot检测TFR、Fpn、DMT1、FLVCR、BCRP的表达.结果:脑泰方高剂量组缺血海马CA2区TFR表达明显降低(P ＜0.05),DMT1量的表达减少(P＜0.05),Fpn表达明显增高(P＜0.05).脑泰方各剂量组FLVCR表达明显增高(P＜0.05),各脑泰方治疗组BCRP表达与模型组无差异.结论:脑泰方通过减少TFR、DMT1的表达,抑制铁的细胞内转运,增加Fpn、FLVCR的表达,促进胞内铁的外排,调节铁代谢,起到神经元的保护作用.【总页数】5页(P592-596)【作者】廖君;杨梅;石咏梅;余清平;黄娟;葛金文【作者单位】湖南中医药大学,长沙,410208;湖南中医药大学,长沙,410208;湖南中医药大学,长沙,410208;湖南中医药大学,长沙,410208;湖南中医药大学,长沙,410208;湖南中医药大学,长沙,410208【正文语种】中文【中图分类】R2-031【相关文献】1.脑泰方对脑缺血/再灌注大鼠海马区Nrf2、HO-1和膜铁转运辅助蛋白表达的影响 [J], 黄娟;葛金文;廖君;彭熙炜;刘洋;成绍武;秦莉花;邓奕辉;王国佐;贺旭2.益气活血方和补肾生髓方对脑缺血再灌注大鼠海马和额顶叶皮质Jagged1、Notch4和Hes1蛋白表达的影响 [J], 徐伟;王丽娜;王键;胡建鹏;何玲;谭辉;王元茂3.益气活血脑泰方干预脑缺血后铁代谢相关机制研究 [J], 廖君;王建君;余清平;曾劲松;胡立娟;罗宁;葛金文4.大鼠脑缺血后海马CA2区FLVCR和BCRP的表达及益气活血法干预 [J], 廖君;陈懿;夏兴;罗琳;石咏梅;余清平;葛金文5.去铁酮对脑缺血再灌注大鼠海马区铁跨膜转运蛋白表达的影响 [J], 廖君;黄娟;石咏梅;余清平;吴万丰;王国佐;葛金文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

细胞氧化损伤的保护作用林羽（福建中医药大学药学院…福州……350122）HT22…细胞的保护作用。

方法：建立H 2O 2诱导HT22细细胞活性的影响及形态变化。

水溶性四唑蓝法（WST ）测定超氧MDA ）含量，比色法测定还原型谷胱甘肽（GSH ）含量。

相关因子（Nrf2）蛋白表达水平。

结果：与H 2O 2模型组相比，P <0.05或P <0.01），减少MDA…的产生（P <0.05或P<0.01），增加增加Bcl-2蛋白的表达。

此外，黄精多糖还能够上调细胞提高HT22…细胞的存活率，从而保护细胞抗氧化损伤，其作by…hydrogen…peroxide…(H 2O 2).…Methods:…The…oxidative…damage…model…of…HT22…cells…induced…by…H 2O 2…was…established.…The…effect…of…Polygonatum…Polysaccharides…on…the…activity…and…morphological…changes…of…HT22…cells…were…observed.…The…levels…of…malondialdehyde…(…MDA)…activity…and…antioxidant…enzyme…activities…of…superoxide…dismutase…(SOD)…and…glutathione…(GSH)…activity…were…determined…by…respective…kits.…Meanwhile,…western…blot…was…used…to…detect…the…protein…expressions…of…Bax,…Bcl-2…and…NF-E2-related…factor…2…(Nrf2).…Results:…Polygonatum…Polysaccharides…(100,…200,…400…µg/mL)…could…enhance…the…cell…vitality…(P <0.05…or…P <0.01),…significantly…reduce…the…cell…damage…caused…by…H 2O 2.…And…it…could…significantly…reduce…the…production…of…MDA…(P <0.05…or…P <0.01),…increase…the…activities…of…SOD…and…GSH…(P <0.05…or…P <0.01).…In…addition,…Western…blot…results…showed…that…Bcl-2…and…Nrf2…protein…expressions…were…up-regulated.…Bax…protein…expression…were…down-regulated…by…Polygonatum…Polysaccharides. Conclusions: Polygonatum…Polysaccharides…can…enhance…the…intracellular…antioxidant…activity…to…improve…the…survival…rate…of…HT22…cells,…thus…protect…the…cells…from…oxidative…damage.…And…the…mechanism…is…related…to…Nrf2…pathway.…[Key words] Polygonatum…Polysaccharides ；Oxidative…Stress ；HT22…Cell ；Nrf2基金项目：福建中医药大学科研平台校管项目（X2017017-平台）。

高密度脂蛋白胆固醇与症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者脑组织低灌注的相关性研究林雪琪;吴迎春【期刊名称】《神经损伤与功能重建》【年(卷),期】2024(19)6【摘要】目的:探讨高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)患者低灌注的相关性。

方法:回顾性分析2017年1月至2022年12月就诊于鄂尔多斯市中心医院神经内科接受血管内介入治疗的症状性单侧颈内动脉C4-7段或大脑中动脉M1段狭窄(50%~99%)导致的缺血性卒中患者的临床资料,根据其计算机断层扫描灌注(CTP)成像将患者分为低灌注组(半暗带体积≥15 mL)和非低灌注组(半暗带体积<15 mL)。

比较2组间临床资料的差异,单因素显著的指标进入多因素二元logistics回归分析,多因素显著的指标进行ROC曲线分析。

结果:共纳入患者120例,其中48例(40%)存在CTP低灌注;组间差异分析显示CTP非低灌注组的侧支循环分级明显优于低灌注组(P<0.05),低灌注组的HDL-C水平显著低于非低灌注组(P<0.05),多因素logistics回归分析表明HDL-C降低是症状性ICAS患者脑组织低灌注的独立危险因素(OR=0.021,P=0.035,95%CI 0.001~0.756),最佳临界值为1.02 mmol/L,此时ROC曲线下面积达到0.759,P<0.05,敏感度为91.67%,特异度为55.56%,95%CI为0.569~0.896。

结论:症状性ICAS患者CTP 低灌注组的HDL-C显著低于非低灌注组,HDL-C降低是症状性ICAS患者脑组织低灌注的独立危险因素。

【总页数】6页(P343-348)【作者】林雪琪;吴迎春【作者单位】内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院;鄂尔多斯市中心医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R741;R741.02;R743【相关文献】1.2型糖尿病无症状性颅内动脉狭窄与颈动脉粥样硬化的相关性研究2.症状性颅内动脉闭塞患者脑灌注缺损与侧支循环的相关性研究3.脑CT灌注成像评估症状性颅内动脉狭窄患者脑卒中复发风险的应用研究4.症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的认知功能及脑结构改变因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

㊃综述㊃铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展马赛㊀左庆娟㊀和丽丽㊀张国瑞㊀郭艺芳050051石家庄,河北省人民医院疼痛科(马赛),老年心血管内一科(左庆娟㊁和丽丽㊁郭艺芳);050011石家庄市第三医院心血管内科(张国瑞)通信作者:郭艺芳,电子信箱:yifangguo@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.013㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀铁死亡是一种近期发现的可调节的程序性细胞坏死方式,涉及铁代谢㊁脂质代谢㊁氨基酸代谢等多种代谢过程,其主要特征为脂质过氧化物生成㊁活性氧超载和谷胱甘肽消耗等㊂研究证实铁死亡参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂本文总结了铁死亡调控机制及国内外关于铁死亡在心血管疾病中的研究进展,旨在为心血管疾病的预防和治疗提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀铁死亡;㊀心力衰竭;㊀心肌病;㊀心血管疾病基金项目:河北省创新能力提升计划项目(199776249D);河北省重点研发计划项目(19277787D)Ferroptosis homeostasis regulation and its research progress in cardiovascular diseases㊀Ma Sai,ZuoQingjuan,He Lili,Zhang Guorui,Guo YifangDepartment of Pain,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Ma S);Ward1,Department ofGeriatric Cardiology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Zuo QJ,He LL,Guo YF); Department of Cardiology,The Third Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhuang050011,China(Zhang GR)Corresponding author:Guo Yifang,Email:yifangguo@ʌAbstractɔ㊀Ferroptosis is a recently discovered regulated form of programmed cell death,involvingvarious metabolic processes such as iron metabolism,lipid metabolism,and amino acid metabolism.Its mainfeatures include lipid peroxide generation,oxidative stress,and glutathione depletion.Studies have confirmed the involvement of ferroptosis in various pathophysiological processes of cardiovascular diseases.This article summarizes the regulatory mechanisms of ferroptosis and the research progress on ferroptosis in cardiovascular diseases both domestically and internationally,aiming to provide new insights for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Ferroptosis;㊀Heart failure;㊀Cardiomyopathy;㊀Cardiovascular diseaseFund program:Hebei Province Innovation Capability Enhancement Plan Project(199776249D);Hebei Province Key Research and Development Plan Project(19277787D)㊀㊀铁是机体维持正常氧气运输㊁脂质代谢㊁氧化磷酸化等线粒体功能,DNA㊁蛋白质生物合成功能以及其他细胞生物学进程必不可少的微量元素㊂机体内铁稳态维持受多方因素调控,过量的游离铁可与过氧化氢发生芬顿反应,形成羟基自由基及活性氧(reactive oxygen species,ROS),从而造成核酸㊁蛋白质及细胞膜等损伤,水解酶转移,进而引发细胞死亡[1]㊂1981年Sullivan等[2]提出了 铁源性心脏病 假说,阐明铁超载在心血管疾病进程中发挥着重要作用㊂2012年Dixon等提出了 铁死亡 的概念,铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞坏死方式,以脂质过氧化物生成㊁ROS超载和谷胱甘肽(glutathione,GSH)消耗等为标志性改变,参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂但与其他细胞死亡方式不同,铁死亡既可由实验性小分子物质(如埃拉斯汀㊁原癌基因致死性小分子3和磺胺嘧啶等)以及某些药物(如柳氮磺吡啶㊁索拉非尼和青蒿琥酯等)所诱导,亦可被铁抑素1(ferrostatin-1,Fer-1)和脂血抑素1等物质所抑制[3]㊂即铁死亡机制本身具有可调控性,其中正向调节生物分子包括电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel,VDAC)2/3㊁原癌基因㊁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶㊁p53等,负向调节生物分子包括谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase4,GPX4)㊁溶质载体家族7成员11 (solute carrier family7-member11,SLC7A11/xCT)㊁热休克蛋白B1㊁核因子E2相关因子2(nuclear factor E2related factor 2,Nrf2)等[4]㊂现将铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展做一综述㊂1㊀铁死亡调控机制1.1㊀铁代谢转铁蛋白(transferrin,Tf)与细胞膜上转铁蛋白受体1 (transferrin receptor1,TFR1)结合后可将Fe3+由细胞外内吞至内含体中,经前列腺六跨膜表皮抗原3还原为Fe2+后,在二价金属离子转运体或锌铁转运蛋白的介导下释放到胞质内不稳定铁池中发挥其生理作用,多余的铁以Fe3+形式存储在铁蛋白中或经膜铁转运蛋白(ferroportin-1,FPN1)转至细胞外[5]㊂铁蛋白能够螯合4500个铁原子,从而保护细胞免受游离铁的干扰,维持铁稳态,铁反应元件结合蛋白2作为调控铁代谢的主要转录因子,可抑制其表达[6]㊂FPN1是目前唯一已知的铁输出蛋白[7]㊂在此过程中,TFR1是关键蛋白㊂Manz等[8]在对铁死亡敏感的原癌基因突变细胞的研究中发现,铁死亡细胞的TFR1表达升高,伴铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH1)㊁铁蛋白轻链(ferritin light chain, FTL)表达降低,铁超载进而诱导铁死亡发生㊂铁调节蛋白与缺氧诱导因子1等均可增强TFR1的表达[9],热休克蛋白B1等可抑制TFR1的表达[10](图1)㊂1.2㊀脂质代谢细胞膜及细胞器膜上磷脂中多不饱和脂肪酸在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member4,ACSL4)的作用下酰基化,在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3的作用下酯化,生成含多不饱和脂肪酸磷脂㊂该物质结构不稳定,极易被脂氧合酶氧化为4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-trans-2-nonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)[11]㊂其中ACSL4及脂氧合酶是限速酶,抑制其表达和生物活性可提高细胞对铁死亡的耐受性(图1)㊂1.3㊀氨基酸代谢在GPX4催化作用下GSH可将脂质过氧化产物转化为无毒的脂肪醇㊂GSH是由谷氨酸㊁半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,半胱氨酸由胱氨酸转化生成,胱氨酸经由xCT从胞外运输至胞内,此转运过程决定了GSH的合成效率㊂研究表明,铁死亡诱导剂埃拉斯汀靶向作用[12],p53抑制xCT转录[13],FTH1缺陷心肌细胞xCT表达下调[14]等,均可促进铁死亡发生㊂GSH还可通过NADPH氧化生成,NADPH作为清除脂质过氧化物所必需的还原剂,是铁死亡敏感性的生物标志物㊂GPX4是众所周知的铁死亡关键调节剂,各种内源性分子(如硒㊁多巴胺㊁维生素E㊁辅酶Q10等)和化学药品(如Fer-1㊁右雷佐生等)通过直接抑制或间接失活GPX4来激发铁死亡[15](图1)㊂1.4㊀甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是脂代谢中重要的生物合成途径,广泛存在于真核生物中,以乙酰辅酶A为原料,以类固醇等为主要产物㊂辅酶Q10作为该途径代谢产物之一,是铁死亡的内源性抑制剂,若消耗增多则可增加细胞对铁死亡的敏感性(图1)㊂1.5㊀铁自噬铁自噬的概念在2014年由Mancias等[16]提出,是指由核受体辅激活因子4介导的将铁蛋白靶向转运至自噬体中降解并释放游离铁的一种选择性自噬方式,是一种保守的细胞分解代谢过程㊂适当的铁自噬可以维持细胞内铁含量稳定,但是过度的铁自噬由于释放出大量游离铁而诱发铁死亡(图1)㊂1.6㊀电压依赖性阴离子通道VDAC是位于线粒体外膜的转运离子和代谢产物的跨膜通道蛋白,具有VDAC1㊁VDAC2和VDAC3三种亚型,可调AA/AdA:花生四烯酸/二十二碳四烯酸;CoA:辅酶A;GSS:谷胱甘肽合成酶;γ-GS:γ-谷胺酰半胱氨酸;GPX4:谷胱甘肽过氧化物酶4;ROS:活性氧;CoQ10:辅酶Q10;MVA:甲羟戊酸:HMG-CoA:3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A;Acetyl-CoA:乙酰辅酶a羧化酶;ACSL4:酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4;LPCAT3:溶血卵磷脂酰基转移酶3;ALOX15:15-脂氧合酶;VDAC:电压依赖性阴离子通道;NOX:NADPH氧化酶; DMT1:二价金属转运体1;ZIP8/14:锌-铁调节蛋白家族8/14;PCBP1/2:分子伴侣多聚结合蛋白1/2;LC3:微管结合蛋白1轻链3;NCOA4:核受体辅激活剂4图1㊀铁死亡调控机制模式图节线粒体代谢产能过程,参与细胞生存和死亡信号调控㊂有研究证明,铁死亡抑制剂脂血抑素1可通过下调VDAC1表达水平来抑制铁死亡[17]㊂铁死亡诱导剂埃拉斯汀可作用于VDAC2及VDAC3,使得线粒体通透性增加,进而诱导线粒体功能障碍和细胞铁死亡的发生[18]㊂敲低VDAC2和VDAC3基因可抑制铁死亡发生,但过表达VDAC2和VDAC3并没有显著诱发铁死亡,具体机制有待进一步研究[19](图1)㊂2　铁死亡在心血管疾病中的研究进展2.1㊀铁死亡与心力衰竭越来越多的证据表明,铁死亡是心力衰竭(heart failure, HF)病理生理机制中不可或缺的重要环节㊂Lapenna等[20]研究发现,老龄兔心脏组织中铁含量㊁氧化应激标记物等均明显高于正常成年兔,表明铁代谢可能与衰老㊁功能障碍等病理生理相关㊂Liu等[21]在体内通过主动脉缩窄术建立压力超负荷诱导大鼠HF模型,在体外培养经埃拉斯汀或异丙肾上腺素处理的H9c2心肌细胞,结果发现两者均可观察到以铁超载及脂质过氧化物生成增多为特征的铁死亡过程㊂在通过高盐饲料喂养盐敏感大鼠建立的射血分数保留HF模型中,铁死亡相关指标TFR1㊁ACSL4㊁4-HNE表达明显升高, FTH1㊁xCT表达明显降低,提示铁死亡是射血分数保留HF 发病机制之一[22]㊂为了探索铁死亡在HF中的调控机制, Zheng等[23]对GEO公共数据库进行了分析并发现,M2型巨噬细胞外泌体传递CircSnx12是参与铁代谢相关铁死亡的关键调节因子,可通过与miR-224-5p相互作用实现靶向调节与铁死亡相关的FTH1基因,进而调控诱导HF发生的铁死亡机制,所以环状RNA可能成为治疗HF的前瞻性靶标和新型药物研发的突破口㊂另外,阿尔茨海默病小鼠模型具有心脏结构和功能异常等特点,伴ACSL4㊁核受体辅激活因子4表达上调,xCT㊁GPX4表达下调,即存在脂质过氧化㊁氧化应激水平升高,GSH代谢异常以及铁死亡的激活㊂线粒体醛脱氢酶缺陷与阿尔茨海默病患者心功能不全相关,阿尔茨海默病小鼠铁死亡相关指标变化可通过线粒体醛脱氢酶转基因得以逆转,心脏结构和功能亦能得以改善[24]㊂这些发现表明铁死亡与HF㊁心功能不全密切相关㊂2.2㊀铁死亡与心肌缺血/再灌注损伤迄今为止,血运重建仍然是缺血性心肌病最有效的治疗方法,但心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤不可避免,并会造成多种类型细胞死亡,包括铁死亡㊂我们知道,多元醇途径参与了I/R损伤诱导的心肌梗死,Tang等[25]研究发现抑制多元醇途径关键酶可减弱I/R损伤介导的缺氧诱导因子1α㊁Tf㊁TFR1和细胞内铁含量的增加,减少心脏梗死区域面积,过表达多元醇途径关键酶可激活缺氧诱导因子1α,诱导TFR1的表达和铁的积累,加剧脂质过氧化和氧化损伤,故多元醇途径参与调节了I/R损伤介导的铁死亡㊂还有研究发现,泛素特异性蛋白酶7在心脏I/R损伤期间通过激活p53/TFR1通路参与调节铁死亡[26]㊂铁死亡可通过TLR4/Trif/Type1IFN信号通路促进中性粒细胞向冠状动脉内皮细胞黏附以及向受损心肌募集,造成坏死性炎症,加重心脏移植后心肌损伤[27]㊂铁死亡抑制剂可减轻心肌I/R损伤[28]㊂Gao等[29]研究证明细胞内谷氨酰胺分解代谢在铁死亡机制中发挥了关键作用,抑制谷氨酰胺代谢可抑制铁死亡,改善离体心脏模型I/R损伤,为I/R损伤治疗提供了新策略㊂亦有研究表明铁死亡不是发生在心肌缺血阶段,而是发生在心肌再灌注阶段[30],可能与这一阶段氧化的磷脂酰胆碱生成相关[31],为I/R损伤甚至心肌梗死患者建立精准医疗奠定了基础㊂同时,雷帕霉素可通过其靶标哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因过表达抑制铁死亡[32],进而改善心肌缺血,减少I/R损伤㊂在糖尿病心肌I/R损伤模型中,抑制铁死亡可减少内质网应激相关性心肌损伤[33]㊂故抑制铁死亡是I/R心肌损伤治疗的有效策略㊂2.3㊀铁死亡与蒽环类药物心脏毒性多柔比星(doxorubicin,DOX)是临床上常用的蒽环类化疗药物,具有心脏毒性,可造成DOX相关性心肌病,限制其临床应用并产生不良预后[34]㊂有研究表明,高铁基因可通过调节心肌细胞铁沉积来增加DOX诱导的心脏毒性的易感性[35]㊂Fang等[28]研究表明铁死亡机制在DOX诱导小鼠心肌病模型中发挥了关键作用,经Fer-1干预后可显著改善小鼠心肌病变及死亡率㊂通过全转录组测序发现DOX可通过Nrf2上调血红素加氧酶1表达,降解血红素铁,进而诱发铁死亡,且证实铁超载和脂质过氧化主要定位于心肌细胞线粒体,更加明确了线粒体损伤在DOX心肌损伤中的因果关系㊂Tadokoro等[36]同样证实线粒体依赖性铁死亡在DOX心肌损伤进展中的关键作用㊂Liu等[37]应用RNA测序方法发现,在DOX干预后小鼠心脏中,脂代谢途径中的Acot1基因明显下调,经Fer-1处理后部分逆转,且Acot1过表达可抑制铁死亡,进而实现心脏获益㊂因此,Acot1可能是通过抑制铁死亡来预防和治疗DIC的潜在靶点㊂2.4㊀铁死亡与糖尿病性心肌病糖尿病是心血管疾病常见的合并症,可增加心脏对I/R 损伤的易感性和糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的发生风险㊂氧化应激已被证实为DCM心脏结构和功能改变的重要因素㊂2022年发表的一项研究首次报道了铁死亡在DCM发病机制中起着至关重要的作用,萝卜硫素可通过AMPK激活NrF2,上调铁蛋白和xCT水平进而抑制铁死亡过程,改善DCM小鼠心脏病变[38]㊂2.5㊀铁死亡与败血症相关心脏损伤败血症致心脏损伤的发生率和死亡率均较高㊂盲肠结扎和穿刺是研究败血症最常用的造模方法,该模型可增加心脏铁含量和脂质过氧化水平,并降低GSH含量和GPX4表达水平,提示败血症引起的心脏损伤可能涉及铁死亡机制,而右美地托咪定可通过抑制铁死亡改善败血症引起的心脏损伤[39]㊂此外,铁死亡已被证明在脂多糖诱导的败血性心肌病模型中起重要作用[40]㊂2.6㊀铁死亡与心律失常目前,全球正面临新型冠状病毒(COVID-19)大流行,而COVID-19感染会导致小鼠心脏起搏细胞功能障碍并诱导铁死亡,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和铁螯合剂去铁胺可阻断病毒感染和铁死亡相关过程,可能是改善病毒感染后心律失常的潜在机制[41]㊂另一项关于小鼠的研究亦表明铁死亡与心律失常相关,频繁过量饮酒会诱发铁死亡,并增加心房颤动发生率,而铁死亡抑制剂可部分逆转过量饮酒引起的不良反应[42]㊂2.7㊀铁死亡与心肌纤维化Wang等[43]发现在主动脉缩窄致压力超负荷HF模型中,HF晚期心肌纤维化主要由MLK3调节的JNK/p53信号通路介导的铁死亡引起,miR-351基因表达上调可抑制MLK3表达,进而改善心肌纤维化及心功能㊂xCT基因缺失亦可加剧血管紧张素Ⅱ介导的心肌纤维化和功能障碍,为铁死亡参与心肌纤维化提供了证据[44]㊂2.8㊀铁死亡与内皮功能障碍㊁动脉粥样硬化内皮功能障碍是糖尿病标志性病变,是糖尿病心血管并发症的起始和关键因素㊂有研究表明,在糖尿病db/db小鼠的主动脉内皮中观察到xCT表达下降㊁铁积累和脂质过氧化物生成增多以及去内皮化改变,且高糖和白细胞介素-1β可通过p53-xCT-GSH途径诱导静脉内皮细胞发生铁死亡[45]㊂高脂饮食可诱导ApoE-/-小鼠形成动脉粥样硬化,Bai等[46]发现在动脉粥样硬化血管中铁死亡相关蛋白明显上调,Fer-1干预后可部分抑制铁超载和脂质过氧化,并显著降低了xCT 和GPX4的表达水平,同时抑制铁死亡可改善主动脉内皮细胞的活力㊂另一项关于不同严重程度动脉粥样硬化的尸检报告数据表明,重度动脉粥样硬化患者的冠状动脉标本中前列腺素内过氧化物合成酶2㊁ACSL4表达上调,GPX4表达下调[47]㊂故铁死亡与内皮功能障碍和动脉粥样硬化病理学相关,并参与其发生及发展㊂2.9㊀铁死亡与其他镰状细胞病是一种以溶血㊁器官缺血和心血管并发症等为特征的遗传性疾病,该疾病小鼠血红素水平升高,导致心脏铁超载㊁脂质过氧化和铁死亡,抑制铁死亡减轻了与镰状细胞病相关的心肌病[48]㊂有研究发现,吸烟与腹主动脉瘤的发生㊁发展和破裂显著相关[49]㊂Sampilvanjil等[50]首次证实香烟提取物可引起血管平滑肌细胞发生铁死亡,并可能通过铁死亡机制诱导主动脉瘤或夹层㊂此外,Ma等[51]首次证实铁死亡是血管钙化发生的新机制㊂3㊀铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用由于铁死亡机制是治疗和预防心血管疾病的潜在靶点,铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用逐渐增多㊂UAMC-3203作为比Fer-1更稳定和有效的铁螯合剂,能更好地预防动物模型中铁死亡驱动的多器官功能障碍,可能更适合临床试验推广[52]㊂针对脂血抑素1的研究相对较少,但具有与Fer-1相似的保护作用,可显著减少棕榈酸诱导的心脏损伤[53]㊂抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可提高半胱氨酸的生物利用度,其抗铁死亡作用已得到证实[54],并可减少糖尿病大鼠心肌I/R损伤,为临床应用提供了理论基础[55]㊂去铁酮㊁化合物968在心脏I/R损伤中亦发挥了心脏保护作用[56,29]㊂右雷佐生是乙二胺四乙酸环状衍生物,是唯一一个被美国食品药品监督管理局批准的用来预防DOX相关性心肌病的铁螯合剂,可以直接进入心肌细胞线粒体并减少铁积累[57]㊂人脐带血中间充质干细胞的外泌体可通过抑制急性心肌梗死小鼠模型中的铁死亡来实现心脏保护作用[58]㊂卡格列净㊁葛根素㊁阿托伐他汀可抑制铁死亡改善心功能[21-22,59],为HF提供了潜在的治疗策略,而氧化锌纳米粒子可诱导铁死亡,促进内皮损伤发生㊂此外,常用的心脏药物可能具有未发现的抗铁死亡活性,如卡维地洛已被证明可以抑制铁死亡,而与其对β-肾上腺素能受体的作用无关㊂尽管抑制铁死亡已在多种动物模型中显示出心脏获益,但迄今为止尚未进行使用铁死亡抑制剂治疗心血管疾病的临床试验㊂4㊀小结铁死亡作为最近发现的程序性细胞死亡类型,是心血管疾病发生发展的关键机制之一㊂近年来日益引起人们的重视,相关研究不断增加㊂本文总结了铁死亡相关调控机制及其在心血管疾病中的研究进展和应用㊂但铁死亡研究领域的一些关键机制尚待研究和验证,需要我们进一步探索去揭示铁死亡的精细分子机制,从而为靶向铁死亡以减少主要不良心血管事件以及防治心血管疾病提供更加充分的理论依据,为预防和治疗心血管疾病提供新的生物标志物和前瞻性靶标㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Ward 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2021-2022学年浙江省金华市临床执业医师其它真题二卷(含答案)学校:________ 班级:________ 姓名:________ 考号:________一、单选题(10题)1.甲状腺危象最主要的表现是：A.心率>120次/分，高热>39C，腹泻B.心率加快，血压高，头晕头痛C.心慌.气促，呕吐，腹泻D.紫绀，鼻翼扇动，心悸，出汗E.面色苍白，四肢厥冷，呼吸困难2.雌、孕激素的周期性变化，正确的是：( )A.雌激素在周期中有一个分泌高峰B.孕激素在周期中有两个分泌高峰C.雌激素于排卵后7～8天出现高峰D.月经来潮时孕激素水平开始下降E.雌、孕激素出现高峰的时间并不吻合3. 关于低渗性脱水，哪项是错误的?A.手足麻木B.恶心呕吐C.视力模糊D.明显口渴E.脉压变小4.成人高血压标准为：( )A.收缩压>120mmHg,舒张压>80mmHgB.收缩压>130mmHg,舒张压>85mmHgC.收缩压>140mmHg,舒张压>90mmHgD.收缩压≥140mmHg,舒张压≥90mmHgE.收缩压≥150mmHg,舒张压≥95mmHg5.男性右侧腹股沟斜疝较左侧多见的主要原因是：A.右侧肠腔压力高B.阑尾炎症反复刺激C.左侧精索静脉曲张发生率较高D.右侧鞘状突闭锁较迟E.以上都不是6.可促进患者口语表达能力发展的活动是A.社交活动B.下棋C.打蓝球D.绘画E.打乒乓球7.甲亢行甲状腺次全切除术，术后第3天，饮水时发生误咽，声调降低，但无嘶哑，可能由于：A.喉上神经内外支损伤B.一侧喉上神经内侧支损伤C.一侧喉上神经外侧支损伤D.喉返神经损伤E.喉头水肿8.脊髓损伤患者出现自主神经反射亢进时，首要处理应该是A.解除诱因并采取坐位B.解除诱因并平卧位C.口服钙拮抗剂D.静注交感神经阻滞剂E.静注硝酸甘油9.下列哪项可作为判断甲亢病情程度的重要标志?A.食欲亢进B.失眠C.手颤D.情绪急躁E.心率快及脉压增大10.骨关节结核最常见的发生部位是A.肌肉最不发达的腕关节B.全身滑膜面积最大的膝关节[医学教育网整理]C.负重最大的踝关节D.脊柱椎体E.活动最多的髋关节二、1.A1型题(10题)11.1．8个月男婴Ⅱ°烧伤时每1%面积、千克体重额外丢失补液量为A.1.0mlB.1.5mlC.2.0mlD.2.5mlE.3.0ml12.54．关于等渗性脱水不正确的是A.水和电解质成比例地丢失B.血浆渗透压在正常范围C.血清钠浓度为130～150mmol/LD.循环血容量和间质液均明显减少E.细胞内液减少13.动脉瘤最典型的临床表现是A.压迫症状B.搏动性肿块C.肢体远端缺血D.破裂出血E.体积增大伴疼痛、感染14.急性胰腺炎多有A.白细胞数升高B.血钙值升高C.白细胞数减少D.磷脂酶值升高E.血小板数升高15. 移植物选择标准不包括A.ABO血型相容B.HLA相容性好C.移植物必须健康D.供者年龄应大于受者E.供体器官应与受区大小接近16.急性肾衰竭选择血液净化疗法时，血钾(mmol/L)至少应达到A.5.0B.5.5C.6.0D.6.5E.7.017. 属于渗出液的发生机制或原因的是A.淋巴回流受阻B.钠水潴留C.炎性介质D.血浆胶体渗透压减低E.毛细血管流体静压增高18.83．错觉的定义是A.异常的感觉B.感觉的综合性错误C.对客观事物歪曲的知觉D.对客观事物个别属性的歪曲E.以上都不是19. 1型糖尿病的病因A.自身免疫因素导致β胰岛细胞毁坏，胰岛素绝对不足B.胰岛细胞瘤C.糖原合成酶缺乏D.胰岛素抵抗E.丙酮酸脱氢酶复合物缺陷20.任何单位或者个人开展诊疗活动，必须依法取得A.《设置医疗机构批准书》B.《设置医疗机构备案回执》C.《医疗机构执业许可证》D.《医疗机构校验申请书》E.《医疗机构申请变更登记注册书》三、2.A2型题(10题)21. 男性，30岁，木工，工作中左手食指被电锯切割离断。

胆固醇酯转运蛋白D^(442)→G突变对高密度脂蛋白胆固醇水平的影响曹海燕;刘欣;薛春兰;解用虹【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》【年(卷),期】2006(14)1【摘要】目的探讨胆固醇酯转运蛋白D442→G变异对国人血脂水平的影响。

方法收集天津地区189例健康人群,检测其血脂水平,并应用聚合酶链反应限制片长多态性分析方法对胆固醇酯转运蛋白D442→G突变进行检测。

结果高密度脂蛋白胆固醇水平较高组与对照组D442→G等位基因频率分别为6.03%和1.53%,具有统计学差异(P<0.05)。

D442→G基因变异携带组高密度脂蛋胆固醇水平显著高于对照组(P<0.01),其它血脂水平无显著性差异。

结论胆固醇酯转运蛋白第15外显子D442→G突变与高密度脂蛋白胆固醇水平升高密切相关。

【总页数】3页(P67-69)【关键词】分子生物学;胆固醇酯转运蛋白基因突变;聚合酶链反应限制片长多态性;胆固醇酯转运蛋白;基因突变;高密度脂蛋白胆固醇;等位基因频率【作者】曹海燕;刘欣;薛春兰;解用虹【作者单位】天津医科大学化学教研室;天津医科大学生物化学教研室【正文语种】中文【中图分类】Q7【相关文献】1.胆固醇酯转运蛋白-629C→A基因变异与血清高密度脂蛋白胆固醇水平和冠心病的关系 [J], 高静;毛用敏;丛洪良;刘祎;张楠;陈倩;刘婷;崔让庄2.胆固醇酯转运蛋白基因TaqIB多态性、D442G突变与冠心病的相关性研究 [J], 王伟;周新;刘芳;胡汉宁;韩定芬3.胆固醇酯转运蛋白基因15外显子D442G突变的检测 [J], 强宏娟;丁庆;王卫萍;庄一义4.胆固醇酯转运蛋白Exon15D442∶G突变对血脂的影响 [J],5.中国汉、蒙古、回、东乡、维吾尔、傣族六个民族居民胆固醇酯转运蛋白D442G和I14A基因突变调查 [J], 强宏娟;庄一义;汪俊军;黄承荣;徐丕模;路西春;赵明学因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。