第九章第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂

OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
Prontosil Soluble
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
三、构效关系
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
fonamide)。
磺胺甲噁唑 的合成OOS源自OClH3C
N H
H2N
O
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H

第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and
Antibacterial Synergists
磺胺类药物
对医药的两大贡献
开创了用化学药物 治疗感染疾病的新纪元
建立了 抗代谢学说
磺胺类药物的发现
1932年Domagk发现了百浪多息
对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制 作用
至1946年共合成了5500余种 磺胺类化合物
20余种应用于临床
磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻 唑等
第一阶段代表药物
发展（第二阶段）
抗生素的出现影响了磺胺类 药物的研究
长效和中效药物
第二阶段代表药物
发展
从副作用发现新药
利尿药
降血糖药
OO S
H2N
Cl
OO S NH
N H
H3C
OO O S NN HH
”开创了化学疗法。 1935年，杜马克发明了磺胺
类药物，开创了化学治疗的 新纪元，并获得诺贝尔奖。
化学治疗
用化学药物抑制或杀灭机体 内的病原微生物、寄生虫以 及恶性肿瘤，以缓解由它们 所致疾病的治疗
简称化疗
化学治疗药分类
抗微生物 感染药
抗菌药
磺胺类 喹诺酮类 抗结核病药
抗真菌药
抗病毒药
抗寄生虫药 抗肿瘤化学治疗药
活性降低或丧失
无抑菌作用
氨基游离或潜在的游 离氨基有活性
单取代活性增强，一般为 杂环取代，如嘧啶、噻唑 等，双取代丧失活性
复方新诺明
复方制剂
磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5：1配伍 抗菌作用增至数倍数十倍 应用范围也扩大
抗菌增效剂
与抗菌药物配伍使用后，能通过 不同的作用机制增强抗菌药的抗 菌活性

磺胺类药物及抗菌增效剂
第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂
在磺胺类药物问世之前，西医 对于细菌感染性疾病治疗，都因 无特效药而感到非常棘手。
磺胺药的先驱百浪多息是第一 个用于临床的抗菌药 (1932)。
百浪多息是于1932年被杜马克发现的， 为克服它水溶性小的缺点，又合成了可 溶性百浪多息
NH2 NN
抗菌增效剂
本身具有抗菌作用，并且与其它 抗菌药在一起使用时，所产生的治疗 作用大于两个药物分别给药的作用之 和，并有效降低了单独使用的耐药性。
发现
甲
NH2氧N5源自苄啶 H2NN
OCH3 OCH3
OCH3
5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物
它们对二氢叶酸还原酶具有抑制作用
广谱抗菌药
NH2
N
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
磺胺甲恶唑
伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制）
磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶 酸合成酶，磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯 合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对 胺基苯磺胺）,从而抑制二氢叶酸合成 酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶）， 导致细菌二氢叶酸合成受阻。
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
对氨基苯甲酸
磺胺
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
代谢拮抗理论的阐明，开 辟了一条从代谢拮抗寻找新药 的途径，对药物化学的发展起 到了重要的作用，广泛应用于 抗菌、抗病毒、及抗癌药等药 物设计中。

治疗感染
磺胺类药物可用于治疗多 种细菌感染，如尿路感染、 肠道感染、皮肤感染等。
抗菌增效剂
磺胺类药物常与其他抗菌 药物联合使用，以提高抗 菌效果。
磺胺类药物的给药方式与剂量
口服给药
磺胺类药物可以口服给药， 方便快捷，适用于轻症患 者。
注射给药
对于重症患者或不能口服 的患者，可采用注射给药 方式，起效快。
氟喹诺酮类药物
这类抗菌药物可以与细菌的DNA回旋酶结合，抑制细菌DNA的复 制和转录，从而起到抗菌作用。常见的品种有环丙沙星、左氧氟沙 星等。
磺胺类药物
这类抗菌药物可以抑制细菌的生长繁殖，常见的品种有磺胺嘧啶、磺 胺甲噁唑等。
抗菌增效剂的临床应用与效果
呼吸道感染
β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类 抗菌药物联合治疗下呼吸道感染，
磺胺类药物对多种细菌具有抗菌作用 ，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 、衣原体、支原体等，因此在临床上 广泛应用于各种感染性疾病的治疗。
磺胺类药物的种类与分类
按照化学结构分类
磺胺类药物按照其化学结构可分为对氨基苯磺酰胺类、磺胺嘧啶类、磺胺甲恶唑 类等。
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的不同，磺胺类药物可分为窄谱和广谱两类。窄谱磺胺类药物主要针 对某些特定的细菌，而广谱磺胺类药物则对多种细菌具有抗菌作用。
磺胺类药物及抗菌增 效剂课件
目 录
• 磺胺类药物概述 • 磺胺类药物抗菌机理 • 磺胺类药物的临床应用 • 抗菌增效剂的作用与种类 • 磺胺类药物与抗菌增效剂的联合应用 • 磺胺类药物及抗菌增效剂的研究进展
01
磺胺类药物概述
磺胺类药物的发现与历史
磺胺类药物的发现
1932年，德国科学家合成了一种名为“百浪多息”的化合物，并发现其对溶血 性链球菌感染具有良好的治疗作用，从而开启了磺胺类药物的研究与应用。

PABA
TMP
二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
嘌呤、嘧啶
蛋白质 细菌
磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸
磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合 成酶，为什么
分子大小、电荷分布相似性
构效关系
1、基本结构： H2N
SO2NH2
2、磺酰氨基N上H不可同时被取代 3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出
NH2才有作用 4、苯环上无其他取代基
典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）
结构:
H2N
SO 2NH
化学名:
N O CH3
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺
(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)
作用：t1/2长，2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
化学治疗药分类
喹诺酮类抗菌药
抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物
第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
磺胺药物及其增效剂 对医药的两大贡献
1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用
认为是-N=N-作用
H3C O
OHOO S NH2HNNNNaO3S
其代谢物： 体内外均有活性 CH3CONH
SO3Na
SO2NH2
基本结构 H2N
SO2NH2
5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等

N1， N4 取代-磺胺
OO S H2N 磺胺异噁唑 Sulfafurazole N H O N HO O O NH 酞磺胺噻唑 OO S N H N N
磺胺嘧啶
•Sulfadiazine •SD
O O S H2N N H
N N
Chemical Name: 基本骨架：
SO2NH2 苯磺酰胺 benzenesulfonamide
代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及
抗癌药物等设计中
理化性质
1，酸碱性 2，鉴别反应
O O S N H
N N
H 2N
磺酰胺基的性质：
①、弱酸性：－SO2NH－，酸性比碳酸弱
O H2N S O H N O R H2N S O N R
+
H
能与强碱反应：
H2N SO2NH N N NaOH H2N Na SO2N N N
与氨基必须互成对位， 邻位或间位异构体无活 性；以其它酰胺基团代 替，活性降低
磺胺类药物的副作用：
大多数磺胺类药物在 体内经代谢后，溶解 度降低，在肾小球能 析出结晶，损伤肾脏 预防措施： 与NaHCO3同服 大量喝水
O O S HN
O H3C
NH R
二、抗菌增效剂
Antibacterial synergists
多与抗菌增效剂Trimethoprim合用 称复方新诺明
OO S H2N N H N O
磺胺类药物的构效关系
其它芳环或引入其它 基团，活性降低或丧失
OO S H 2N N H R
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
以其它基团取代或置换 可保持或丧失活性，氨 基的游离或潜在的游离 状态是活性的关键

黄安密定-Suilfadia☑irne-asD-3-N-ZT-1-H2N-2-密啶其-4-氨县苯磺酰胺
理化性质-骏威性-·骏、碱中可溶解-·磺按竖定羽盐水浴液能空气中二-氧化碳，折出定，故骏住弱于碳酸-H2N
临床应用-·由于磺胺密定在☒脊液中浓度胶高-预防和治疗流行性☒炎有突出作用-使其在临床上占有一席之地，至今 -作治疗流行性脑膜炎的一线药物更
第三节磺胺类药物及-抗菌增效剂
在磺安类药物问世之前，西因-于细菌染性疾病治疗，都因-无特药而到月非常手-磺安药的先驱百浪多息是第-个用于 临床的苏菌药932
19世纪末20世纪初期，欧洲的一些科学家热哀于从许多化学物质，-光其是从一些染料中哥找抗苗药，德国生物化学 多马克Gerhard-Do墼k,1895-1964】在一家染料工业公司工作，他月苯胺染料做试-oW3W-1 777777777777-验，许多细菌一染上这种染料，就很快死去，但动物体内无效。多马-克又用2,4二复基 氡苯磺酰胺（百浪多息，prontosil的橘红色染料-做试验，发见感染溶血性链球菌的小白鼠注射百浪多息后奇 般地活-了下来，这一消息立即震惊了欧洲医学界。后来在对兔子和豹的实脸-中也取得了戍功，世界上第一个被用磺胺 洽疗的人党是多马克的小-女儿艾国莎。艾丽莎在玩耍时剔破了手指，感染链球菌而高热手迷，-用磺胶药起死回生。] 39年多马克荣获诺贝尔医学和生理学奖，国纳-箨阻挠而被迫放弃。1947年，多马克访问了斯德哥尔摩，接受了诺 -尔奖。
磺胶药--NH-R-二氢蝶定-C-OH-二氢蝶酸-PABA-氢叶酸合成酶-十谷氨酸-前体-甲氧苄氨嘧啶-一 转移聯-乙胺嘧啶-四氢叶酸-二氢叶酸-核酸一嘌岭，密啶-二氢叶酸还原酸-图37-1磺胺药抗菌作用机制示意图
产生竞争性吉抗的条件-由于分子大小和电荷分布极为相-以的缘故，磺胺能踩和氨基苯甲-骏产生竟争性洁抗-H-0 23nm-0.24nm RN3-0.67nm-0.69nm-对氨县苯甲酸

❖ 【作用与用途】是广谱抗菌药。对禽类细菌 性感染有良效，用于鸡、鸭、鸽的呼吸道炎 症、下痢、肠炎、球虫、霍乱、眼病、鸭传 染性浆膜炎等。
9
❖
复方磺胺氯达嗪粉
❖ 【商品名】呼泻净。
❖ 【成分、性状】组分为磺胺氯达嗪钠62．5g、甲氧 苄啶12．5g，加辅料至100g。系黄褐色粉末。
❖ 【作用与用途】两种活性成分协同作用，使杀菌能 力增强6～10倍，杀菌谱广。内服吸收快，用药后 1～3小时血中达最高浓度。对大肠杆菌、沙门氏菌、
❖
❖
磺胺噻唑(ST)
❖ 【作用与用途】为短效磺胺。抗菌作用比磺胺嘧啶强，内服
吸收不完全。临诊用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、
子宫内膜炎及鸡霍乱、雏鸡白痢等。
6
❖
磺胺二甲嘧啶（SM2）
❖ 【作用与用途】抑菌作用比SD稍差，但对立克次氏
体和原虫有抑制作用，且排泄慢，在多数家畜体内
维持有效血浓度时间达24小时，毒性小，对肾脏损
3
3.磺胺药的应用：
❖ （l）全身性感染或传染病：对于高敏、中敏菌引起 的感染症，选用肠道吸收良好的药物，如SMM、 SMZ、SD、SM2等，与TMP同用，可提高疗效。
❖ （2）肠道感染：选用肠道难吸收的药物，如SG、 PST、SST等。
❖ （3）泌尿道感染症：以SIZ、SMZ、SMD、SM2和 SD等为好，但肾功能不全者不宜使用。
可用于流脑、菌痢。加用TMP可增加药效。
12
2．肠道应用类
❖
磺胺脒（SG）
❖ 【作用与用途】为短效磺胺药。最早用于肠道感染。内服难 吸收，血中浓度低，在肠内保持较高浓度。但用量过大或遇
肠阻塞、便秘等症时，可增加吸收量，而引起肾脏损害。用 于细菌性肠炎。

20
2021
增效的机制
与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，
– P1*P2 = 0.1*0.1= 0.01 使对细菌的耐药性减少
21
2021
代谢
口服后几乎可完全迅速吸收 分布于全身组织和体液
– 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分啶基-4-氨基-苯磺酰胺
3
2021
发现
1932年Domagk发现百浪多息
4
2021
5
2021
发现——基本结构
推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用
1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 。
2.无论是百浪多息还是水溶性百浪多息在体外均无效， 只有在动物体内显效 。
1.磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 2.干扰了细菌的酶系统对PABA利用
a.对氨基苯甲酸（PABA）是体内合成叶酸的原料 b.叶酸为微生物生长中必要物质 c.构成人体内叶酸辅酶的基本原料
8
2021
9
2021
竞争性拮抗
对氨基苯甲酸
10
2021
磺胺
代谢拮抗理论
外用磺胺—— 磺胺醋酰钠
17
2021
抗菌增效剂——甲氧苄啶
5- [（3，4，5-三甲氧基苯 基）-甲基]- 2，4-嘧啶二胺
18
2021
发现
➢在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对 二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药
➢对G+ 和G-具有广泛的抑制作用
19
2021
作用机制
可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 – 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 – 影响辅酶F的形成 – 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成， 使其生长繁殖受到抑制