头孢拉定胶囊的生产工艺

头孢拉定的合成工艺设计
头孢拉定（Cefradine）是一种头孢菌素类抗生素，其合成工艺设计包括以下步骤：
1. 丁酯硝化
将丁酯通过硝酸硝化反应，得到丁酯硝化物。

2. 羧酸酯化
将丁酯硝化物和氨基甲酸酯通过酯化反应，得到头孢拉定的前体物。

3. C7侧链引入
将头孢拉定前体物与氧化贵金属配合物进行催化氧化反应，引入C7侧链。

4. 酰胺化
将C7侧链引入的物质与氨基酸进行酰胺化反应，得到头孢拉定的目标产物。

以上是头孢拉定的一种合成工艺设计，具体的反应条件和操作步骤还需要进行进一步的优化和调整。

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。

关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。

商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。

头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。

1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。

头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。

头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。

头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。

我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。

因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。

300T/年头孢拉定原料药生产车间的工艺设计摘要头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。

本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。

2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。

本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。

本设计以西宁市为厂址，根据实地情况和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。

使得药厂具有自然、交通、人为的便利。

根据西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。

车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP 的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。

关键词：头孢拉定，初步工艺设计，原料药Preliminary Design of Production Plant Process of 300 Tons ofCefradineABSTRACTCephradine which has alias such as Vanguard ADM VI, cephalosporins Ⅵ,and so on. Th is product is the first generation of semi-synthetic cephalosporin. The result shows that the eff ect of antibacterial is similar with cephalexin's. Cephradine is the first generation cephalospori n antibiotic, the drug is successfully developed first by the company of Squibb locates in US which produced the cephalosporins that can not only be taken orally but also be injected.Sin ce it was developed, this product is widely used in human medicine clinical because of their e xcellent antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics which applicable to goods c aused by infection and prevention of a variety of postoperative infection. In 2002, Cephradin e was approved to be used in the veterinary clinic by Ministry of Agriculture, and the initial v alue display in the animal due to the clinical application is very large.This design is a detailed study based on the bulk drugs' workshop designed to cephalosporins that pull scheduled production,and it is also a preliminary design about cephalosporin Rivet bulk drugs' workshop.According to the situation on the ground and natural factors, economic factors, this design makes Xining City for the site and plans the layout and size of the pharmaceutical companies so that it will equipped with the pharmaceutical nature, transportation and human convenience. According to the natural situation in Xining City, the pharmaceutical internal layout plan that it should have entire pharmaceutical living area, production area, administrative and ancillary facilities area. The layout of the workshop is in line with the principle of production optimization, and in strict accordance with the requirements of the CMP design. Smooth Cephradine production of bulk drugs.KEY WORDS: Cefradine，the preliminary process design，bulk drugs目录摘要 (I)ABSTRACT (II)1 简介 (1)1.1 头孢拉定简介 (1)1.2 头孢拉定市场分析 (1)1.3 头孢拉定的发展前景 (2)1.4 原料药的简述 (3)1.5 头孢拉定原料药车间初步设计 (3)1.5.1 设计的指导思想 (4)1.5.2 设计依据 (4)1.5.3 设计内容和重点 (4)1.5.4 设计规模 (4)1.5.5 设计的目的和意义 (5)2 生产工艺设计 (6)2.1 生产安排 (6)2.2 生产工艺流程 (6)2.3生产工艺流程图 (7)2.4 物料衡算 (7)2.4.1 物料衡算依据 (7)2.4.2总的物料衡算 (7)2.4.3 7—ADCA硅脂化的物料衡算 (8)2.4.4 混合酸酐制备的物料衡算 (8)2.4.5 缩合反应的物料衡算 (8)2.4.6 水解反应的物料衡算 (9)2.4.7萃取的物料衡算 (10)2.4.8 过滤脱色的物料衡算 (11)2.4.9 结晶反应的物料衡算 (11)2.5 能量衡算 (12)2.5.1能量衡算的目的 (12)2.5.2热量平衡方程式 (13)2.5.3缩合产物的能量衡算 (13)2.5.4头孢拉定的能量衡算 (14)3 设备选型 (15)3.1 设备选型步骤与原则 (15)3.2 选择设备 (16)3.3 设备型号 (16)3.3.1 蒸汽加热不锈钢反应釜 (16)3.3.2 不锈钢缩合釜 (17)3.3.3 不锈钢水解釜 (17)3.3.4 不锈钢结晶罐 (17)3.3.5列管式冷凝器 (18)3.3.6泵 (19)3.3.7 TA碟心离心机 (19)3.3.8 活性碳过滤釜 (19)4 设备工艺流程图 (21)4.1生产工艺简述 (21)4.2绘图说明 (21)5 原料药车间平面布置图 (22)5.1 车间平面布置的相关规定 (22)5.2 车间平面布置应该考虑的因素 (23)5.3车间布置设计应符合规定 (23)5.4 车间布置说明 (25)5.4.1 车间平面布置说明 (25)5.4.2 车间立面布置说明 (26)5.5车间布置 (26)5.6 设备布置 (26)5.7管道布置 (27)6 全厂总平面设计 (28)6.1 全厂平面设计任务 (28)6.2 设计依据和原则 (28)6.3 选择厂址时考虑的因素 (30)6.4 厂区概况 (30)6.5 厂址有关资料 (31)6.5.1 气象资料 (31)6.5.2 地质资料 (31)6.5.3 经济条件 (31)6.6 设计内容 (31)6.6.1 设计思路 (31)6.6.2 工厂构成 (32)6.6.3 建筑设施面积确定 (32)6.7 工厂的技术指标 (33)6.7.1 建筑系数 (33)6.7.2 厂区利用系数 (33)6.7.3 绿地率 (34)6.8 交通运输 (34)7 非工艺设计 (35)7.1 土建 (35)7.1.1 设计依据 (35)7.1.2 车间建筑构造 (35)7.2 防火防爆与安全卫生 (35)7.2.1 防火防爆 (35)7.2.2 防雷与防静电 (36)7.2.3 采光与照明 (36)7.2.4 通风 (36)7.2.5 消防 (36)7.2.6 安全卫生 (36)7.3 电气 (37)7.4 绿化 (37)7.5 给排水设计 (37)7.5.1 供水系统 (37)7.5.2 制水 (37)7.5.3 排水系统 (38)7.6 环境卫生 (38)7.7 设备安装 (38)7.7.1 设备的吊装和运输 (38)7.7.2 设备的安装 (39)7.7.3 设备及钢结构油漆及其他要求 (39)7.8 三废处理 (39)8 技术经济与工程预算 (40)8.1 技术经济的指标体系 (40)8.2 费用类别 (40)8.3 成本 (40)9 设计总结 (42)致谢 (43)参考文献 (44)年产300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 11 简介1.1头孢拉定简介头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。

七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。

3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。

目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。

范围：头孢拉定胶囊的生产。

职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。

规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。

● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。

● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。

● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。

干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。

生物酶法制备头孢拉定的工艺研究摘要：头孢拉定作为基础用药，市场需求巨大，针对化学合成的各种弊端，采用生物酶催化法制备头孢拉定。

通过通过单因素实验，系统考察各因素对合成反应的反应时间、收率和产品纯度的影响。

最终确定合成反应母核侧链投料比为1:1.3，母核与酶投料比为1:4，反应温度为20~25℃，最终合成反应收率达到135%，产品纯度为98%以上。

本研究为固定化酶反应的工业化生产提供了实验依据，为企业进一步降低成本、提高效益提供了参考与借鉴，具有实际应用价值。

关键词：酶法；制备；头孢拉定；青霉素酰化酶中图分类号：Q814文献标志码：A第一作者：孙晴(1983年—)，女，本科，工程师。

研究方向：工业废水处理技术。

***************。

[基金项目]河北省创新能力提升计划项目（NO.22567671H）中图分类号Q814文献标识码A头孢拉定属于第一代半合成头孢菌素，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌有迅速而可靠的杀菌作用，在临床上具有广泛的应用价值，是国民需求量较大的基础用药[1-2]。

生产头孢拉定的方法主要有化学法和生物酶法。

目前广泛应用的化学法是将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐预保护后进行缩合反应，再经过水解、结晶，得到头孢拉定产品。

合成反应需要处于无水和低温的环境中，设备条件要求严苛，反应周期长[3]。

生产过程中需要使用大量有机溶剂和试剂，一方面会造成溶剂残留影响产品质量，另一方面生产废水较多，后期处理难度大，费用高。

由于化学法的诸多缺点，近年来诸多企业开始利用生物酶法合成头孢拉定。

此法是利用固定化的青霉素酰化酶将母核7-ADCA和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在常温下进行缩合反应，一步催化即可得到目标产物[4]。

作为催化剂的固定化酶可以回收利用进而节约成本[5]。

该工艺条件温和，反应转化率高，副产物少，而且不使用有机溶剂，对环境友好，与化学法相比酶法更加有利于工业化生产[6]。

头孢类制剂生产工艺规程云华药业有限公司目录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、药品名称与剂型通用名：头孢拉定胶囊英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang剂型：胶囊剂二、产品概述【成份】本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。

其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。

【适应症】适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。

本品为口服制剂，不宜用于严重感染。

【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）【用法用量】口服。

成人一次1～2粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。

小儿常用量：按体重一日25～50mg/kg。

【不良反应】本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。

恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。

药疹发生率约1%～3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。

少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。

【禁忌】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。

【注意事项】1．在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%～7%，需在严密观察下慎用。

300T/年头孢拉定原料药生产车间的工艺设计摘要头孢拉定 (Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。

本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。

2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。

本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。

本设计以西宁市为厂址，根据实地情况和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。

使得药厂具有自然、交通、人为的便利。

根据西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。

车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。

关键词：头孢拉定，初步工艺设计，原料药Preliminary Design of Production Plant Process of 300 Tons of CefradineABSTRACTCephradine which has alias such as Vanguard ADM VI, cephal osporins Ⅵ,and so on. This product is the first generation of semi-synthetic cephalosporin. The result shows that the effect of antibacterial is similar with cephalexin's. Cephradine is the firs t generation cephalosporin antibiotic, the drug is successfully developed first by the company of Squibb locates in US which produced the cephalosporins that can not only be taken orally but also be injected.Since it was developed, this product is w idely used in human medicine clinical because of their excellen t antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics which applicable to goods caused by infection and prevention of a variety of postoperative infection. In 2002, Cephradine was appr oved to be used in the veterinary clinic by Ministry of Agric ulture, and the initial value display in the animal due to th e clinical application is very large.This design is a detailed study based on the bulk drugs' workshop designed to cephalosporins that pull scheduled production,and it is also a preliminary design about cephalosporin Rivet bulk drugs'workshop.According to the situation on the ground and natural factors, economic factors, this design makes Xining City for the site and plans the layout and size of the pharmaceutical companies so that it will equipped with the pharmaceutical nature, transportation and human convenience. According to the natural situation in Xining City, the pharmaceutical internal layout plan that it should have entire pharmaceutical living area, production area, administrative andancillary facilities area. The layout of the workshop is in line with the principle of production optimization, and in strict accordance with the requirements of the CMP design. Smooth Cephradine production of bulk drugs.KEY WORDS: Cefradine，the preliminary process design，bulk drugs目录摘要 IABSTRACT II1 简介 11.1 头孢拉定简介 11.2 头孢拉定市场分析 11.3 头孢拉定的发展前景 21.4 原料药的简述 31.5 头孢拉定原料药车间初步设计 41.5.1 设计的指导思想 41.5.2 设计依据 41.5.3 设计内容和重点 41.5.4 设计规模 51.5.5 设计的目的和意义 52 生产工艺设计 62.1 生产安排 62.2 生产工艺流程 62.3生产工艺流程图 72.4 物料衡算 72.4.1 物料衡算依据 72.4.2总的物料衡算 82.4.3 7—ADCA硅脂化的物料衡算 8 2.4.4 混合酸酐制备的物料衡算 8 2.4.5 缩合反应的物料衡算 82.4.6 水解反应的物料衡算 92.4.7萃取的物料衡算 102.4.8 过滤脱色的物料衡算 112.4.9 结晶反应的物料衡算 122.5 能量衡算 122.5.1能量衡算的目的 132.5.2热量平衡方程式 132.5.3缩合产物的能量衡算 132.5.4头孢拉定的能量衡算 143 设备选型 153.1 设备选型步骤与原则 153.2 选择设备 163.3 设备型号 163.3.1 蒸汽加热不锈钢反应釜 16 3.3.2 不锈钢缩合釜 173.3.3 不锈钢水解釜 173.3.4 不锈钢结晶罐 173.3.5列管式冷凝器 183.3.6泵 193.3.7 TA碟心离心机 193.3.8 活性碳过滤釜 194 设备工艺流程图 214.1生产工艺简述 214.2绘图说明 215 原料药车间平面布置图 225.1 车间平面布置的相关规定 225.2 车间平面布置应该考虑的因素 23 5.3车间布置设计应符合规定 235.4 车间布置说明 255.4.1 车间平面布置说明 255.4.2 车间立面布置说明 265.5车间布置 265.6 设备布置 265.7管道布置 276 全厂总平面设计 286.1 全厂平面设计任务 286.2 设计依据和原则 286.3 选择厂址时考虑的因素 30。