有关“晶型”问题的药学技术审评要点(讨论稿)
- 格式:doc
- 大小:24.00 KB
- 文档页数:2
同⼀⼚家开发,最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致?同⼀⼚家开发,原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发,请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明(收购?合作关系?授权使⽤?),以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利:专利号,所有权⼈,到期时间,是否有中国同族,是否已经授权?2)晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚,可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究:对湿、热、光照稳定性;空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐;粉碎前后的晶型变化等(制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐)。
3)多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4)稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较,可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1)3.2.S.2:对于多晶型药物,申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型,保证原料药批间晶型⼀致性。
注:应包括结晶条件的考察,如:溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等,提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性:各阶段代表性批次的检测结果,如⼩中试,试⽣产,⼯艺验证批晶型的XRD,DSC,TG等晶型数据及对应图谱。
2)3.2.S.2、3、7:对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物,需研究证明批间晶型⼀致性(3.2.S.2)和晶型放置过程稳定性(3.2.S.7)。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐,可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证(不要求全部都做)。
3)3.2.S.4:如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响,应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述:⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规,⽬前为⽌,出台的不过以上⼏个,在吃透当前法规的要求,要结合⼯作⽇常的需求,领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系,最后尘埃落地,落实到申报资料上,⼒求清晰完整,逻辑科学,交上⼀份满意的答卷。
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂,有如下原则:选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应,在热时应具有较大的溶解能力,而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大,在结晶和重结晶时留在母液中,不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高,以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中,趁热过滤,放置冷却自然析晶,得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂,选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚,四氯化碳和环己烷,并调整比例,制备得到吲达帕胺4 种晶型,一种无水晶型,3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出,也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂,正己烷作反溶剂,温度控制在25℃以下,制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现,晶体并不是简单地从固体到液体,加热过程中晶体分子获得能量,已有分子内或分子间氢键断裂,形成新的氢键,相互作用方式改变,形成新的晶胞结构,晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ,用DSC 逐渐升温,NF-I 转变为已知晶型Ⅴ,在93℃重结晶为NF-Ⅱ,在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积,颗粒表面能量产生变化,还直接打破晶胞堆积形态,使晶胞排列方式发生改变,新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变,晶体结构上的细微改变,很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型,提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现,比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型,在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法(DSC)。
药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。
多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。
在药品的研发过程中,多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。
因此,在药品研发过程中,对多晶型问题应予以充分的考虑。
首先,多晶型对药品性质的影响是显著的。
不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化,如晶体密度、溶解度、稳定性等。
药物的溶解度是指在一定温度下,药物与溶剂的最大溶解比例,而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。
一些晶体结构比其他形态更稳定,更不易溶解,因此,如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型,可能会导致药效不同,治疗效果不同。
其次,多晶型会影响药效。
药效是指药品对生物体的治疗效果。
多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性,从而影响药效。
例如,米芬净(Mifepristone)是一种口服药物,用于中断妊娠,其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。
在药品研发过程中,对药物进行多晶型研究是必要的,以确保药物具有一致性的药效。
第三,多晶型会影响药代动力学。
药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程,包括吸收、分布和排泄。
不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率,从而影响药物的药代动力学。
如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响,这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。
综上所述,多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。
药品研发过程中必须考虑多晶型的影响,以确保药物的一致性。
在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析,以确保其质量和效果的稳定性。
此外,多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路,使科学家可以研究发现新的药物晶体结构,从而提高药物的疗效和生产质量。
药物晶型的研究作者:李秀艳梁轶群来源:《中国科技博览》2013年第21期[摘要]针对药品晶型对成品质量影响问题的讨论[关键词]药物晶型成品质量中图分类号:R749.053文献标识码:A文章编号:1009-914X(2013)21-0253-01晶型研究是制药核心技术随着我国药物研究的深入,药物晶型研究正逐渐浮出水面,长期以来,发达国家所有大型制药企业对药物的晶型都进行了深入系统的研究,晶型药物研究不仅提高了制药水平,而且形成了医药产业的核心技术,在世界医药市场占据主导地位。
我国临床应用的大部分药品都是仿制药。
在仿制药物的研究和生产过程中,晶型的研究至关重要,不仅可以提高药物疗效,而且是保证仿制药质量标准的关键技术环节。
因为技术手段和思维定式等原因,长期以来我国药学界对晶型的研究非常薄弱,这种研究上的不足,直接影响我国仿制药物质量和制药水平。
目前,医生、患者和药学界有一个普遍共识,就是国产药比进口药疗效差。
事实上,我国药品仿制能力比较强,无论是药物原料的含量,还是药物原料的化学纯度,甚至是化合物的手性,国产仿制药都可以达到国际标准的要求,但不争的事实是,国产仿制药的疗效仍然低于原研进口药物,是什么原因造成的?其中的关键技术是什么?这成为困扰我国药学专家多年的难题。
20世纪80年代我国就仿制出药物尼莫地平,有效成分、辅料都达到国际水平,但是药效比进口原研药差得多,被戏称为“吃进去还要拉出来”。
中国医学科学院药物研究所的专家们对此进行了深入细致的研究。
他们随机从市场上买来尼莫地平片,发现药效浓度与进口原研药差五倍,也就是说,进口尼莫地平吃一片就行了,而国产尼莫地平要吃五片,即使是同一个厂家生产的品种,不同批号的药效浓度也不同。
经比较,随机买来的其它药品也存在同样问题。
去年,绿叶制药集团生产的一个药品生物利用度非常不稳定,而其他指标完全一致,中国医学科学院药物所的专家分析后,发现这个药品每个批次的药物晶型不同,晶型稳定后,药品质量问题迎刃而解,这给了专家们极大启发,这些研究也足以表明,影响我国仿制药疗效的主要原因是药物晶型状态。
药品研发中多晶型问题的考虑药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。
药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面,对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中,药物的多晶型问题需要全面考虑,其主要包括以下几个方面:1. 物理性质:不同的多晶型具有不同的物理性质,如晶体形态、熔点、溶解度等。
不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响,这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性:不同的多晶型之间可能存在稳定性差异,有些多晶型可能更加稳定,而有些可能更加不稳定。
在药物研发中,需要选择稳定性较好的多晶型,以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度:多晶型对药物的生物利用度有重要影响。
不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同,从而造成药效的差异。
需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺:不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。
有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备,而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。
在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响,以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求:在药品开发过程中,药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。
一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估,因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素,药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响,以确定最适合的多晶型。
通常情况下,研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征,通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估,从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响,可以选择最适合的多晶型进行后续开发,确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性,应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论,供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型(无定形)之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格,在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列,不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子,就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时(即含有结晶水),通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态(晶癖)的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定,后者是指形成的结晶的外观形状,如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物,可能具有不同的外观形状;反之,外观形状相同的结晶,其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型,或存在结晶型与无定形,或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象,就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X-射线衍射可对晶体结构提供直接的证据,是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同,则单晶X-射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X-射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分,在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后,粉末X-射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法,包括显微镜、热分析(差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等)、光谱法(红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振)等,亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物,由于晶格能的不同,其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉,可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合,做成制剂后,晶型的分析难度一下提高了很多,尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题,恰好上次有个公司委托我做了这些分析,今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要,具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知,一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道,AP1一共有四种晶型,XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据,该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析,发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型,而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高,所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少,应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时,需要先将每种辅料进行XRD分析,看看制剂的衍射峰里,哪些是辅料的,哪些是原料药的。
因为原料药含量很低,辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图,发现制剂中的峰主要是乳糖的峰,其次含有少量Mg(OH)2,只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰,可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药品研发中多晶型问题的考虑【摘要】药品研发中的多晶型问题是当前药物研究领域备受关注的一个重要议题。
本文将从影响药效的多晶型问题、多晶型的鉴定和表征、多晶型的稳定性研究、多晶型的制备方法以及多晶型的应用探索等方面展开论述。
多晶型问题对药品研发具有重要意义,其稳定性和制备方法对药物的质量和效果有着直接影响。
未来研究应该进一步深入探讨多晶型问题的重要性,探索新的方法和技术,以提高药物的研发效率和成果。
多晶型问题的重要性不容忽视,对于药品研发中的质量控制和疗效提升都具有重要意义。
【关键词】药品研发、多晶型、药效、鉴定、表征、稳定性、制备方法、应用探索、重要性、未来研究方向1. 引言1.1 药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中,多晶型问题是一个备受关注的重要议题。
多晶型指的是化学物质在结晶过程中形成的不同晶体结构,其存在对药效产生着重要影响。
药品的多晶型问题涉及到药物的物理性质、药效、药代动力学等方面,因此对于药品研发和制备具有重要意义。
在研发药品的过程中,研究药物的多晶型问题可以帮助科研人员更好地理解药物在溶解度、稳定性、生物利用度等方面的特性。
通过对多晶型的鉴定和表征,可以准确地确定药物的结构和性质,为制备高效、稳定的药物提供依据。
多晶型的稳定性研究可以帮助科研人员预测药物在不同条件下的稳定性和溶解度,为药品的制备和储存提供参考。
多晶型问题在药品研发中扮演着重要的角色,对于药品的研究、制备和应用具有重要意义。
随着科学技术的不断发展,我们对药物多晶型问题的理解将会更加深入,为药品研发带来更多的创新和进步。
2. 正文2.1 影响药效的多晶型问题多晶型是指一种药物分子在晶体结构内的排列方式不同,具有不同的晶体结构。
多晶型问题在药品研发中变得越来越重要,因为不同的多晶型可能导致药效、溶解性、稳定性等方面的差异。
1. 生物利用度:不同的多晶型可能导致药物在体内的吸收和分布特性发生改变,从而影响药效。
有些多晶型可能会被人体更容易吸收,增强药效;而有些多晶型则可能导致药物在体内难以吸收,降低药效。
有关“晶型”问题的药学技术审评要点(讨论稿)晶型是化合物重要的理化性质之一。
同一化合物可能因其制备工艺的差异(包括重结晶使用不同的溶剂),而呈不同的晶型。
对于多晶型的药物,因晶型的不同,其理化性质如熔点、或溶解性、或稳定性,可能有所差异;且在不同条件下,各晶型之间可能会相互转化。
这些差异可能会影响药物在体内的溶出、及其吸收,进而一定程度上影响其疗效和安全性;特别是一些难溶性的口服固体药物。
在新药的技术审评过程中,对于不同类别的药物,如何制定并执行科学、客观、可行的“晶型”审评要点,是影响此类药物技术审评质量的要素之一。
经过多次内部及与有关专家的讨论,现基本形成如下技术审评要点:一、全新药物为了了解药物的理化性质和药代动力学性质,为药物的质量标准的制订、给药途径及剂型的选择提供依据,一般要求进行有限的晶型方面的研究。
主要内容如下:1、研究不同晶型的制备方法,并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
2、比较各晶型间的有关理化性质的差异:①熔点(mp):与DSC 、TG分析相结合。
②溶解性。
③稳定性。
④红外吸收光谱。
⑤粉末X—射线衍射图。
3、各晶型间的相互转化。
二、仿制已经上市的药品为了保证药品的安全有效,对于仿制已经上市药品的品种,应该力求与被仿制品保持一致。
1、被仿制药为晶型选择性药物①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品,应确定与被仿制品种晶型的完全一致性(熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较)。
②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。
④晶型选择性药物的质量控制:一般情况下,在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标,如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物质检查等。
在制剂的质量研究中,在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的前提下,应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致;其稳定性应等于或优于被仿制剂;在此基础上,制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标,如溶出度、有关物质检查等。
有关“晶型”问题的药学技术审评要点(讨论稿)
审评二部20020606
晶型是化合物重要的理化性质之一。
同一化合物可能因其制备工艺的差异(包括重结晶使用不同的溶剂),而呈不同的晶型。
对于多晶型的药物,因晶型的不同,其理化性质如熔点、或溶解性、或稳定性,可能有所差异;且在不同条件下,各晶型之间可能会相互转化。
这些差异可能会影响药物在体内的溶出、及其吸收,进而一定程度上影响其疗效和安全性;特别是一些难溶性的口服固体药物。
在新药的技术审评过程中,对于不同类别的药物,如何制定并执行科学、客观、可行的“晶型”审评要点,是影响此类药物技术审评质量的要素之一。
经过多次内部及与有关专家的讨论,现基本形成如下技术审评要点:
一、全新药物
为了了解药物的理化性质和药代动力学性质,为药物的质量标准的制订、给药途径及剂型的选择提供依据,一般要求进行有限的晶型方面的研究。
主要内容如下:
1、研究不同晶型的制备方法,并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
2、比较各晶型间的有关理化性质的差异:
①熔点(mp):与DSC 、TG分析相结合。
②溶解性。
③稳定性。
④红外吸收光谱。
⑤粉末X—射线衍射图。
3、各晶型间的相互转化。
二、仿制已经上市的药品
为了保证药品的安全有效,对于仿制已经上市药品的品种,应该力求与被仿制品保持一致。
1、被仿制药为晶型选择性药物
①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品,应确定与被仿制品种晶型的完全一致性(熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较)。
②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。
④晶型选择性药物的质量控制:一般情况下,在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标,如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物质检查等。
在制剂的质量研究中,在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的前提下,应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致;其稳定性应等于或优于被仿制剂;在此基础上,制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标,如溶出度、有关物质检查等。
2、申报单位有权选择上市晶型以外的晶型,进行新药申报;其技术要求原则上与“一”项(全新药物)相同。
3、被仿制药为非晶型选择性药物,但有多晶型的研究报道
此类药物为上市的并无晶型的选择性,即未确定其晶型,但有多晶型研究的文献报道的仿制药。
①原则上认为,在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上,只要能证明所提供样品的晶型的一致性,可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。
②若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异,虽然被仿制品种无晶型的确定性,仍建议进行一定条件下的晶型研究,并说明晶型的选择性。
但申报单位有自己的选择权,仍可按①处理。
4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物
对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物,一般不考虑“晶型”问题。
但对于难溶性的药物,在开发口服固体制剂的过程中,建议注意此问题;应能证明并保证药物晶型的一致性。
三、本要点应在实践中不断完善,对于技术审评中的特殊情况,应灵活掌握,科学处理。