发育和疾病中的上皮间质转化

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.017.019作者单位:200433同济大学附属上海市肺科医院呼吸内科通信作者:李惠萍,E m a i l :l i w 2013@126.c o m上皮间质转化的分子标志物张霞 李惠萍ʌ摘要ɔ 上皮间质转化(e p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E M T )参与胚胎发生与器官发育㊁组织修复与器官纤维化㊁肿瘤转移等多种生理病理过程,体现了上皮细胞的可塑性㊂用于E M T 过程标识的分子标志物多种多样,主要包括细胞表面标志物㊁细胞支架标志物㊁细胞外基质蛋白和转录因子这四类㊂对其中一些常见分子标志物进行检测,其表达在E M T 过程中或升或降;而明确分子标志物在不同类型E M T 过程中的变化规律,对E M T 相关疾病的研究具有重要意义㊂ʌ关键词ɔ 上皮间质转化;分子标志物;器官纤维化;肿瘤B i o m a r k e r s o f e p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n Z HA N GX i a ,L IH u i -p i n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e S h a n g h a iP u l m o n a r y H o s p i t a l ,T o n g j i U n i v e r s i t y ,S h a n gh a i 200433,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L IH u i -p i n g ,E m a i l :l i w 2013@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ E p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n (E M T ),w h i c he x h i b i tt h e p l a s t i c i t y o fe pi t h e l i a l c e l l s ,p l a y s a ni m p o r t a n tr o l ei n e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t ,t i s s u e r e p a i r ,o r g a n f i b r o s i s ,a n d t u m o r m e t a s t a s i s .Av a s t v a r i e t y o f b i o m a r k e r s h a v e b e e nu s e d t od e m o n s t r a t e a l l s u b t y p e s o fE M T ,a n dm a i n l yi n v o l v ec e l l -s u r f a c e m a r k e r s ,c y t o s k e l e t a l m a r k e r s ,e x t r a c e l l u l a r p r o t e i n s ,t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s .T o e x a m i n e a f e wo f t h em o r e c o mm o nm a r k e r s ,s o m e o fw h i c h a r e a c q u i r e d a n d s o m e o fw h i c h a r e a t t e n u a t e d d u r i n g t r a n s i t i o n ,a n d t o c l e a r h o wb i o m a r k e r s c h a n g e i n d i f f e r e n t s u b t y pe s of E M Tc a n p r o v i d e a v a l u a b l e t h e r a p e u t i c s t r a t eg y fo r t h e d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ E p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ;B i o m a r k e r ;O r g a n f i b r o s i s ;T u m o r 上皮间质转化(e p i t h e l i a l m e s e n c h ym a l t r a n s i t i o n ,E MT )参与机体多个生理病理过程,尤其是在肝㊁肺㊁肾等器官纤维化㊁肿瘤侵袭与转移相关的E MT 成为了研究热点㊂体现了上皮细胞的可塑性㊂关于E MT 的研究多数是在某种特定条件刺激下进行的,主要判断依据为形态观察以及细胞标志物的检测,种类繁多而又缺乏可重复的特异性指标㊂那么这些不同条件刺激产生的E MT 之间有何异同,又有何内在联系?是否拥有共同的基础机制呢?想要解答这些问题,了解各型E MT 的分子标志物的变化情况,对于E MT 相关疾病的研究具有重要意义㊂1 E M T 概述E MT 是指上皮细胞通过特定程序向间质细胞转化的生物学过程㊂是由G r e e n b e r g 和H a y 在1982年首先发现的,他们在凝胶中培养的晶状体上皮细胞失去了极性,转变为具有伪足的间质样细胞,从而提出了E MT 的概念㊂随后的研究发现E MT 现象存在于人体多个生理和病理过程中,并依据E MT 的特定发生生物学环境㊁功能的不同及其对机体的不同影响将其大致分为3种类型[1]:Ⅰ型E MT 与胚胎发生㊁器官发育相关,一方面原始上皮细胞转化为间质细胞参与原肠胚形成和神经胚形成,另一方面通过与E MT 相反的间质上皮转化(m e s e n c h y a l e p i t h e l i a l t r a n s i t i o n ,M E T )过程产生次级上皮细胞,实现胚胎形成过程中细胞类型的多样化;Ⅱ型E MT 与创伤愈合㊁组织再生和器官纤维化相关,主要生物学作用是机体对创伤和炎症的应答,通过次级上皮细胞向成纤维细胞转化来修复组织损伤,一旦刺激消失,E MT 过程也随之停止,如果刺激持续存在,这一过程也将持续存在,最终导致器官纤维化;Ⅲ型E MT 与肿瘤侵袭和转移相关,是指与上皮细胞恶性肿瘤相关的表型转化,这类E MT发生于部分恶性肿瘤细胞中,肿瘤上皮细胞通过E MT 获得了很强侵袭和转移能力,随血流转移至不同部位,进一步通过M E T 过程形成上皮细胞的肿瘤转移灶㊂至今对3种类型E MT 的研究中所涉及的分子标志物多种多样㊁有异有同,以下就常见的分子标志物进行综述㊂2E M T分子标志物2.1细胞表面标志物近年来研究发现,E MT过程涉及多种钙黏蛋白表达水平的改变,被称为钙黏蛋白转换㊂E-钙黏蛋白是最经典的上皮细胞标志物,表达于上皮细胞中,在各型E MT过程中表达均下降,且E-钙黏蛋白的丢失可进一步促进E MT的发生[2]㊂N-钙黏蛋白是间质细胞标志物,表达于间质细胞㊁成纤维细胞㊁肿瘤细胞和神经组织中,在E MT过程中表达增加㊂这种钙黏蛋白由E-钙黏蛋白向N-钙黏蛋白的转换现象在胚胎发育与肿瘤进展研究中已经常被用于监测E MT进程[3-4]㊂E MT过程存在上皮细胞的重定位现象,是指上皮细胞从基底膜微环境转移到纤维性细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E C M)中㊂而整合素对细胞和E C M的黏附起介导作用,E MT过程涉及不同类型整合素表达水平的改变(即整合素转换),通常反映了细胞与E C M相互作用的变化㊂由于整合素广泛表达于上皮细胞和间质细胞中,故其作为广泛的E MT分子标志物的实用性大打折扣㊂实际应用中,多以整合素特殊表达的方式发挥E MT分子标志物功能㊂如在直肠肿瘤中,只有发生了Ⅲ型E MT㊁具转移性表型的肿瘤细胞会高表达整合素β6,而正常上皮细胞和未转移肿瘤细胞均低表达整合素β6,此时整合素β6可以用作Ⅲ型E MT分子标志物㊂在原肠胚形成期间,Ⅰ型E MT与整合素α5β1(纤维连接蛋白受体)的早期表达相关㊂相似地,实验性肾纤维化研究发现Ⅱ型E MT与整合素α5表达上调有关㊂在肿瘤研究中发现,整合素α5可以直接被Z E B2上调表达,促进E MT,增强肿瘤细胞的转移潜[5]㊂以上提示了整合素α5参与3种类型的E MT过程㊂盘状结构域酪氨酸激酶受体-2(d i s c o i d i n d o m a i n r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e2,D D R2)是另一个E MT标志物,它反映了细胞对E MT相关E C M微环境改变的适应性㊂根据D D R2所连接的胶原类型的不同,可介导基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p e p t i d a s e,MM P)表达水平和细胞能动性的改变[6]㊂在成熟组织中,D D R2的表达局限于成纤维细胞和血管平滑肌细胞,而D D R2在内皮细胞的早期表达与Ⅱ型E MT过程相关㊂肿瘤细胞中D D R2的表达与肿瘤侵袭能力增强有关,这证明了D D R2可以用于识别Ⅲ型E MT[7]㊂2.2细胞支架标志物成纤维细胞特异性蛋白1(f i b r o b l a s t s p e c i f i c p r o t e i n1,F S P1)属于钙结合蛋白质S100家族,是经典的成纤维细胞标志物,常用于检测Ⅱ型和Ⅲ型E MT过程[8-9]㊂在器官纤维化形成中,大部分发生Ⅱ型E MT的上皮细胞在转化早期即表达F S P1;同时在肝肾纤维化转基因小鼠研究中发现,1/3的F S P1+成纤维细胞是E MT来源的[9]㊂另外,在肿瘤模型中,转移性肿瘤细胞经常表达F S P1,提示F S P1表达参与Ⅲ型E MT分子进程[8]㊂在成熟上皮细胞和肿瘤细胞中,F S P1异常表达自身即具有促进E MT的作用[8-9]㊂对于胚胎发育,小鼠从E8.5开始表达F S P1,这一时期恰好是间质细胞第一次出现之后㊂由于F S P1的表达主要局限于过渡阶段的上皮细胞和成纤维细胞,而在原始间质细胞中不表达,因此F S P1在检测Ⅰ型E MT 方面的作用有限㊂中间丝波形蛋白一直以来是一个备受争议的E MT标志物㊂它表达于多种细胞中,包括成纤维细胞㊁内皮细胞㊁造血细胞和胶质细胞㊂在小鼠胚胎发育中,波形蛋白首先表达于E6.5-E7.0,并被用于原肠胚形成期的Ⅰ型E MT检测㊂但是,成熟的上皮细胞响应多种损害时均一过性表达波形蛋白,因此波形蛋白不能够用于Ⅱ型E MT的定位㊂与之相比,由于波形蛋白表达正相关于肿瘤侵袭性和转移能力,故常用于识别发生Ⅲ型E MT的肿瘤细胞[10]㊂α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l ea c t i n,α-S MA)是6种肌动蛋白家族之一㊂在发育成熟的个体中,α-S MA显著表达于血管平滑肌细胞和肌性上皮细胞中㊂而在胚胎发育期,心内膜垫发育相关E MT是以α-S MA早期表达为标志的㊂器官纤维化相关的Ⅱ型E MT,同样有时与表达α-S MA的肌性成纤维细胞有关㊂虽然有部分同时表达α-S MA 和F S P1的细胞被公认为是肌性成纤维细胞,但是仍有大部分细胞仅仅表达α-S MA且与E MT来源的成纤维细胞大大不同㊂在肿瘤研究中,与α-S MA 相关的Ⅲ型E MT的证据局限于乳腺癌中,其中大量检测到α-S MA表达的是基层表型乳腺癌[11]㊂β连环素是一种细胞质斑蛋白,在E MT过程中扮演了双重角色:一方面它连接钙黏素到细胞支架上,另一方面它作为T细胞因子(T C F)/L E F的共转录激活剂参与调节E MT[12]㊂β连环素活化主要受细胞质中β连环素水平的调节,而β连环素与钙黏素结合或者泛素化降解均会影响其细胞质中水平[13]㊂在正常上皮细胞和未转移肿瘤细胞中,β连环素位于细胞膜上;而发生E MT的细胞中,β连环素定位于细胞质中(与E-钙黏蛋白分离的结果)或者细胞核中(发挥其转录激活剂作用)㊂β连环素已作为E MT标志物被广泛用于胚胎发育㊁肿瘤和器官纤维化等多项研究中[10]㊂2.3细胞外基质蛋白纤维连接蛋白是一种高分子糖蛋白,是纤维性E C M的支架㊂由于它是E C M 形成过程中最早出现的分子之一,故常被用于检测原肠胚形成㊁腭融合㊁神经胚形成时期的Ⅰ型E MT㊂尽管纤维连接蛋白是组织纤维化相关纤维性E C M 和肿瘤相关促结缔组织增生性间质的不可分割的组成部分,其作为Ⅱ型和Ⅲ型E MT标志物的实用性却有限,其中一部分原因是因为纤维连接蛋白可以由多种细胞产生,包括成纤维细胞㊁单核细胞㊁上皮细胞等㊂但是体外实验发现Ⅱ型和Ⅲ型E MT均与纤维连接蛋白高表达有关㊂Ⅳ型胶原㊁层连蛋白㊁巢蛋白㊁硫酸蛋白多糖等基底膜主要组成成分在E MT过程中表达均降低,其中层连蛋白是最稳定的E MT标志物㊂而关于E MT的研究大部分集中在层连蛋白1(α1β1γ1)上,它在着床前胚胎早期发育期即开始存在,而其丢失标志着Ⅰ型E MT的发生[14]㊂体外实验发现Ⅰ型和Ⅱ型E MT与层连蛋白1的表达下调有关;体内实验亦证明Ⅰ型和Ⅱ型E MT与层连蛋白1的破坏㊁丢失有关[11]㊂与之相比,层连蛋白5(α3β3γ2)表达上调与Ⅱ型㊁Ⅲ型E MT相关㊂有研究发现层连蛋白5非连续黏连方式与转移性肿瘤相关;在肺癌[15]㊁导管型乳腺癌[16]㊁口腔鳞状细胞癌[17]中均发现Ⅲ型E MT与层连蛋白5的表达相关㊂相似地,层连蛋白5参与构成了特发性肺纤维化患者纤维性E C M[18]㊂而层连蛋白5与Ⅰ型E MT的关系至今未有报道㊂2.4转录因子 S n a i l是最广为人知的E-钙黏蛋白抑制基因,但是它也通过其他方式参与调控E MT 过程,比如增强间质细胞/成纤维细胞标志物表达(纤维连接蛋白㊁玻连蛋白),减弱多种上皮细胞标志物表达(紧密连接蛋白㊁封闭蛋白㊁细胞角蛋白),通过抑制细胞周期蛋白D㊁周期素依赖性激酶4而抑制细胞增殖,增强MM P的表达,通过抑制凋亡蛋白酶㊁D N A片段化因子㊁b c l相关死亡激动剂的表达对细胞死亡起到保护作用㊂S n a i l转录活性调节是通过控制其亚细胞定位来实现的,即S n a i l磷酸化后会从细胞核向细胞质输出,从而丢失了其作为转录因子的功能㊂S n a i l信号通路参与介导损伤修复所致肺泡上皮Ⅱ型E MT过程[19]㊂在人肾组织活检中发现纤维化的发生与S n a i l1高表达相关,激活三苯氧胺诱导的S n a i l1转基因小鼠表达S n a i l基因,会诱发Ⅱ型E MT并最终导致肾纤维化㊂T w i s t是一个碱性螺旋-环-螺旋蛋白,在细胞谱系决定和细胞分化时激活转录㊂在早期胚胎形成[20]㊁组织纤维化发生[21]㊁肿瘤形成与转移[22]时表达上调㊂在转移性肿瘤细胞发生Ⅲ型E MT的过程中,T w i s t可不依赖S n a i l单独发挥抑制E-钙黏蛋白表达而增强纤维连接蛋白和N-钙黏蛋白表达的作用㊂叉头框蛋白C2(F o r k h e a db o xC2,F O X C2)是另一种具有多效E MT诱导作用的转录因子㊂在胚胎发育中,F O X C2表达广泛,参与血管生成㊁肌肉生成和心㊁肾㊁泌尿道器官形成[23]㊂研究发现F O X C2也表达于导管型乳腺癌和转移性乳腺癌细胞系,而过表达T G F-β1㊁S n a i l㊁T w i s t或G o o s e c o i d等任何一种E MT诱导剂,均会增加F O X C2的表达,过表达F O X C2同样可以诱导E MT发生,这提示了F O X C2在Ⅲ型E MT中发挥重要作用㊂至于F O X C2在胚胎发育相关E MT和组织纤维化相关E MT中的作用至今未有报道㊂3肺纤维化中的E M T分子标志物E MT在肺部疾病中作用的研究早期主要集中在肺癌相关E MT的研究,而近年来2型E MT参与肺纤维化过程的研究成为了热点㊂大量研究证明, E MT通过促进上皮细胞向成纤维细胞分化,参与成纤维细胞/肌成纤维细胞灶的构成,参与肺纤维化过程㊂E MT分子标志物同样是肺纤维化过程中E MT的主要检测手段㊂尤其在体内实验中,由于炎症及修复过程会破坏多种分子标志物,对E MT 的检测更为困难㊂在此介绍体内实验中判定E MT 存在的主要标准:①使用上皮细胞报告基因对新生成纤维细胞进行示踪检测[24];②邻近破损基底膜的上皮细胞表达F S P1蛋白;③部分F S P1+上皮细胞Ⅰ型胶原蛋白表达量增加;④E-钙黏蛋白㊁角蛋白㊁Z O-1丢失⑤晚期可见α-S MA表达增加㊂4展望多种分子标志物在三型E MT中表现出相同的变化规律,包括细胞表面蛋白㊁细胞骨架蛋白㊁细胞外基质蛋白㊁转录因子的改变㊂这提示了三型E MT 过程可能拥有一个共同的基础机制,为E MT机制研究及E MT过程相关器官纤维化㊁肿瘤转移等疾病研究提供了更多途径和手段㊂。

细胞与上皮间质转化与人类恶性肿瘤的关系研究细胞与上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是一种生物学现象，即上皮细胞从极性状态转化为间充质状态的过程。

在这个过程中，上皮细胞失去了它们的细胞极性和上皮标记，同时获得了间充质标记，如细胞骨架蛋白和胶原蛋白等。

EMT在许多生物学进程中都扮演着重要角色，包括胚胎发育、组织重塑和癌症转移。

EMT与癌症的转移和侵袭有着密切的联系。

在恶性肿瘤中，肿瘤细胞通过EMT获得了反应能力，在遇到刺激时，会进一步转化为间充质细胞。

这些间充质细胞与周围的组织相互作用，通过不同技术产生一系列生化反应并不断膨胀。

这些细胞会侵入相邻的组织、进入淋巴系统和血管，从而抵达身体的其他部分。

有研究表明，有70％至90％的癌症死亡是由于癌细胞的转移而导致的，因此，防止癌转移是治疗癌症的关键。

近年来，EMT-AKT/tumor suppressor和E-cadherin-β-catenin等分子途径的研究有所增加。

在恶性肿瘤中，E-cadherin-β-catenin途径是最常见的EMT途径。

他们调节细胞膜相关的蛋白质，包括E-cadherin、N-cadherin、fibronectin等，以及细胞内的信号分子，如β-catenin、SLUG和SNAIL等。

这些信号通路不仅被用于EMT 的研究，还可以作为靶向治疗癌症的潜在靶标。

此外，在恶性肿瘤的ETM过程中，微小RNA (miRNA）也发挥着重要作用。

miRNA是一类可产生极小单链RNA的非编码RNA。

在癌症的E-mT过程中，活体器中止miRNA的正常功能可能导致癌细胞间的转移。

许多研究都表明，特殊的微型清除磪(autophagy)下调EMT的发展。

在特殊的细胞环节中，特定的microRNA会下调EMT的转移并且在可逆的carcinogenic转移阶段中有着潜在的重要作用。

总的来说，EMT是肿瘤转移和侵袭中一个至关重要的过程。

E M T 即上皮间质转化,是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象, 这一概念是Greenber和Hay在1982年提出的, 他们发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中可以形成伪足, 转变为间质细胞样形态。

其后陆续有报道很多物种的原肠胚形成、神经嵴细胞迁移形成神经管, 心瓣膜、颅面结构以及肌肉骨骼系统的形成都有赖于E M T。

在各类细胞中, E M T现象与肿瘤的浸润转移密切相关。

发生E M T的上皮细胞在经历了短暂的结构改变后,极性丧失, 与周围细胞和基质的接触减少, 细胞的迁移和运动能力增强, 同时细胞表型发生改变, 上皮表型, 如角蛋白丝、 E 钙粘素逐渐丧失, 而获得了间质表型, 如波形蛋白、纤维连接蛋白、N 钙粘素、α-S M A的表达等。

在实体瘤中, 肿瘤中央的细胞呈现上皮表型, 而周围的细胞常分散呈现间质细胞表型, 这些细胞有较强的运动能力, 可浸润和转移。

一旦这些细胞转移到淋巴结则重新呈现上皮表型。

即所谓的上皮间充质转化和间充质上皮转化Wnt 信号具有重要的生理功能，在早期的胚胎生长发育过程中，Wnt信号通路是脑和神经系统形成的必要因素。

同时，Wnt信号与干细胞自我更新和分化调控也密切相关，Wnt信号通路对于造血干细胞的自我更新有着重要意义，还维持小肠组织的稳定性，调节骨密度以及脂肪细胞的分化。

然而，Wnt信号转导途径的失调与多种已知的高发性癌变有关。

根据Wnt 蛋白转导信号的方式不同，Wnt 信号转导可以分为经典Wnt信号通路和非经典的。

经典Wnt通路通过核内β链接蛋白( β-catenin) 的累积，激活Wnt 相关靶基因，这条通路中的成分( β-catenin，Axin) 活化过度或者失调可引起肿瘤的形成;非经典通路又主要分为两条:(1) Wnt /Ca2 + 通路由Wnt5A 和Wnt11 激活，通过钙调蛋白依赖的激酶Ⅱ( CamkⅡ) 、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶(Calcn) 和T 细胞核因子NF-AT 的作用，引起细胞内Ca2 + 增加并激活蛋白激酶C ( PKC ) ，调节肿瘤细胞之间的黏附。

肺纤维化的发病机制与药物治疗策略肺纤维化是一种常见的慢性肺部疾病，其病理特征是肺组织中纤维化成分增加，导致肺功能受损。

本文将通过探讨肺纤维化的发病机制以及药物治疗策略来深入了解这一疾病。

一、肺纤维化的发病机制1. 上皮间质转化（EMT）上皮间质转化是肺纤维化发展过程中的重要环节。

在正常情况下，上皮细胞与间质细胞之间有明确的界限和功能区分。

但是在某些因素的作用下，上皮细胞可转变为间质样细胞，并开始产生基质蛋白，从而促进纤维组织形成。

2. 炎症反应慢性炎症反应也是导致肺纤维化的重要机制之一。

各种刺激因素引起的持久性或复发性炎症反应会诱导多种造花因子和趋化因子的释放，进而激活免疫细胞和产生大量氧自由基，最终导致肺组织纤维化。

3. 实质成分沉积慢性肺部感染、过敏反应和其他长期刺激可引起机体对实质成分进行过度反应。

这些实质成分的异常沉积会诱导和加剧纤维化反应，从而导致肺纤维化的发生。

二、药物治疗策略1. 抗炎治疗由于炎症反应在肺纤维化发展中起着重要作用，因此抑制炎症可能是治疗该疾病的关键。

常用的抗炎药物包括皮质类固醇和非甾体消炎药（NSAIDs）。

皮质类固醇可以通过抑制免疫反应和减少氧自由基产生来减轻纤维化程度。

NSAIDs则可以缓解慢性肺部压力，从而降低了组织损伤的风险。

2. 抗纤维化治疗针对肺纤维化发展过程中的上皮间质转化和基质蛋白生成等环节，可以采用抗纤维化药物进行治疗。

例如，胰岛素样生长因子（IGF）在上皮间质转化中起到重要作用，抑制其信号通路或合成可以降低肺纤维化程度。

此外，血管紧张素Ⅱ拮抗剂等药物也可阻断纤维组织形成。

3. 免疫调节治疗免疫系统失调也是肺纤维化的一个重要机制。

通过调节免疫功能可控制慢性肺部炎症反应，并减轻相关组织损伤。

常见的免疫调节治疗包括免疫抑制剂和免疫增强剂。

4. 支持性治疗肺纤维化患者往往伴随着呼吸困难、咳嗽和氧合不足等严重症状。

因此，支持性治疗也是不可或缺的一部分。

针对不同的临床表现，可以选用呼吸道扩张剂、镇静剂或氧气供应等方法来改善患者的生活质量。

上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。

上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。

标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。

从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。

经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。

1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。

1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。

若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。

同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。

2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。

这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。

上皮间质转化的生物学意义
上皮间质转化（EMT）是一种细胞生物学过程，指的是上皮细胞
通过失去上皮细胞特征并获得间质细胞特征的转变。

这一过程在胚
胎发育、器官形成以及疾病发展中都起着重要作用。

首先，EMT在胚胎发育中起着关键作用。

在胚胎发育过程中，EMT使得上皮细胞能够从原初胚层移动到其他位置，参与形成不同
器官和组织的结构。

这对于胚胎的正常发育至关重要。

其次，EMT在组织修复和再生中也发挥作用。

在受伤或炎症的
情况下，上皮细胞可以通过EMT转变为间质细胞，从而参与组织修
复和再生过程。

这有助于恢复受损组织的结构和功能。

另外，EMT与肿瘤的发展和转移密切相关。

许多研究表明，肿
瘤细胞可以通过EMT获得更多的迁移和侵袭性，从而促进肿瘤的转
移和扩散。

因此，EMT被认为是肿瘤转移的重要机制之一。

此外，EMT还与纤维化和炎症反应相关。

在一些疾病状态下，
如肝纤维化和慢性肾脏病，EMT被认为是疾病进展的重要因素之一。

总的来说，上皮间质转化在生物学中具有多种重要的生物学意义，涉及胚胎发育、组织修复和再生、肿瘤发展和转移以及疾病进展等多个方面。

对于理解这一生物学过程的意义，有助于我们更好地认识细胞和组织的多样性以及相关疾病的发生发展机制。

上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。

在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。

【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。

其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。

1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。

2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。

2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。

被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。

文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。

表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。

2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。

上皮间质转化在子宫内膜癌中的研究进展上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一种细胞信号传导过程，常见于胚胎发育、组织修复和肿瘤进展中。

EMT是一种细胞转移方式，传统上被认为是上皮细胞从细胞极性完整的上皮状态转变为浸润型的间质或间叶状态。

子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，EMT在其发生和进展中具有重要作用。

本文将讨论EMT在子宫内膜癌中的研究进展。

最近的研究表明，EMT不仅在子宫内膜癌的发生中起着重要作用，而且在转移和耐药性的形成中也发挥着重要作用。

EMT的关键特征是细胞极性的丧失、细胞-细胞接触的破坏和基底膜的破坏，伴随着上皮细胞标志物的下调和间质细胞标志物的上调。

在子宫内膜癌中，EMT可被转录因子Snail、Slug、Twist和ZEB等调节。

EMT也在子宫内膜癌的耐药性中扮演了重要角色。

研究发现，EMT状态下的子宫内膜癌细胞对多种化疗药物具有更高的耐药性。

EMT使细胞进入高度可塑的状态，导致肿瘤细胞能够抵御多种治疗手段的干扰，从而导致治疗失败。

近年来，研究人员通过研究EMT靶点和调节因子，开发了一系列的抗癌药物。

这些药物可以通过抑制EMT过程，抑制子宫内膜癌的转移和耐药性。

已有的实验表明，一些抗EMT药物在体外和体内实验证实了其抑制子宫内膜癌进展的潜力。

需要指出的是，尽管EMT在子宫内膜癌中的研究取得了一些重要进展，但仍然存在许多问题需要解决。

首先，与其他恶性肿瘤相比，子宫内膜癌中EMT过程的机制和调控因子仍不完全清楚。

其次，在使用EMT抑制剂治疗子宫内膜癌时，仍然面临着许多挑战，如药物安全性和治疗效果的预测等。

综上所述，EMT在子宫内膜癌的发生、转移和耐药性中起着重要的作用。

未来的研究应进一步探索EMT过程的分子机制，并寻找新的EMT抑制剂作为子宫内膜癌的治疗策略，以提高患者的生存率和预后。

EMT（上）：亚型、标志物诱导因素EMT，助力肿瘤侵袭性增强的帮凶。

上皮间质转化现象（EMT），指的是上皮细胞在形态学上发生成纤维细胞或间充质细胞表型的转变，细胞极性消失，细胞骨架重排，并且迁移运动能力增加的现象。

EMT是可逆的，在解除诱导因素后，细胞可发生间质上皮转化（MET），即间质细胞表型向上皮细胞表型转化的事件，从加强细胞间的连接紧密，减弱细胞的的移动和侵袭能力。

EMT和MET是相反的生物学过程，一旦EMT可逆过程不能完成，最终会导致病理结果。

1EMT的3种亚型根据EMT发生的特定生物学环境，可将EMT分为3种亚型。

1型EMT：与胚胎植入、发育和器官形成相关。

通过这种转化，上皮细胞获得了能够在细胞外基质中迁移的表型，并迁移到特定的部位参与组织的形成。

2型EMT：与组织再生、损伤修复和器官纤维化相关。

通过产生纤维细胞，从而修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤。

3型EMT：恶性肿瘤发生时，上皮样细胞转化为间质样细胞的过程，与肿瘤相关的表型转化相关。

这些细胞通常位于肿瘤周边，通过EMT获得局部和全身的侵袭能力，最终导致肿瘤的转移。

2EMT的标志物（biomarker）在EMT过程中，即有上皮样细胞的标志物，又有间质样细胞的标志物。

1）上皮样细胞的标志物A）E-cadherin（E-钙粘蛋白），一种Ca2+依赖的、与细胞间黏附密切相关的跨膜糖蛋白，主要分布于上皮细胞的膜表面，是典型的上皮细胞标志物。

E-cadherin的表达水平与肿瘤的侵袭/转移能力呈负相关性。

细胞膜表面钙粘蛋白类型的转变（E-cadherin转变为N-cadherin），可增加细胞的运动性及侵袭和转移的能力。

B）β-catenin，胞浆蛋白，位于正常上皮细胞和非侵袭性肿瘤细胞膜上。

通常认为，细胞质中的β-catenin反映了E-cadherin的分解情况；而位于细胞核中的β-catenin 则发挥了激活转录因子的作用。

C）Claudin-1，属于Claudins家族，介导细胞紧密连接（tight junction，TJ）。

上皮间质转化的过渡形态新闻性、★★☆☆创新性、★★★☆科学性★★★☆应用性★★★☆胚胎发育与癌症发展中的细胞可塑性变化有着惊人的相似性，而这种可塑性变化受到上皮间质转化epithelial-mesenchymaltransition(emt)过程的调节。

胚胎发育时期，上皮状态和间充质状态的细胞能够自由转化。

上皮间质转化（emt）使得细胞具备转移和浸润特性。

其反向过程，间质上皮转化mesenchymal-epithelialtransition(met)赋予了细胞极性变化并失去移动能力。

emt会促发癌细胞从病灶分离，转移到其它部位，而met导致癌细胞停留，并在停留处引起新的肿瘤。

长期以来,研究者们将emt过程中的细胞分成上皮细胞和间质细胞，而忽略了这两种细胞切换过渡阶段的形态。

cell杂志上近期一篇关于emt的综述文章对上皮细胞和间质细胞之间的过渡阶段形态展开了叙述。

文中在上皮形态和间充质形态转变过程中减少了em1，em2和em3三种形态（图1），这样既表述了与否具备上皮形态和间质形态共表达标志物的顾虑，又表述了如器官纤维化这种既不是上皮细胞形态又不是间质细胞形态的情况。

这些过渡阶段形态充分反映了emtmRNA过程的错综复杂均衡，而表观遗传和运动能力的发生改变不可避免的会引致这种均衡的发生改变。

emt过程有着复杂的调节网络：表观遗传的调节这些调节方式多样性使得emt的调节往往不是线性的（图2）。

emt调节过程中关于e-cadherin的转录，emt转录因子snai1,snai2,zeb1,zeb1和twist1等研究较多。

文中指出，一些mirna，如mir-200和mir-34，能与zeb1、snai1相互作用，形成一个健康状况下的的负反馈网络，其下游标志物主要为e-cadherin，claudins和occludins。

上皮特异性调节蛋白esrp1和esrp2能够通过指导特异性剪接，并调节转录过程，影响到其靶标fgfr2、cd44、p120-catenin和mena等，使细胞保持上皮形态。

上皮间质转化名词解释上皮间质转化是指上皮细胞（epithelial cells）在某种刺激或条件下，通过表观遗传调控（epigenetic regulation）等机制发生转化，转变为间质细胞（mesenchymal cells）的一种生物学现象。

在上皮间质转化过程中，上皮细胞的形态、功能和分子标记发生改变，表现出细胞间隙的增大、细胞形状的改变（由立方状转为纤维状）、细胞架构的重组、基底膜降解、细胞运动和侵袭性的增强等特点。

上皮细胞构成了一个重要的细胞层，存在于许多组织和器官的内皮（epithelium）部分。

它们有着紧密结合的细胞间连接（tight junctions）和细胞间粘附，形成一个保护性的屏障，阻碍外来物质的侵入。

然而，在一些生理和病理状态下，上皮细胞可能会发生上皮间质转化，在此过程中，细胞通过一系列的生物学和生化反应重新编程，丧失了极性（polarity）和黏附性（adhesion），同时获得了移动和浸润的能力。

上皮间质转化在许多重要的生理和病理过程中都发挥着关键作用。

在胚胎发育过程中，上皮间质转化是多种组织和器官的形成和发展的基础，例如神经系统、胚胎附属器官和心血管系统等。

此外，上皮间质转化也参与了伤口愈合、免疫反应、肿瘤转移和纤维化等病理过程。

尽管上皮间质转化在某些情况下是必要的和有益的，但它也与一些疾病的发生和发展密切相关。

例如，许多肿瘤的转移过程中都涉及到上皮间质转化。

当恶性肿瘤细胞发生上皮间质转化后，它们获得了移动和入侵其他组织的能力，使得肿瘤扩散到远处器官和组织，成为肿瘤的主要死亡原因之一。

因此，研究上皮间质转化的机制和调控因子，有助于我们更好地理解肿瘤的发生和转移，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和策略。

近年来，对上皮间质转化的研究取得了重要进展。

许多信号通路和转录因子已经被发现在上皮间质转化中发挥重要作用，例如TGF-β (transforming growth factor-β)、Wnt、Notch等。