WHO乳腺肿瘤组织学分类（2003）的进展郑荫松（陕西省妇幼保健院病理科，西安710003）2003新分类与上版（1981）相隔22年后成功制订，有很大变化和进展。
1、新分类的特点：（1）依据全面，多学科综合研究成果，代表了当代医学科学的发展水平。
（2）项目设置细致，分类合理，重点突出，乳腺肿瘤增设为八个大项，上皮性肿瘤分列24个小项，特殊型浸润癌18种，各有特征，一目了然。
（3）分类标准明确，（分级、分期、分型）力争量化，易于掌握，具有较大可重复性。
（4）紧密结合临床，严格界定恶性概念范围，避免过度治疗，实用性较强。
（5）保留不同意见，如DIN与DCIS的双写报告；设立微浸癌，又指出为有争议的概念等。
2、新分类的重大变化：（1）转变观念：遗传学进展，临床随访提示：乳癌的发生发展非单一的线性模式，而是更为复杂多变，更不可当作生化反应中的级联关系（如凝血过程），各阶段可以停顿，停止，浸润癌不一定都经历所有阶段。
（2）乳腺癌概念：界定为浸润癌方为真正的恶性或癌。
（3）项目调整：将原位癌自恶性肿瘤划归为癌前病变。
（4）不设早浸癌项，对立项称微浸癌又指出基本按原位癌对待。
（5）新分类的乳腺癌全为浸润性癌，分为两大类，非特殊型（浸润性导管癌附五个亚型），特殊型（18种）。
3、浸润性导管癌（非特殊型）：（1）常见性：是乳腺癌的最大一组50-80%。
（2）起源：主要为TDLU，“浸润性导管癌”系保留的传统名称。
（3）组织学：不同病例变化显著不同，细胞学，组织学变化多样，关键是缺乏特殊型癌的规律的结构，80%伴有导管原位癌改变。
txt=图1.12 A 浸润性导管癌，Ⅰ级。
B 浸润性导管癌，Ⅱ级。
C 非特殊性浸润性导管癌，Ⅲ级，缺乏腺管分化。
注意有大量核分裂像，其中部分为病理性核分裂像。
（4）不同类型癌：①混合型癌：非特殊型构象<50%，余为特殊型。
图1.13 混合型浸润性导管和小叶癌。
可见肿瘤中两种明显不同的组织生长方式，左为导管癌，右为小叶癌。
②多形性癌：怪异瘤巨细胞>50%，余为腺癌或腺癌伴梭形，鳞形分化，少见，高度恶性，易误认为肉瘤。
图1.14 浸润性导管癌：多形性癌。
A 缺乏明显结构的低分化癌细胞，容易误当作肉瘤。
B 免疫组化检测，瘤组织表达角蛋白(AE1/AE3和LP34)，证实为上皮性来源。
③伴破骨巨细胞癌：已证明巨细胞为组织细胞（CD68阳性）。
图 1.16 A 浸润性导管癌伴有间质破骨样巨细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。
B 低度恶性浸润性导管癌，间质中有明显的多核巨细胞。
④伴绒癌特征的癌：罕见，血清βHCG升高，60%非特殊型癌细胞中HCG（阳性），但组织学上呈绒癌特征者仅几例报道。
图1.17 伴有绒癌特征的癌。
A,B 带有模糊核的多核瘤细胞围绕呈簇的单核瘤细胞，伸展其不规则和延长的胞浆突起，与绒癌的双向生长方式类似。
B 在这种高度恶性的癌组织中，可见病理性核分裂像。
⑤伴黑色素瘤的癌：罕见，非特异型癌+恶黑，两种细胞可互相移行，应注意鉴别转移性恶黑或皮肤源性恶黑。
（5）免疫组化：70-80%ER阳性，15-30% erbB2阳性。
（6）遗传学：浸润学型导管癌与特殊型浸润癌遗传学改变显著不同，浸润型导管癌又表现为不同的遗传学特征，cDNA微排已证明可有不同特征。
（7）分级：规定统一应用Bloom和Richadson提出不断修改的patley &Scarff的半定量分级法（表1）表1乳腺癌组织学半定量分级法组织形态表现评分（分）腺腔形成占肿瘤的大部分（>75%） 1中等程度（10%—75%） 2少和无（<10%） 3核多形性小而规则一致的细胞 1中等大小及异型性细胞 2明显异型性细胞 3核分裂记数取决于显微镜视野（注）1~3组织学分级1级一高分化3~52级一中分化6~73级一低分化8~9注：3种不同显微镜视野核分裂记数测量举例视野直径（㎜）0.44 0.59 0.63视野面积（㎜2）0.152 0.274 0.312核分裂记数（每10HPF）1分0~5 0~9 0~112分6~10 10~19 12~223分≥11 ≥20 ≥23注意：①评判腺管和腺泡时，只有具有明确的中央空腔时，才被计数。
②评判核的多行性，是邻近乳腺组织正常上皮细胞状况作参考标准，核仁的大小及数量是有用的附加特征。
③核分裂计数，应排除细胞凋亡的核固缩和核深染，应以标准化固定视野区域或网格系统计数。
小结:浸润型导管癌新版诊断标准明确,解决了以往诊断的难题.不再使用不规范诊断名称,单纯癌、硬癌。
4、特殊型浸润性乳腺癌（1）原有特殊类型乳腺癌，改变不大者此处不再赘述。
（2）充实了浸润性小叶癌，近年发病率增高，分为实体型、腺泡型、多形型和混合型。
免疫组化（70-95%）ER阳性，增殖率偏低，多形型者erbB2可过表达，但低于IDC，E-Cadherin表达在小叶癌中有重要意义和作用。
图1.20 原位和浸润性小叶癌，位于视野左侧和下部的大细胞为浸润性瘤细胞。
图1.21 A 浸润性小叶癌。
B 在小叶癌细胞中，典型的缺乏E-Cadherin表达，而内陷的正常小叶则具有免疫反应。
C 大量的印戒细胞和胞浆内腔(靶环样分泌)。
图1.22 A 对比图B，经典性小叶癌细胞形态一致，呈单行排列。
B 浸润性多形性小叶癌具有多形性、非典型性细胞核。
（3）增列了神经内分泌型癌项分型：实体型、不典型癌、小细胞癌/燕麦细胞癌、大细胞神经内分泌癌四个亚型。
诊断标准：神经内泌阳性瘤细胞>50%.免疫组化：CK 7阳性、CK 20阴性、区别于肺小细胞癌转移（两项均阴性）。
E-Cadherin100%阳性，区别于小叶癌，GCDFP 15阳性，ER、PR过表达支持为乳腺原发癌。
图1.33 神经内分泌癌。
A 瘤细胞围绕管腔呈有极向排列，一些细胞显示类癌样嗜酸性颗粒。
B 免疫组织化学染色CgA呈阳性。
图1.34 乳腺神经内分泌癌。
腺泡状生长方式，可见梭形细胞呈圆形实性巢团分布，浸润致密的胶原性间质。
（4）新增六种特殊型浸润癌：①浸润性筛状癌：预后极佳，类似导管内筛状癌，80%伴筛状型导管原位癌。
图1.25 浸润性筛状癌。
左侧筛状型DCIS呈圆形结构，右侧不规则并成角的浸润性癌组织分布不规律。
②浸润性微乳头状癌：不多见，多伴早期淋巴结转移（>70%），60%瘤旁血管内瘤栓。
图1.38 浸润性微乳头状癌。
A 注意明显的血管浸润，瘤细胞簇中央空腔中偶见核固缩。
B 淋巴结转移。
C 外周细胞的细胞膜表达EMA。
③嗜酸性细胞癌：>70%嗜酸性细胞组成（抗线粒体阳性），应与大汗腺癌相区别。
图1.55 嗜酸细胞癌。
注意结节的边界清楚，细胞具有丰富的嗜酸性胞浆。
④腺泡细胞癌：类似腮腺泡细胞癌，瘤细胞酶类（抗淀粉酶、溶菌酶）表达阳性。
图1.59 腺泡细胞癌，细胞胞浆呈颗粒状。
图1.60 腺泡细胞癌。
注意缺乏核的非典型性。
图1.61 腺泡细胞癌，免疫组化染色瘤细胞呈溶菌酶阳性。
⑤富于糖原透明细胞癌：>90%含糖原的透明细胞组成，应用酶组织化学有助于鉴别诊断。
图1.62 富于糖元性癌。
A 瘤细胞有丰富的透明胞浆和相对一致的圆形核，呈实性生长，伴有分枝状血管。
B 注意在浸润癌附近的一个导管中，可见典型的导管上皮移行为透明细胞。
⑥皮脂腺样癌：极少见，非起源于皮肤皮脂腺的皮脂腺样癌，生物学行为不清。
瘤细胞表达全角蛋白，ER、PR可阳性。
小结：新老合计，现有18型特殊型浸润性乳腺癌，各有特征，分类细致而不显繁琐。
5、上皮增生性病变与癌前期病变的进展。
把原位癌从恶性肿瘤划出放入癌前病变范畴，把有关上皮增生性病变这个难题，分别独立列项：包括小叶性肿瘤、导管内增生性病变，导管内乳头状肿瘤及良性上皮增生。
涵盖了从正常上皮至良性增生—不典型增生—癌前病变谱系的变化特征，分类清晰，进展较大。
5.1小叶性肿瘤/瘤变定义：涵盖TDLU以细胞小且粘附松散为特征的所有异型性增生(异型小叶和小叶原位癌)。
性质：遗传学已证明其肿瘤性本质，是发生浸润癌的危险因素，但非必然前趋因子。
新分类只保留了小叶原位癌名称，生物学行为分级为2，性质已划归癌前病变。
形态学特征：小叶结构保存、病变局限TDLU内，75%有终末导管Paget病样侵犯。
分类：传统的（A型）为经典型、（B型）为多形型。
LIN三级分级法：尚待认证，病变严重者指出可诊断为LIN3级。
免疫组化：大多有ER、PR阳性，罕有erbB2表达，P53阴性，E-Cadherin通常为阴性。
随访：仅有少数妇女为非确定的癌前病变，只是发展为浸润癌的一个危险因素。
处理：避免临床过度治疗，当前提倡终生随访。
图1.74 早期小叶肿瘤。
A 末梢导管小叶单位中可见少量瘤细胞，快速观察切片时很容易遗漏。
B 用E-cadherin（棕色）和CK34BE12（紫色）进行双重免疫组化染色，显示小叶中有少量瘤细胞。
这些早期病变在观察HE染色切片时往往被遗漏。
图1.75 小叶肿瘤。
A 上皮层下可见增生的瘤细胞疏散排列（派杰样生长方式）。
B 典型瘤细胞E-cadherin染色呈阴性。
C CK34BE12免疫组化染色显示胞浆阳性。
图1.76 小叶肿瘤。
CK5/6免疫组化染色，阳性的上皮之间可见派杰样瘤细胞浸润，形态类似于网状纤维染色。
图1.77 小叶肿瘤。
A 腺泡中度膨大，充满瘤细胞，轮廓清楚。
B三叶草型，小叶肿瘤的典型形态。
瘤细胞使小叶膨大并外拉小叶内末梢导管，形成三叶草或项链形状。
5.2导管内增生性病变定义：指一组细胞学和组织学多样性增生，局限于TDLU，伴不同程度发展为浸润癌的风险性。
内容：①普通型导管增生；②平坦型上皮不典型性（新增成份）；③不典型性导管增生；④导管原位癌分级：采用导管上皮内瘤变（DIN），同时认为应保持传统命名，规定两种命名分级同时应用，双写报告。
（表2）表2 导管内增生性病变的分级传统名称导管上皮内瘤名称普通型导管增生（UDH）普通型导管增生（UDH）平坦型上皮非典型性导管上皮内瘤1A（DIN1A）非典型性导管增生（ADH）导管上皮内瘤1B（DIN1B）导管原位癌（DCIS 1级）导管上皮内瘤1C（DIN1C）（DCIS 2级）导管上皮内瘤2 （DIN2 ）（DCIS 3级）导管上皮内瘤3 （DIN3 ）5.2.1普通性导管增生（UDH）定性：为良性，特征为二级腺腔，及中心细胞水流状排列。
(表3)表3普通型导管增生形态特点组织学特点细胞学特点不规则的开窗样生长多细胞型周边窗孔上皮细胞形态多样细胞搭桥样生长(伸长或扭曲) 细胞边界不清细胞排列水流样核形态多样细胞核分布不均或核重叠风险性：轻微升高（1.5—2.0倍），约占2.6%，间隔14.3年。
免疫组化：高分子量CK阳性，E-Cadherin阳性，ER稍高，CyclinD1增高，TP53阴性。
