曲宝林--放射性肺损伤研究进展

㊃综述㊃放射性肺损伤机制及干细胞治疗研究进展牛世英杨彤张月英山东第一医科大学基础医学院,济南250062通信作者:张月英,E m a i l z h a n g y u e y i n g828@126c o mʌ摘要ɔ放射治疗是胸部恶性肿瘤的常规治疗方法之一,70%的肺癌需要放射治疗㊂放射治疗可使附近肺组织因受到放射剂量超过其生物效应阈值而产生不可逆性的损伤,因此,放射性肺损伤已成为胸部肿瘤患者放射治疗的并发症,影响患者生活质量,甚至可导致死亡㊂近几年,干细胞治疗放射性肺损伤成为热门话题,尤其指间充质干细胞㊂间充质干细胞不仅可以取代受损的肺上皮细胞,也可以通过释放抗炎和抗纤维化因子促进组织修复㊂本文就间充质干细胞治疗放射性肺损伤的机制作一综述㊂ʌ关键词ɔ干细胞;综述;放射性肺损伤;机制基金项目:山东省自然科学基金(Z R2020MH389)D O I103760c m a j c n131368-20200527-00444M e c h a n i s mo f r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y a n d t h e r a p e u t i c p r o g r e s s o fm e s e n c h y m a l s t e mc e l l sN i uS h i y i n g Y a n g T o n g Z h a n g Y u e y i n gI n s t i t u t e o f B a s i cM e d i c i n e S h a n d o n g F i r s tM e d i c a lU n i v e r s i t y J i n a n250062C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r Z h a n g Y u e y i n g E m a i l z h a n g y u e y i n g828@126c o mʌA b s t r a c tɔ R a d i o t h e r a p y i s o n e o f t h e c o n v e n t i o n a l t r e a t m e n t s f o r t h o r a c i cm a l i g n a n t t u m o r sl u n g c a n c e r u p t o70%p a t i e n t s s t i l l u n d e r g o r a d i o t h e r a p y A d j a c e n t l u n g t i s s u e d u r i n g r a d i o t h e r a p yr e c e i v e s c e r t a i n r a d i a t i o nd o s e t h a t i n f l u e n c e dn o r m a l b i o l o g i c a l r e s p o n s e c a u s i n g i r r e v e r s i b l e l u n gi n j u r y T h e r e f o r e r a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y h a s b e c o m e a c o m p l i c a t i o ni n r a d i o t h e r a p y o ft h o r a c i c t u m o r sw h i c h i n f l u e n c e s t h e q u a l i t y o f l i f e a n d e v e n d e a t h I n r e c e n t y e a r s s t e mc e l l t h e r a p yf o r r a d i a t i o n-i n d u c e dl u ng d a m a g e p l a y a ni m p o r t m e n tr o l e e s p e c i a l l y m e s e n ch y m a ls t e m c e l lM e s e n c h y m a l s t e mc e l l c a nn o t o n l y d i s p l a y d a m a g e l u n g e p i t h e l i a l c e l l s b u t p r o m o t e r e p a i r m e n t o ft i s s u eb y s e c r e t i n g a n t i-i n f l a mm a t o r y a n da n t i-f i b r o s i s T h i sa r t i c l e p r e s e n t sa no v e r v i e w o nt h em e c h a n i s mo fm e s e n c h y m a l s t e mc e l l s-b a s e d t h e r a p y f o r r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yʌK e y w o r d sɔ S t e mc e l l R e v i e w R a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y M e c h a n i s mF u n d p r o g r a m N a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no f S h a n d o n g P r o v i n c e o fC h i n a Z R2020MH389D O I103760c m a j c n131368-20200527-00444放射性肺损伤(r a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y,R I L I)是对胸部的恶性肿瘤进行放射治疗引起的并发症,最多见于对肺癌㊁乳腺癌的放疗㊂在放疗过程中可使病变周围的肺组织因接受到超过其阈值的放射剂量导致产生不可逆性的损伤㊂R I L I的轻重随着放射剂量㊁放射部位和放射的范围不同而有差异㊂大面积㊁高剂量的放疗,R I L I的发生率和严重程度大㊂R I L I的病理变化包括两个阶段:早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纤维化㊂虽然放疗技术的有所发展,但接受胸部放射治疗的患者仍有30%会发生R I L I㊂R I L I的发生涉及多种因素,现普遍认为是射线导致Ⅱ型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤产生的多细胞因子级联的结果,从而引起炎症和纤维化㊂1R I L I的机制11细胞损伤当肺暴露于射线时,首先出现的反应就是细胞损伤,包括内皮细胞和上皮细胞㊂上皮细胞和内皮细胞损伤时,其完整性被破坏,随后会有一系列细胞因子被释放,以至于大量内容物和炎性细胞集聚于肺泡腔,从而引起炎症反应㊂炎症反应的长期不断刺激导致纤维化的发生㊂细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在生物体进化㊁内环境的稳定以及系统发育中起着重要作用㊂同时,细胞凋亡也存在于病理情况下㊂有研究表明,射线引起R I L I的过程中,细胞凋亡起着重要作用㊂以下是射线引起的几种细胞的凋亡㊂111血管内皮细胞血管内皮细胞位于血管内壁的单层㊃178㊃国际呼吸杂志2021年6月第41卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2021,V o l.41,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.扁平上皮,构成了血管组织间屏障的重要成分,在血管生成㊁收缩与舒张中起着重要的作用㊂有研究发现,血管内皮细胞是辐射敏感细胞,照射剂量一旦超过其阈值,血管内皮细胞便会发生损伤,最主要的结果就是凋亡反应,之后便会引起细胞因子瀑布反应,导致炎性细胞和内容物渗出,激发炎症反应;同时,炎性细胞和内容物的不断刺激导致纤维化形成[1]㊂并且射线导致血管内皮细胞损伤,屏障功能受到破坏,血管通透性增强,大量的炎症因子从受损细胞中释放,从而引起炎症反应[2]㊂此外,当肺部接受射线照射后,会引起氧自由基的产生[5],诱导血管内皮细胞的凋亡㊂因此血管内皮细胞凋亡在细胞损伤中起着重要作用㊂112肺泡上皮细胞射线照射后,肺泡上皮细胞发生损伤,主要是Ⅱ型肺泡上皮细胞发生凋亡,从而导致肺泡塌陷,促进纤维化的发展㊂其次,研究发现,射线照射后,肺实质细胞中促凋亡基因B a x表达增加,凋亡抑制因子B c l-2表达减少;同时间质细胞凋亡抑制因子B c l-2表达增加,表明促凋亡基因和凋亡抑制基因的不平衡表达在肺纤维化过程中可能起重要的作用[3]㊂研究还发现,肺泡上皮细胞数量的减少导致成纤维细胞过度增生,从而发生纤维化;而且Ⅱ型肺泡上皮细胞的凋亡也会影响Ⅰ型肺泡上皮细胞[4-6]㊂此外,最近的研究表明,肺泡上皮细胞可以通过上皮-间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E M T)的过程转化为肌成纤维细胞,并且肺泡上皮细胞发生E M T 已在人类特发性肺纤维化和实验性肺纤维化中得到证实[7-8]㊂12肺泡巨噬细胞聚集肺部接受射线照射可引起肺泡上皮细胞和内皮细胞损伤,从而导致的大量炎症因子释放,招募炎细胞聚集在损伤部位,进一步扩大炎症反应㊂同时,接受射线照射的肺泡巨噬细胞会引起活性氧的产生,促进巨噬细胞向M1表型转化,引起炎症反应[9-10]㊂其次巨噬细胞也可通过释放转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β1,T G F-β1)导致成纤维细胞的激活,最终诱发肺纤维化[5]㊂13细胞因子释放细胞因子在R I L I发生中倍受关注,受损细胞会释放细胞因子和趋化因子,促进炎性细胞迁移到受损部位,募集在受损部位的炎性细胞会分泌许多细胞因子,如I L-6㊁肿瘤坏死因子α㊁T G F-β1和I L-1α等㊂这些细胞因子在放射性肺炎和纤维化的发展中发挥关键作用[11]㊂T G F-β1是与放射性肺纤维化发生和发展密切相关的细胞因子,是一类具有调控细胞周期㊁早期发育㊁分化㊁免疫功能及诱导凋亡的多功能细胞因子㊂大量体内体外试验证明T G F-β1在细胞凋亡中发挥了重要作用,其可以诱导多种细胞发生凋亡[3,5]㊂在肺组织中,肺泡上皮细胞通过释放T G F-β1导致纤维化发生,并且T G F-β1又可通过抑制巨噬细胞分泌的胰岛素样生长因子1来促使上皮细胞凋亡,从而加速纤维化的进程㊂T G F-β1还参与成纤维细胞的增殖和分化,诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,导致肺纤维化,同时参与E M T的诱导[12]㊂因此,T G F-β1在放射性纤维化发生㊁发展中起到重要作用㊂I L-6是具有多种功能的细胞因子,参与调节急性炎性反应㊂I L-6可由多种细胞产生,包括B细胞㊁T细胞㊁单核巨噬细胞㊁成纤维细胞㊁内皮细胞以及肿瘤细胞㊂有研究发现照射区肺组织中的I L-6m R N A水平明显上调[13]㊂因此,I L-6参与了放射性肺炎的发生㊂14基底膜破坏基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s,MM P s)是一类蛋白水解酶,能特异的降解细胞外基质,参与了多种纤维化疾病的发展过程,其在放射性肺纤维化中的作用也引起人们的注意,尤其以MM P-2㊁MM P-9较重要㊂在R I L I发生时,检测到MM P-2㊁MM P-9的表达上调,两者可以降解Ⅳ型胶原(基底膜的成分),因此导致了基底膜破坏㊂基底膜破坏可能促进胶原蛋白的沉积,从而促进了放射性肺炎向纤维化进展㊂但具体的调节机制仍然不清楚[8,14]㊂15氧化应激当肺一旦暴露于射线下,就会发生氧化应激反应,产生氧自由基和活性氧㊂氧自由基是人体内水产生的,具有很强的破坏性,可以破坏各种化学键和D N A 双键,是一种有害物质㊂这些氧自由基和活性氧损害肺组织,尤其是上皮细胞和内皮细胞,使细胞凋亡和上皮屏障功能破坏,导致R I L I的发生㊂实验证明,射线照射后肺内产生的大量活性氧可以直接破坏蛋白质并产生羟基自由基,进而引起D N A损伤[15-16]㊂此外,活性氧可以破坏线粒体D N A并诱导炎症和免疫反应[17-18];还可导致细胞丢失,增加上皮细胞的血管通透性㊁蛋白质渗出和细胞凋亡[5]㊂2干细胞治疗干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞,是机体的起源细胞㊂而所谓干细胞治疗,就是利用人体干细胞的分化和修复原理,把健康干细胞移植到患者体内,以达到修复病变细胞和重建功能正常的细胞和组织的目的㊂目前,临床上主要采用自体干细胞移植,无免疫排斥及交叉感染,是一种简单㊁安全的治疗方法㊂现就利用间充质干细胞(m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s,M S C s)治疗R I L I作一叙述㊂21概述 M S C s是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层和外胚层,具有自我复制能力和多向分化潜能,可诱导分化为脂肪㊁软骨及其他组织类型细胞㊂M S C s 可以接受移植,并且他们在部分组织中会迁移到病变部位分化为组织特异性功能的细胞,例如肺上皮细胞[19,21],平滑肌细胞[20-21]㊂已有实验证明,M S C s利用细胞因子分泌与分化等特性修复损伤的组织器官[21-22]㊂22优点 M S C s的优势可概括为以下4个方面:(1)容易获得;(2)可以归巢并植入受损组织;(3)具有广泛的增殖和分化能力;(4)免疫原性低㊂正因为这几大优势, M S C s可以成功地跨越免疫屏障移植㊂越来越多的研究证明M S C s治疗肺损伤存在2个主要优点:(1)M S C s可以参与调节免疫反应,促进抗炎;(2)M S C s可以在全身给药后迁移到损伤部位,它们中的一部分会分化成相应的组㊃278㊃国际呼吸杂志2021年6月第41卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2021,V o l.41,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.织细胞以替代损伤的肺组织,促进肺组织的修复[23]㊂先前M S C s与辐射肺活检组织共培养的体外实验证明了M S C s 可以分化为上皮细胞的能力,虽然M S C s具有分化的能力,但它们在组织中很快被免疫系统清除,且可以通过分泌细胞因子来促进组织修复[24]㊂23用于治疗R I L I的M S C s分类及其治疗机制231骨髓M S C s治疗R I L I的机制骨髓M S C s是骨髓内存在的一类非造血干细胞,其在体内外具有支持和调控造血的作用,并且在体内可分布于多种组织和器官,具有多向分化潜能,因此目前其在医学上难以攻克的一些疾病方面具有重大应用潜力㊂骨髓M S C s在治疗R I L I中可能存在的机制有以下几点㊂(1)具有抗辐射特性㊂有学者在小鼠组织中研究了骨髓M S C s对辐射的反应,骨髓M S C s具有更高的体外存活率和抗辐射能力[21]㊂骨髓M S C s通过产生抗氧化酶(如超氧化物歧化酶1㊁3,锰超氧化物歧化酶)降低氧化应激和活性氧水平,保护肺免受辐射诱导的内皮损伤㊂此外,有实验证明骨髓M S C s在缺氧条件下抗辐射特性更加显著[25]㊂(2)具有高效的修复系统㊂电离辐射可导致D N A双链断裂直接破坏D N A结构,也可通过产生活性氧间接影响基因组D N A和线粒体D N A结构,损害D N A分子[26]㊂因此,放射治疗会导致不同形式的D N A损伤㊂其中最严重的是D N A双链断裂㊂研究表明,骨髓M S C s具有高效的D N A双链损伤修复系统[20,27]㊂(3)抑制上皮细胞E M T㊂先前有文献报道,存在于肿瘤环境中的M S C s可以促进癌细胞E M T[28],例如乳腺癌[29]㊁胃癌[30]㊂一些M S C s整合到肿瘤中时受肿瘤微环境的影响,会转化为肿瘤相关M S C s,肿瘤相关M S C s会通过微环境的调节显示出更强的肿瘤促进能力,并且通过微环境中的分泌因子促进癌细胞E M T[28]㊂然而在炎症病灶中,M S C s 通过旁分泌刺激对邻近细胞显示出有益的作用[20]㊂有研究报道,受伤的肺组织保留了骨髓M S C s在肺中的滞留,且骨髓M S C s能够在肺中分泌多种细胞因子,通过上调细胞因子的表达减轻局部损伤,刺激上皮细胞增殖,抑制上皮细胞E M T[23,25,31]㊂而且骨髓M S C s可释放高水平的生长因子,如V E G F,有利于伤口的愈合[23]㊂(4)下调内皮细胞MM P-2的表达㊂K l e i n等[32]发现电离辐射后引起内皮细胞MM P-2表达上调,破坏血管结构,而M S C s可以减少内皮细胞MM P-2表达水平,使血管功能正常化,减轻血管结构的破坏㊂232人脐带M S C s治疗R I L I的机制脐带在临床上属于医疗废物,来源广泛,取材方便,分化潜力大,增殖能力强,具有明显的优势㊂人脐带M S C s能抑制肿瘤的生长及转移,同时能减轻肝纤维化和肾损伤[33-34]㊂而其在治疗R I L I中可能存在的机制有以下几点㊂(1)降低I L-1的水平㊂在发生R I L I时I L-1㊁T G F-β1等短暂升高已在小鼠模型中证实,并且I L-1有促进炎症和纤维化的作用,可加重病情[23]㊂有研究证明,人脐带M S C s能抑制单核巨噬细胞分泌I L-1,降低I L-1的水平可以减轻R I L I的进展[35]㊂但M S C s抑制I L-1分泌的机制还不清楚㊂(2)合成I L-10㊂I L-10是由单核巨噬细胞产生的体内强有力的抗炎因子,它能抑制巨噬细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞的活性,抑制T h1反应,并促进抗炎分子的分泌,抑制炎症反应,促进肺组织的修复,减轻R I L I的进展[25,36]㊂人脐带M S C s进入体内可以合成和分泌I L-10,提高抗炎因子的水平㊂然而, I L-10也是最有争议的细胞因子,关于其在M S C s中的分泌存在矛盾的结果[21]㊂(3)抑制肺泡上皮细胞E M T㊂W n t 信号通路在细胞分化和增殖中起着至关重要的作用, T G F-β1和W n t信号通路之间的协同作用可以诱导肺泡上皮细胞经历E M T[35]㊂Z h a n g等[37]进一步研究了人脐带来源的M S C s和W n t通路之间的联系,并发现正常的肺成纤维细胞与脐带来源的M S C s的共培养削弱了W n t/β-连环蛋白信号的激活,并且张春阳等[38]通过研究也发现M S C s可抑制放射线照射后小鼠肺组织内W n t/β-c a t e n i n信号通路的活化㊂因此W n t/β-连环蛋白信号成为了减弱R I L I的潜在治疗靶点㊂233人脂肪M S C s治疗R I L I的机制人脂肪M S C s通过分泌前列腺素E2(p r o s t a g a n d i nE2,P G E2)和肝细胞生长因子(h e m a t o p o i e t i c g r o w t h f a c t o r,H G F)下调T G F-β1[25]㊂人脂肪M S C s分泌的H G F可能通过结合c-M e t 增加细胞内S m a d7的水平,并通过以P I3K/A k t/p70依赖的方式上调损伤部位MM P-1㊁MM P-3和MM P-9的表达,从而促进肌成纤维细胞的凋亡,抑制E M T[23]㊂D o n g等[39]也观察到人脂肪M S C s可以通过分泌H G F来保护Ⅱ型肺泡上皮细胞免受辐射诱导的E M T㊂人脂肪M S C s分泌的P G E2可促进抗炎因子I L-10的产生㊂此外,P G E2可抑制T G F-β1诱导活化的成纤维细胞增殖,并且P G E2还通过增加阻断P I3K/A k t信号通路的P T E N蛋白活性诱导肌成纤维细胞凋亡㊂这些发现表明,人脂肪M S C s通过激活抗炎通路和旁分泌因子的方式抑制纤维化[23,40]㊂J i a n g等[40]发现,人脂肪M S C s可以降低血清I L-1㊁I L-6和肿瘤坏死因子α水平,下调照射肺组织中T G F-β1和1型胶原水平来缓解R I L I㊂3小结与展望R I L I是多因素造成的结果,表现为照射后引起多种靶细胞损伤,细胞损伤后立即引起细胞因子释放㊁氧化应激等现象,最终导致细胞凋亡㊂M S C s取材简单,分化潜能大,增殖能力强,免疫原性低,可作为靶向细胞应用于临床,是治疗R I L I的重要部分㊂虽然M S C s已经被越来越多的用于许多疾病的治疗,但其用于R I L I的具体机制还不是很清楚,M S C s治疗后主要表现为炎症反应降低,纤维化缓解㊂然而,M S C s也可能促进组织纤维化㊂在辐射后立即注入肺中的M S C s会分化为功能性的肺细胞,但在辐射后后期再注入就可能参与纤维化的发展,推测与后期微环境改变和T G F-β1水平升高有关[41]㊂因此,M S C s治疗R I L I的时间窗也是至关重要的㊂值得注意的是,无症状的放射性肺炎的R I L I通常在严重纤维化发展的晚期被诊断出来,这可能很难用M S C s有㊃378㊃国际呼吸杂志2021年6月第41卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2021,V o l.41,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.效逆转㊂因此,基于M S C s的R I L I治疗的潜在临床应用仍有很长的路要走㊂就R I L I而言,我们仍然需要评估M S C s 治疗的安全性㊁最佳剂量㊁给药时间和给药途径㊂此外, M S C s在实验动物中的治疗效果并不总是显示出令人满意的结果,因此还需要大量的实验去探讨㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 X i a P C a o K H u X e t a l K A T P c h a n n e l b l o c k e rg l i b e n c l a m i d e p r e v e n t s r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y a n di n h i b i t sr a d i a t i o n-i n d u c e d a p o p t o s i s o fv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l s b y i n c r e a s e dC a2+i n f l u x a nd s u b se q u e n t P K Ca c t i v a t i o nJ R a d i a t R e s20201932171-185D O I101667R R1538112 L i e r o v a A J e l i c o v a M N e m c o v a M e ta l C y t o k i n e s a n dr a d i a t i o n-i n d u c e d p u l m o n a r y i n j u r i e s J JR a d i a tR e s2018596709-753D O I101093j r r r r y0673 K i t a d aS K r a j e w s k iS M i y a s h i t a T e ta l G a mm a-r a d i a t i o ni n d u c e s u p r e g u l a t i o n o f B a x p r o t e i n a n d a p o p t o s i s i nr a d i o s e n s i t i v e c e l l s i nv i v o J O n c o g e n e1996121187-1924 H u a n g Y Z h a n g W Y uF e ta l T h ec e l l u l a ra n d m o l e c u l a rm e c h a n i s m o fr a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y J M e d S c iM o n i t2017233446-3450D O I1012659m s m 902353 5 G i u r a n n oL I e n t J D eR u y s s c h e rD e t a l R a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y R I L I J F r o n tO n c o l20199877D O I103389f o n c2019008776 L uL S u nC S uQ e t a l R a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y l a t e s tm o l e c u l a rd e v e l o p m e n t s t h e r a p e u t i ca p p r o a c h e s a n dc l i n i c a lg u i d a n c e J C l i nE x p M e d2019194417-426D O I101007s10238-019-00571-w7 A l m e i d aC N a g a r a j a n D T i a nJ e ta l T h er o l eo fa l v e o l a re p i t h e l i u mi nr a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y J P L o S O n e201381e53628D O I101371j o u r n a l p o n e00536288 Z h o uJ W uP S u nH e t a l L u n g t i s s u e e x t r a c e l l u l a rm a t r i x-d e r i v e d h y d r o g e l s p r o t e c t a g a i n s t r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n gi n j u r y b y s u p p r e s s i n g e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n J JC e l l P h y s i o l202023532377-2388D O I101002j c p291439李梦瑶刘盼柯越海等放射性肺损伤中巨噬细胞作用机制的研究进展J浙江大学学报医学版2020495623-628D O I103785j i s s n1008-929220201012L i MY L i u P K e Y H e t a l R e s e a r c h p r o g r e s s o nm a c r o p h a g e i nr a d i a t i o n i n d u c e d l u n g i n j u r y J Z h e j i a n g D aX u eX u eB a o Y iX u eB a n2020495623-628D O I103785j i s s n1008-92922020101210 SNS G R a v i r a j R N a g a r a j a nD e t a l R a d i a t i o n-i n d u c e d l u n gi n j u r y i m p a c t o n m a c r o p h a g e d y s r e g u l a t i o n a n d l i p i da l t e r a t i o n-ar e v i e w J I mm u n o p h a r m a c o lI mm u n o t o x i c o l2019413370-379D O I101080089239732018153302511 B l e d s o eT J N a t hS K D e c k e rR H R a d i a t i o n p n e u m o n i t i s JC l i nC h e s tM e d2017382201-208D O I101016j c c m20161200412 B a l l i D U s t i y a nV Z h a n g Y e t a l F o x m1t r a n s c r i p t i o n f a c t o ri sr e q u i r e df o rl u n g f i b r o s i sa n de p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n J E M B OJ2013322231-244D O I101038e m b o j201233613岳海英王仁生放射性肺损伤机制研究进展J中华放射肿瘤学杂志2014233230-233D O I103760c m a j i s s n1004-422120140301414 Y u eH H uK L i uW e t a l R o l e o fm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e si n r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y i na l v e o l a re p i t h e l i a l c e l l so fB a m am i n i p i g s J E x p T h e r M e d20151041437-1444D O I103892e t m 2015265815I m l a y J A T h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m s a n d p h y s i o l o g i c a lc o n s e q u e n c e s o f o x id a t i ve s t r e s s l e s s o n sf r o m a m o d e lb ac t e r i u m J N a t R e v M i c r o b i o l2013117443-454D O I101038n r m i c r o303216 S c h i e b e rM C h a n d e lN S R O S f u n c t i o n i n r e d o x s i g n a l i n g a n do x i d a t i v e s t r e s s J C u r r B i o l20142410R453-R462D O I101016j c u b20140303417 L i uX C h e nZ T h e p a t h o p h y s i o l o g i c a l r o l eo fm i t o c h o n d r i a lo x i d a t i v e s t r e s s i nl u n g d i s e a s e s J JT r a n s lM e d2017151207D O I101186s12967-017-1306-518 Y i nZ Y a n g G D e n g S e ta l O x i d a t i v es t r e s sl e v e l sa n dd y n a m i c c h a n ge s i n m i t o c h o n d r i a l g e n e e x p r e s s i o n i n ar a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y m o d e l J JR a d i a t R e s2019602204-214D O I101093j r r r r y10519 S h i C L vT X i a n g Z e t a l R o l eo f W n tβ-C a t e n i ns i g n a l i n gi n e p i t h e l i a l d i f f e r e n t i a t i o n o fl u n g r e s i d e n t m e s e n c h y m a ls t e mc e l l s J JC e l l B i o c h e m 201511681532-1539D O I101002j c b2506920 A l i m p e r t i S Y o u H G e o r g eT e ta l C a d h e r i n-11r e g u l a t e sb o t h m e s e nc h y m a l s t e m c e l ld i f fe r e n t i a t i o n i n t o s m o o t hm u s c l e c e l l sa n dt h ed e v e l o p m e n to fc o n t r a c t i l ef u n c t i o ni n v i v o J JC e l lS c i2014127P t122627-2638D O I101242j c s13483321 Z a n o n i M C o r t e s i M Z a m a g n i A e t a l T h e r o l e o fm e s e n c h y m a l s t e mc e l l s i n r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g f i b r o s i s JI n tJ M o l S c i201920163876 D O I103390i j m s2*******22 Y a oY Z h e n g Z S o n g Q M e s e n c h y m a l s t e mc e l l s ad o u b l e-e d g e ds w o r di n r a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y J T h o r a cC a n c e r201892208-217D O I1011111759-77141257323 X uT Z h a n g Y C h a n g P e t a l M e s e n c h y m a l s t e mc e l l-b a s e dt h e r a p y f o rr a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y J S t e m C e l lR e s T h e r20189118D O I101186s13287-018-0776-6 24M a r i aO M M a r i aA M Y b a r r aN e t a l M e s e n c h y m a l s t e mc e l l sad o p tl u n g ce l l p h e n o t y p ei n n o r m a la n d r a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y c o n d i t i o n s J A p p lI mm u n o h i s t o c h e mM o lM o r p h o l2016244283–295D O I101097P A I000000000000018025 X uS L i uC J iH L C o n c i s er e v i e w t h e r a p e u t i c p o t e n t i a lo ft h e m e s e n c h y m a l s t e m c e l l d e r i v e d s e c r e t o m e a n d㊃478㊃国际呼吸杂志2021年6月第41卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2021,V o l.41,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e sf o r r a d i a t i o n-i n d u c e d l u ng i n j u r yp r o g r e s s a n dh y p o t h e s e s J S t e m C e l l sT r a n s lM e d201984344-354D O I101002s c t m 18-003826 K i m S R K i m D I K i m S H e ta l N L R P3i n f l a mm a s o m ea c t i v a t i o nb y m i t oc h o nd r i a l R O S i n b r o n c h i a le p i t h e l i a l c e l l s i sr e q u i r e d f o r a l l e r g i c i n f l a mm a t i o n J C e l lD e a t hD i s2014510e1498D O I101038c d d i s201446027 O l i v e r L H u e E Sér y Q e t a l D i f f e r e n t i a t i o n-r e l a t e dr e s p o n s e t oD N A b r e a k s i nh u m a n m e s e n c h y m a l s t e m c e l l sJ S t e m C e l l s2013314800-807D O I101002s t e m 133628 K l e t u k h i n a S N e u s t r o e v a O J a m e s V e t a l R o l e o fm e s e n c h y m a l s t e m c e l l-d e r i v e d e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e s i ne p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n J I n t J M o l S c i201920194813D O I103390i j m s2*******29M a r t i n F T D w y e r RM K e l l y J e t a l P o t e n t i a lr o l e o f m e s e n c h y m a ls t e m c e l l s M S C s i n t h e b r e a s t t u m o u r m i c r o e n v i r o n m e n t s t i m u l a t i o no fe p i t h e l i a l t o m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T J B r e a s tC a n c e r R e s T r e a t20101242317-326D O I101007s10549-010-0734-130 X u eZ W uX C h e nX e t a l M e s e n c h y m a l s t e mc e l l s p r o m o t ee p i t h e l i a l t om e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n a n dm e t a s t a s i s i n g a s t r i cc a n c e r t h o u g h p a r a c r i n e c u e s a nd c l o se p h y s i c a l c o n t a c t J JC e l lB i o c h e m 20151164618-627D O I101002j c b2501331 Y a o Y C h e n R W a n g G e ta l E x o s o m e s d e r i v e d f r o mm e s e n c h y m a ls t e m c e l l s r e v e r s e E M T v i a T G F-β1S m a d p a t h w a y a n d p r o m o t er e p a i ro fd a m a g e de n d o m e t r i u m JS t e m C e l lR e sT h e r2019101225D O I101186s13287-019-1332-832 K l e i n D S c h m e t t e r A I m s a k R e t a l T h e r a p y w i t hm u l t i p o t e n tm e s e n c h y m a ls t r o m a lc e l l s p r o t e c t sl u n g sf r o mr a d i a t i o n-i n d u c e d i n j u r y a n d r e d u c e s t h e r i s k o f l u n gm e t a s t a s i s J A n t i o x i d R e d o xS i g n a l201624253-69D O I101089a r s2*******33 Y i n F W a n g WY J i a n g WH H u m a n u m b i l i c a l c o r dm e s e n c h y m a l s t e mc e l l s a m e l i o r a t e l i v e r f i b r o s i s i nv i t r oa n di n v i v o f r o m b i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s t o t h e r a p e u t i cm e c h a n i s m s J W o r l dJS t e m C e l l s2019118548-564D O I104252w j s c v11i854834 L uG H u a n g S C h e n Y e ta l U m b i l i c a l c o r d m e s e n c h y m a ls t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a m e l i o r a t e s b u r n-i n d u c e d a c u t ek i d n e y i n j u r y i n r a t s J I n t JL o wE x t r e m W o u n d s2013123205-211D O I101177153473461350204135 H a oY R a n Y L u B e ta l T h e r a p e u t i ce f f e c t so fh u m a nu m b i l i c a lc o r d-d e r i v e d m e s e n c h y m a ls t e m c e l l s o n c a n i n e r a d i a t i o n-i n d u c e dl u n g i n j u r y J I n tJ R a d i a t O n c o l B i o l P h y s20181022407-416D O I101016j i j r o b p20180506836陈钦桂曾勉间充质干细胞治疗A R D S临床研究进展J 国际呼吸杂志20173711873-876D O I103760c m a ji s s n1673-436X 201711015C h e n Q G Z e n g M C l i n i c a l r e s e a r c h a d v a n c e s o nm e s e n c h y m a l s t e mc e l l t h e r a p y f o r a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J G u oJ iH uX iZ aZ h i20173711873-876D O I103760c m a j i s s n1673-436X 20171101537 Z h a n g C Z h u Y Z h a n g Y e ta l T h e r a p e u t i c p o t e n t i a lo fu m b i l i c a l c o r d m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s f o r i n h i b i t i n gm y o f i b r o b l a s t i c d i f f e r e n t i a t i o n o f i r r a d i a t e d h u m a n l u n gf i b r o b l a s t s J T o h o k uJE x p M e d20152363209-217D O I101620t j e m 23620938张春阳祝艳冯华松间充质干细胞对放射性肺损伤小鼠肺组织中W n tβ-c a t e n i n通路的影响J国际呼吸杂志201838141061-1066D O I103760c m a j i s s n1673-436X 201814005Z h a n g C Y Z h u Y F e n g H S E f f e c to f m e s e n c h y m a ls t e mc e l l so n a c t i v a t i o n o f W n tβ-c a t e n i n s i g n a l i n g p a t h w a y i nr a d i a t i o n-i n d u c e d i n j u r i e dl u n g t i s s u e so f m o u s e J G u oJ iH uX i Z aZ h i201838141061-1066D O I103760c m aj i s s n1673-436X 20181400539 D o n g L H J i a n g Y Y L i uY J e t a l T h e a n t i-f i b r o t i c e f f e c t s o fm e s e n c h y m a l s t e m c e l l so ni r r a d i a t e dl u n g sv i as t i m u l a t i n ge n d o g e n o u s s e c r e t i o n o fH G F a n dP G E2J S c i R e p201558713D O I101038s r e p0871340J i a n g X J i a n g X Q uC e t a l I n t r a v e n o u s d e l i v e r y o f a d i p o s e-d e r i v e dm e s e n c h y m a l s t r o m a l c e l l s a t t e n u a t e s a c u t e r a d i a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r y i n r a t s J C y t o t h e r a p y2015175560-570D O I101016j j c y t20150201141 Y a n X L i u Y H a n Q e t a l I n j u r e d m i c r o e n v i r o n m e n td i re c t l y g u i d e s t h e d if f e r e n t i a t i o n o f e ng r a f t e d F l k-1+m e s e n c h y m a l s t e m c e l l i nl u n g J E x p H e m a t o l20073591466-1475D O I101016j e x p h e m 200705012收稿日期2020-05-27㊃578㊃国际呼吸杂志2021年6月第41卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2021,V o l.41,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

放射性肺损伤机制及相关因子研究进展作者：张艺凡何成诗郞锦义等来源：《云南中医中药杂志》2015年第05期摘要：放射性肺损伤是胸部恶性肿瘤患者接受放射治疗后，放射野内正常的肺组织发生的早期急性肺炎炎症反应，严重者后期容易转化为放射性肺纤维化。

其不仅严重影响了患者的生活质量，甚至可导致患者死亡。

放射性肺损伤的发病机制至今尚没有被完全认识。

目前报道的相关机制有靶细胞学说、细胞因子学说、氧自由基产生过多学说、免疫反应学说。

本文就以上学说展开的相关研究做一综述。

关键词：放射性肺损伤；发病机制；综述；细胞因子中图分类号：R256.1文献标志码：A文章编号：1007-2349（2015）05-0081-03放射治疗在胸部肿瘤的治疗中占有重要的地位。

约70%的胸部肿瘤患者需要进行放射治疗。

而肺是剂量限制性器官，极大地限制了对肿瘤的放疗剂量，并易造成肺的放射损伤。

放射性肺损伤（radiation-induced pulmonary injury，RIPI）是指肺组织受放射线照射后出现的一系列病理变化，照射初期以渗出性炎症为主，6-12周后出现间质性肺炎，后逐渐发展为慢性炎症，部分患者最终形成肺纤维化乃至肺实变。

放射性肺损伤的发生率国内外报道不一，约8.25%-58%[1]。

放射性肺损伤的发病机制至今尚没有被完全认识。

20世纪50年代的研究多为病理形态学的观察；80年代主要集中于“关键靶细胞”的研究，近期关于细胞因子的研究居多，本文将相关机制归纳起来有以下几种学说。

1靶细胞学说血管内皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞是放射线损伤肺脏的最重要的靶细胞。

血管内皮细胞（VEC）是血管中重要的辐射敏感细胞，正常的血管内皮细胞能调节血管的生长、血管的舒张和收缩、血细胞的黏附和非黏附以及抗凝和促凝的平衡，从而使其在保持血管结构的完整性，保持血液的流动性，介导炎症反应和对免疫的应答都起着重要的作用。

压致死量照射后早期即可出现微血管的形态改变，血管内皮细胞空泡化，随着放射剂量增加与时间延长，空泡扩大成囊状，把细胞膜推挤至对侧的毛细血管壁上，以致阻塞管腔，细胞破裂、脱落，在细胞脱落的内皮损伤部位有血小板附着，造成毛细血管的栓塞。

中医药治疗放射性肺损伤的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：孔祥鸣吴稚冰张爱琴赵亚珍【关键词】放射性肺损伤发病机制中医药治疗放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而在肺癌、食管癌和乳腺癌等胸部肿瘤的放射治疗中,部分肺组织因不可避免地受到一定剂量的射线照射而造成不同程度的放射损伤。

表现为急性放射性肺炎和肺纤维化。

放射性肺损伤的发生率约为5%～10％。

放射性肺损伤的高发病率限制了肿瘤的放疗总剂量，从而使放射治疗肿瘤的疗效下降，部分重度放射性肺损伤明显增加了患者的死亡风险。

1 发病机制研究表明，电离辐射所致的肺组织损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而且是一个有多种细胞参与、有多种细胞因子调控的复杂过程。

目前认为,电离辐射可引起肺内效应细胞即肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生释放多种细胞因子,启动成纤维细胞的增殖分裂,导致胶原蛋白的大量合成,最终形成肺间质的胶原沉积,血管壁增厚闭合进而发生肺组织的纤维化[1]。

基础和临床研究证实，转化生长因子β（TGFβ）在其发生、发展过程中起关键作用，被公认是与放射性肺纤维化发生和发展密切相关的介导因子。

放射性肺损伤的发生与血浆TGFβ的基础浓度有关,发生放射性肺损伤的患者血浆TGFβ含量在放疗结束时持续升高[2]。

中医认为，放射线属“火热毒邪”,而肺为娇脏,放疗之邪毒侵袭,热灼肺津与痰浊相搏,阻塞肺络，肺络损伤，痰热内蕴，日久余热留恋,耗伤正气，气阴两虚,气虚无以鼓动血脉,血行不畅,瘀血内生,致瘀血内阻。

故放射性肺炎的基本病机是本虚标实, 阴伤、气虚、血瘀、热毒是病机要点[3]。

2 西医治疗由于放射性肺损伤是胸部放射治疗的主要剂量限制性因素,且无有效的治疗措施,故处置放射性肺损伤的关键在于预防。

一旦发生放射性肺损伤，目前临床上最常用的治疗方法是使用肾上腺皮质激素联合抗生素。

放射性肺损伤发病机制的研究进展放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗过程中最常见的并发症，亦是限制其应用最主要的因素，其发病机制目前认可度较高的有靶细胞理论、细胞因子学说和自由基观点。

笔者对以上3种放射性肺损发病机制进行综述。

标签：放射性肺损伤；发病机制；靶细胞；细胞因子；自由基据世界卫生组织国际癌症研究机构2012年全球癌症数据显示，恶性肿瘤中发病率最高的是肺癌。

放射治疗作为恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，在胸部肿瘤的治疗过程中发挥着重要的作用。

但由于肺是辐射中度敏感器官，被照射后易受损伤，早在1922年时就曾有过由于辐射引起肺纤维化的报告，至20世纪60年代，Rubin等提出了放射性肺炎的概念。

有文献报道胸部肿瘤的放疗过程中放射性肺损伤的发生率为16.7%～50.3%，已严重影响了胸部肿瘤患者的疗效及生活质量，也在很大程度上限制了放射治疗的应用，其发病机理至今尚未完全阐明，现将目前认可度较高的3种致病机制作一综述。

1靶细胞理论放射性肺损伤的发病机制研究已经持续了半个多世纪，早期主要从病理形态学方面来观察，到20世纪80年代大多数研究集中在寻找“关键靶细胞”。

早期的“靶细胞理论”认为，人体的任何组织中都存在有一种占据主导地位的干细胞，这种干细胞具有向其他各种细胞增殖和分化的能力，由这种干细胞转化而成的各种效应细胞最后能发挥这种组织的功能。

而当这种干细胞受到射线的损伤后，机体的这一平衡就被打破，因而引起各种组织和器官的破坏。

所以，这种“靶细胞”就可能成为攻克放射性肺损伤的关键。

由于肺泡是放射性肺损伤的主要受损部位，因此肺泡中的主要细胞：肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等以及一些细胞外基质就成了早期放射性肺损伤的研究对象。

当时有理论认为：肺泡Ⅱ型上皮细胞可以分泌肺泡表面活性物质以维持肺脏在呼吸时的正常形态，有防止肺泡塌陷和肺不张的重要作用。

因此如果肺泡Ⅱ型上皮细胞受到损伤，肺泡表面活性物质的分泌就会受到减少，从而引起肺泡塌陷和肺不张，导致放射性肺损伤的发生。

放射性肺损伤的防治研究进展董广通;张解玉;侯炜【摘要】放疗是治疗胸部恶性肿瘤的主要手段之一,然其不可避免地会累及正常组织,肺是电离辐射中度敏感器官,因此极易造成放射性肺损伤,其主要表现为两个阶段,即早期的放射性肺炎期和后期不可逆转的放射性肺纤维化期,严重降低患者的生活质量,甚至发生呼吸衰竭而危及患者生命.放射性肺损伤还极大地限制了放射剂量,影响疗效,甚至使放疗被迫中断.本文就放射性肺损伤的发生机制、现代研究、预测体系、诊断、西医防治等方面作一综述.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2018(015)030【总页数】5页(P24-27,35)【关键词】放射性肺损伤;研究进展;发生机制;现代研究;预测体系;诊断;防治【作者】董广通;张解玉;侯炜【作者单位】中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京100053;中国中医科学院广安门医院肿瘤科,北京100053;中国中医科学院广安门医院肿瘤科,北京100053【正文语种】中文【中图分类】R818.74放射治疗被视作是当前综合治疗胸部肿瘤的一种有效手段。

临床工作中，增加放疗剂量是提高肿瘤控制率的重要措施。

然而高剂量放疗必定会带来空白组织毒性。

放射性肺损伤指的是当对胸部采取放射治疗手段时，从辐射敏感度来看肺是中度敏感器官，其会由于累剂量高于生物效应阈值而受到程度不一的损伤。

从其损伤具体表现来看，早期表现为放射性肺炎，后期表现为放射性肺纤维化，不仅使局部肿瘤控制率难以提高，患者如果发生放射性肺损伤，将给其生活质量及预后恢复带来极为不利的影响[1]。

本文在研究中围绕放射性肺损伤的发病机制及临床研究结果进行分析，并在此基础上就有关治疗作用机制进行了归纳总结。

1 放射性肺损伤的发生机制目前研究结果表明：放射线给肺脏带来的损伤突出表现在两类细胞，即Ⅱ型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。

两者受到辐射影响后功能的异常是放射性肺损伤发病的重要因素。

1.1 血管内皮细胞血管内皮细胞在保持血管结构的完整，以及使血液正常循环运转，增强介导炎性反应及对免疫应答能力等方面均有着积极意义。

学术论著中国医学装备2024年1月第21卷第1期 China Medical Equipment 2024 January V ol.21 No.1Research advance of Flash-RT in tumor treatment/Wang Yuan, Du Lehui, Zhang Pei, Shang Qingchao, Guo Xingdong, Lu Jiangyue, Lei Xiao, Qu BaolinDepartment of Radiotherapy, The First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China.Co-first author: Du LehuiCorresponding author: QuBaolin,Email:*****************;LeiXiao,Email:***********************[Abstract] The Flash radiotherapy (Flash-RT), which is the key breakthrough in the basic field of radiotherapy technique, which is expected to cause a new major transformation in the field of radiotherapy. In this paper, we reviewed the latest research advances of the application and the mechanism exploration of Flash-RT in tumor treatment. Current studies have found that both the Flash-RT with electron beams and photon and the Flash-RT with proton can reduce injury of normal tissue than radiotherapy with conventional dose-rate, but the relevant mechanisms are not yet clearly understood, which includes but not limited to oxygen depletion, DNA damage, cellular senescence, apoptosis and immune response. The difference of Flash-RT injury between tumor tissue and normal tissue further reduces the limitations of radiotherapy, and reduces the adverse reaction and complication compared with conventional radiotherapy, which has wide application prospects.[Key words] Flash radiotherapy (Flash-RT); Ultra-high dose rate; T umor treatment; Mechanism Fund program: Research project (ALB23J008)[摘要] 闪光放射治疗(Flash-RT)作为放射治疗技术基础领域的关键性突破，可能引起放疗领域新的大变革。