血小板减少症患者TPO、IL-11调控机制的研究96页PPT

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HIT分型
I型：非免疫介导 由肝素与循环血小板直接相互作用．引起血 小板聚集和活化，造成的一过性轻度血小板减 少．患者常无明显的临床症状，且血小板计数下 降时间较短，无需停用肝素即可恢复，是一种良 性过程，并不增加使用者的血栓栓塞危险
II型：免疫介导肝素诱导 是由于免疫系统对肝素／血小板因子4(plate let factor 4。PF4)复合物的识别所造成。使用肝 素后，体内血小板被激活，释放出PF4，形成肝素 ／PF4复合物，此复合物激活免疫系统产生抗肝素 ／PF4抗体(通常为IgG，少数情况下可为IgA 或 IgM)，通过活化血小板、损伤内皮细胞而激活凝 血系统．最终导致血小板减少和血栓形成。
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HIT 抗体具有抗原性．患者易发生血栓栓塞事件
怀疑HIT时，要立即停用一切类型的肝素制剂(包括低分子肝素)，并 开始替代抗凝治疗。
目前推荐使用的抗凝药物有以下5种： 达那肝素(danaparoid，证据等级：1B) 来匹卢定(1epirudin，证据等级：1C) 阿加曲班(arga—troban，证据等级：1C) 磺达肝葵钠(fondaparinux，证据等级：2C) 比伐卢定(bivalimdin，证据等级：2C) 。
3.迟发型HIT(de—layed onset):较罕见，可发生在应用极 小剂量肝素的患者(如肝素冲管或肝素封管)，也可发生在应 用大剂量肝素的患者，血小板计数下降发生于停用肝素后
数天，通常HIT抗体滴度较高、临床情况可能更严重。
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HIT的临床表现 ： 血小板减少症(发生率>95％) 血栓形成(发生率35％一75％) 肝素诱导的皮肤损伤(发生率10％ ～20％) 急性全身反应(发生率为25％) 失代偿性弥散性血管内凝血 鉴别：肝素相关性血小板减少症、抗磷脂综合 征、DIC、血栓性血小板减少性紫癜、非肝素药物 性血小板减少症和输血后紫癜等。 HIT可与其他原因所致的血小板减少症同时存在。 极少数患者静脉使用肝素后30 min内，发生急 性炎症反应，如：高血压、心动过速、呼吸困难、 胸痛、心肺抑制等，与急性肺栓塞相似，称为 “假性肺栓塞” 。

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血小板破坏或利用增加
一、感染性血小板减少症： 因病毒、细菌或其他感染所致的血小板减少。 1、病毒感染：可致血小板减少的病毒感染包括麻疹、风 疹、单纯疱疹、水痘、巨细胞病毒感染、病毒性肝炎、流 感、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、流行性出血热、猫 爪热、登革热等。 病毒可吸附于血小板，致血小板破坏增加，病毒也可侵 犯巨核细胞，使血小板生成减少。某些严重麻疹患者以及 流行性出血热患者因弥散性血管内凝血消耗血小板，而使 血小板减少。
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ITP国内专家共识（修订） ——ITP的诊断
诊断ITP的特殊实验室检查：
① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体 的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于 ITP 的 诊断。但实验方法尚待标准化。 ② 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和 血小板破坏增加（ TPO 正常），从而有助于鉴别 ITP与不典型再障或 低增生性MDS。 ③ 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV
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出 血
干性紫癜
dry purpura
bleeding
瘀点 petechia 紫癜 purpura 瘀斑 ecchymosis
PLT 50 ×109/L 咯血 呕血 hemoptysis haematemesis hematuresis
湿性紫癜
wet purpura
血尿
脑出血 hematencephalon 阴道出血 Vaginal bleeding
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ITP国内专家共识（修订） ——ITP的分型

血小板减少症的 诊断与治疗问题的讨论
血小板减少
正常值 原 因
100-300×109/L 生成障碍 破坏过多 消耗增多 分布异常
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
关于ITP
概述
Idiopathic thrombocytopenic purpura （ ITP，特发性血小板减少性紫癜）
静脉大剂量丙种球白 大剂量糖皮质激素击 疗法及紧急血小板注
原发免疫性 PLT<10x109/L 血小板减少症 存在严重出血(风险)
PLT≥30x109/L 无活动性出血
随访观察
PLT<30x109/L 或有明显出血
地塞米松40mg，qdX4d，有效 者2~4周重复，共4~6个疗程
标准剂量泼尼松1mg/(kg.d) 至少3w后逐步减量
血小板自身抗体检测：
PAIgG特异性差已不用，GP（糖蛋白） 特异性方法（MAIPA）检测自身抗体特异 性强，但敏感性稍低，阴性结果不能完全 排除ITP。
ITP治疗目的和原则
治疗目的：使血小板提高到安全水平，大 于30X109/L，无出血表现不从 事增加 出血的危险工作不需 治疗。避免过度治疗。
继发性ITP：是指原因明确的各种免疫介导的 血小板减少症。在诊断时，应在括号内说明 原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继 发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相 关性） 。
× 特发性血小板减少性紫癜
免疫性血小板减少性紫癜
√
原发性免疫性血小板减少症 (特发性血小板减少性紫癜)
继发性免疫性血小板减少症 (如继发于系统性红斑狼疮等)
处方6 达那唑 300~600mg/d 分3次口服 2~3 个月

。
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ITP国际工作组—— ITP病因分类
原发性ITP：一种自身免疫性疾病，以没有原 因的单纯性血小板减少(血小板数小于100 ×109 /L)为特征，诊断方式为排除性诊断。
继发性ITP：是指原因明确的各种免疫介导的
血小板减少症。在诊断时，应在括号内说明
原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继
血液涂片检查： 排除假性血小板减少 （EDTA诱导的血小板聚集）， 改用肝素抗凝计数。
。
20
是否作骨髓细胞学检查：
前瞻性研究显示，ITP骨髓检查与临床 符合率极高，所以欧美等国仅对60岁以上， 临床症状不典型，拟行脾切除者作骨髓检 查。
血小板自身抗体检测：
PAIgG特异性差已不用，GP（糖蛋白） 特异性方法（MAIPA）检测自身抗体特异 性强，但敏感性稍低，阴性结果不能完全 排除ITP。
“ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是“immune thrombocytopenia (免疫性血小板减少症)”。
将ITP分为原发性ITP (primary immune thrombocytopenia)和继发性ITP (secondary immune thrombocytopenia)两类。
糖皮质激素依赖：指患者需要继续或反复给予糖皮质激素 至少2个月，以维持血小板数在30 × 109/L以上和/或以 避免出血。 国内专家共识会认同以上共识。
。
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ITP国际工作组—— ITP疗效评价
完全缓解(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且 没有出血
有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少 比基础血小板数增加两倍，且没有出血
免疫介导疾病 最常见出血性疾病,30% 发病率5-10/10万

带来了挑战。
缺乏有效治疗手段
目前针对血小板减少症的治疗手段 有限，许多患者对现有治疗反应不 佳，因此需要研发新的治疗策略。
临床研究难度
由于血小板减少症患者的数量相对 较少，开展大规模的临床研究较为 困难，需要采取多中心合作的方式 。
对未来研究和临床实践的建议
加强基础研究
01
进一步深入对血小板减少症的病因和发病机制的研究，发现新
治疗方案选择
根据患者的病情、病因、并发症等因素综合考虑，选择最合适的治疗方案。
对于急性型血小板减少症，应优先考虑糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；对于慢性型 血小板减少症，可选择使用血小板生成素受体激动剂等药物治疗。
对于免疫性血小板减少症，可选择使用免疫球蛋白或血浆置换等免疫治疗；对于脾 切除手术适应症的患者，可选择手术治疗。
的治疗靶点，为新药研发提供理论支持。
开展多中心合作
02
通过开展多中心合作，共享研究资源和数据，加速临床研究的
进程。
提高临床医生的认识
03
加强对临床医生的培训，提高他们对血小板减少症的认识和诊
断水平，为患者提供更好的治疗建议。
THANKS
感谢观看
靶向治疗
针对特定基因突变或特定生物标志物的靶向治疗正在研究 中，有望为血小板减少症患者提供更加精准和有效的治疗 方案。
免疫治疗
近年来，免疫治疗在血小板减少症领域取得了重大进展， 包括针对自身免疫性疾病的免疫抑制治疗和针对肿瘤相关 血小板减少症的免疫检查点抑制剂等。
面临的挑战和机遇
疾病异质性
血小板减少症的病因和发病机制 复杂，存在多种不同的疾病类型 和亚型，这给疾病的诊断和治疗
开展定期筛查
鼓励居民定期进行体检，对血小板减少症进 行筛查。针对高危人群，如患有免疫性疾病 、病毒感染、长期使用某些药物等，应加强 筛查力度。

• 另外，同时进行抗 PF4- 肝素酶免疫测定和血小板功能检 测也有助于提高 HIT 诊断准确性。
• HIT 试验不应用于筛查无症状患者，只能在已经预测 HIT 可能性后根据具体情况应用。4T 评分低分或中等结合抗 原检测阴性可排除 HIT，而评分中等或高分结合抗原检测
• 对于 HIT 可能性极高或确诊 HIT 的患者，多普勒超声可 排除亚临床深静脉血栓。HIT 患者出现腹痛或低血压，应 考虑肾上腺静脉血栓相关双侧肾上腺出血，严重头痛应考 虑海绵窦血栓形成。
• 指南在哪些患者需要常规监测血小板以及监测频率方面存 在差异，ACCP 指南推荐 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天内每 2-3 天检测一次血小板数量。
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病例讨论
• 上述病例中的患者在使用低分子肝素数日之后血小板计数 明显减少，考虑可能为 HIT。该患者 4T 评分为 5 分（血小 板计数减少，2 分；时间，2 分；血栓形成，0 分；其他可 能病因，1 分，可能存在抗生素诱导的免疫性血小板减少 症），属于中危患者。
• 4T 评分包括 4 项指标：血小板降低幅度、血小板降低时 间、血栓形成和其它引起血小板减少的原因，每项指标评 分 0-2 分，累积分值越高，HIT 可能性越大。总分小于 4 分，阴性率达 97%-99%，总分 4-5 分和 6-8 分阳性率分 别为 10%-20% 和 40%-80%（表 1 ）。
5
6
进一步检查
• 对于数据丢失或存在导致血小板减少合并症，以及评分中 等或高分的患者，需要一步实验室检查排除 HIT。
• 抗血小板因子（PF）4- 肝素酶免疫测定阴性预测率达 98%-99%，而阳性预测率仅为 2%-15%。为了提高特异 性，可以将检测试剂局限于检测 IgG 抗体，因为只有 IgG 抗体活化血小板，也可以考虑提高检测试剂的反应性，反 应性越高，HIT 可能性越大。

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• （4）感染性疾病：风疹，麻疹，腮腺炎，登革热， 艾滋病及某些病原菌引起的败血症。
• （5）血小板生成调控紊乱：少见，血小板生成素 缺乏，周期性血小板减少症。
• （6）遗传性疾病：血小板减少伴桡骨缺失综合征， 先天性无巨核细胞性血小板减少性紫癜等。
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• 2.血小板无效生成
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• 2.非免疫破坏性
• 血管炎，人工心脏瓣膜，动脉插管，体外循环， 血液透析等。
• 3.血小板消耗过多
• 主要见于血栓性微血管病，DIC，血栓性血小板 减少性紫癜，溶血尿毒综合征。
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• 三.血小板分布异常
• 各种原因的脾大，包括脾肿瘤，脾充血，脾浸润， 黑热病，原发性脾大等。
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治疗
• ITP治疗应个体化，一般来说血小板计数大于 50×109/L（5万），无出血倾向者可观察并定期 复查，血小板计数介于（20-50）×109/L之间， 则要视患者临床表现，出血程度及风险而定，血 小板小于2万着通常应治疗。
• 出血倾向严重的患者应卧床休息，避免外伤，避 免服用影响血小板功能的药物，本病治疗的目的 是控制出血症状，减少血小板的破坏，但不强调 将血小板计数提高至正常，以确保患者不应出血 发生危险，又不因过度治疗而引起严重不良反应。
1.皮肤出血：出血点、紫癜、淤斑。
2.牙龈出血：牙龈出血在正常人及牙科疾病中常见， 因此，反复牙龈出血或出血后止血困难常提示血小 板减少等出血性疾病。
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3.鼻衄：正常人亦可偶尔发生鼻衄，但鼻衄合并其 他出血症状时常提示出血性疾病。

免疫性血小板减少症的诊治
山东省立医院 管国涛
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免疫性血小板减少症(ITP)
2020/4/30
小儿最常见的出血性疾病， 也是最常见的血小板异常 性疾病
主要临床特点为血循环中 存在抗血小板抗体，使血 小板破坏过多，血小板减 少引起皮肤、粘膜自发性 出血
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定义的修改
Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP)
♣ 白百破疫苗
♣ 麻疹疫苗 ♣ 乙脑疫苗 ♣ 乙肝疫苗 ♣ 脊髓灰质炎疫苗 ♣ 国外最常见的是 “麻疹－腮腺炎－风疹” 三联疫苗
（MMR)
2020/4/30
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♣ Advisory-Committee on Immunization Practices
(美国预防接种质询委员会) 现还不能绝对的认为MMR就是引起ITP的原因
immune reaction)。当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微 生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交叉反应，引起血 小板一过性的免疫破坏，随着病原体清除，ITP病情可获得缓解。
2020/4/30
6
病因及发病机制
前驱病毒感染
CMV
2020/4/30
EBV
B19
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已报道的可引起ITP的疫苗有
② 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破 坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。
③ 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV
2020/4/30
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ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断
至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常 脾脏一般不增大 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍 排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先

CANCER. March 15, 2003, Volume 97, Number 6
Bonad2o0n20n/a2./7GN Eng J Med 1995: 332:901-6.
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Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401–405.
ALL 胚组织瘤/肉瘤/淋巴瘤
ALL/CML ALL/NHL/骨肉瘤/组织细胞增多病
ALL ALL/淋巴瘤 ALL/AML 组织细胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睾丸肿瘤
血小板减少症
<1% 不常发生 81.8%：严重25%，第21天最低点，30天恢复
25-30%，18-23天最低点，39天恢复
常发生，10-15天最低点，17-28天恢复
增加患者住院治疗时间和综合治疗费用
Slichter SJ, et al. Clin Haematol 7:523-539, 1978
SR Hanson et al. Blood.1985 66: 1105-1109.
Lawrence JB, Yomtovian RA, Dillman C, et al. Am J Hematol 48:244-250, 1995.
秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材.
8
ITP 流行病学资料（国外）
France UK
USA
Japan
特点：成年人随年龄增大发病率增高，青中年女性多，60-70岁以上男性多
2020/2/7
9
妊娠相关性血小板减少发病率
1%-4%为ITP 30%需治疗
2020/2/7
孕妇
7%合并血小板减少
发生 12.80% 比例

• 大熊星座是北方天空中最醒目、最重要的星座。 大熊星座中的七颗亮星组成一个勺子的形状，这就是著名的北斗七星。 “斗柄指东，天下皆春；斗柄指南，天下皆夏；斗柄指西，天下皆秋， 斗柄指北，天下皆冬。
• 观察南天时，我们的左边是东，右边是西。 • 观察北天时，我们的左边是西，右边是东。
ITP出血常轻而局限，易反复
皮肤粘膜瘀点、瘀斑、紫癜、血疱 外伤后止血不易，粘膜出血中鼻出血、牙龈出血
临床表现
(二)起病情况 急性ITP多见于儿童，起病急，大多在发 病前1-3周有感染史，以上呼吸道感染或 其他病毒感染多见 慢性ITP多见于中青年女性，起病隐袭
（三）乏力
临床表现
（四）血栓形成倾向
1. 地球表面积约为5.1亿平方千米，其中陆地占29℅；海洋占71℅。 四
大洋：太平洋、印度洋、大西洋、北冰洋。
2.
七大洲：亚洲、欧洲、非洲、南美洲、北美洲、大洋洲、南极洲。
2. 地球的模型是（地球仪）。
• 在地球仪上用不同的（符号）和（色彩）表示，使人们更好地了解地 球。
• 在地球仪表面上，有许多纵横交错的弧线。其中连接两极的线，叫 （经线），指示（南北）方向；与经线相交的线叫（纬线），指示 （东西）方向。
都应该积极治疗。
治疗原则
注意休息，PLT<20×109/L，应严格卧床。可用一 般止血药，如止血敏、安络血、维生素C等。
新诊断ITP一线治疗
1. 肾上腺皮质激素
➢ 口服大剂量地塞米松40mg/d×4天，无效患者可在半 个月后重复1个疗程。
➢ 泼尼松：起始剂量1.0mg/kg/d，病情稳定后快速减至 最小维持剂量（<15mg/d）。
✓ 至少2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常； ✓ 脾脏一般不增大； ✓ 骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍；