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胶原蛋白在生物医药工程中的应用及研究进展作者：曲丽丽董志娟来源：《科学与财富》2016年第07期摘要：胶原蛋白作为生物材料用途最广泛的材料之一，其良好的生物兼容性和安全性成为了生物医药工程材料中的主要来源。
胶原蛋白能够制成膜、微胶囊、水凝胶等药物材料，近些年来，在人体皮肤和人体骨骼方面也取得了一些成就。
文章围绕胶原蛋白在生物医药工程中的应用展开简单论述，并对它涉足的领域发展情况和研究进展加以探讨。
关键词：胶原蛋白；生物材料；药物传输系统；组织工程胶原蛋白是哺乳动物中含量最丰富的蛋白，占蛋白量总体的一半以上，在人体组织和器官中有着非常重要的作用，并且能够作用于机体细胞表面，使其具备更加紧密的状态。
在活的生物体中被广泛用于提纯，具备一定的抗原性。
与其他天然聚合物相比较，胶原蛋白具有良好的生物降解性，在生物相容性上也优于人体的其他组织。
一、胶原蛋白的性质胶原蛋白是人体内分布最广，形态变化复杂多样的成分，具有一定的可塑性。
大部分组织中不容性纤维就是由蛋白质组织形成的，它的分布遍及人体整个组织器官中。
胶原蛋白分子表面存在大量的极性侧基，可以与水分子结合生成氢键组合，能够附着在胶原分子周围，形成一层水分子膜，并且呈现胶体状态。
目前胶原蛋白在医药、食品、生物等领域十分广泛，它的制备方法操作也相对简单。
胶原水溶胶冷冻干燥，便可制得多孔的胶原海绵，改变胶原溶液的浓度可控制胶原海绵的间隙程度。
而胶原蛋白原膜的制备方法与胶原海绵的方法大致一样，在空气中直接干燥就能形成膜。
复合型的胶原产品则是在胶原水溶胶中参杂了一些原料制备而成。
随着各种各样的胶原蛋白产品进入市场，胶原蛋白在生物技术产品中的应用也得到广泛关注。
二、胶原蛋白作为基体的药物传输系统1、胶原蛋白海绵胶原蛋白海绵子在治疗严重烧伤和多种类型的创伤方面都有着广泛的用途，能够吸收大量的组织渗透液，对伤口有预防且快速干结的作用，能够起到很好的润滑作用。
利用胶原蛋白海绵植入实验中，可以明显看到烧伤部位的皮肤在迅速愈合。
胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究进展明确摘要胶原蛋白是一种弹性蛋白，能够在体内参与形成细胞粘附、细胞移动、细胞分裂和修复以及形成动物体的结构支撑，因此在生物医药工程中具有重要的意义。
本文旨在介绍胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究进展。
胶原蛋白在生物医药工程中的主要应用包括组织工程、生物传感器、免疫诊断和抗体工程、抗衰老和再生医学、新型材料，如医学修复膜和细胞培养基、药物载体及疫苗等。
文章还讨论了胶原蛋白在生物医药工程中的未来应用。
综上所述，胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究具有广泛的前景，为企业和学者提供了极大的技术支持，其中的重要性和价值不容忽视。
关键词：胶原蛋白；生物医疗工程；组织工程；生物传感器；免疫诊断和抗体工程IntroductionCollagen is a kind of elastic protein, it can participate in forming of cell adhesion, cell movement, cell division and repair, as well as structural support of animal body in the body. Therefore, it has great significance in biomedical engineering. This paper aims to introduce the application research progressof collagen in biomedical engineering.Collagen's main application in biomedical engineeringincludes tissue engineering, biosensors, immunodiagnostics and antibody engineering, anti-aging and regenerative medicine, andnew materials such as medical repair membranes and cell culture media, drug carriers and vaccines. After the introduction of the application of collagen in biomedical engineering, its prospects in the future are also discussed.Application in Tissue EngineeringApplication in BiosensorsApplication in Immunodiagnostics and Antibody Engineering。
微生物学通报 DEC 20, 2009, 36(12): 1901~1908 Microbiology © 2009 by Institute of Microbiology, CAStongbao@基金项目：欧盟项目FMD-DISCONV AC(No. 226556); 家畜疫病病原生物学国家重点实验室自主研究课题(No. SKLVEB2008ZZKT008); 甘肃省自然科学基金(No. 0710RJZA082)*通讯作者：Tel: 86-931-8342537; E-mail: zhangyg@ 收稿日期：2009-06-11; 接受日期：2009-08-31专论与综述PLGA 纳米/微球作为核酸载体的研究进展王 刚 潘 丽 张永光*(中国农业科学院兰州兽医研究所 家畜疫病病原生物学国家重点实验室农业部畜禽病毒学重点开放实验室 甘肃 兰州 730046)摘 要: 生物可降解材料[poly(lactide-co-glycolide acid), PLGA]颗粒在持续释放和定位递送各种药剂包括核酸有很大的研究和应用价值。
本文综述了PLGA 作为核酸载体的制备及其用于基因载体和疫苗佐剂的研究。
关键词: PLGA, DNA, 基因治疗, 疫苗佐剂Research Progress on PLGA Nanoparticles/Microspheresas DNA CarriersWANG Gang PAN Li ZHANG Yong-Guang *(Key Laboratory of Animal Virology of Agriculture/State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology , Lanzhou VeterinaryResearch Institute , Chinese Academy of Agricultural Sciences , Lanzhou , Gansu 730046, China )Abstract: Biodegradable PLGA [poly(lactide-co-glycolide acid)] have shown significant potential for sus-tained and targeted delivery of several pharmaceutical agents, including DNA. We reviewed the formulating approaches of PLGA nanoparticles/microspheres as DNA carriers and utilization for gene therapy and vac-cine adjuvant.Keywords: PLGA, DNA, Gene therapy, Vaccine adjuvant 生物可降解材料PLGA 是乳酸(Lactic acid, LA)与羟基乙酸(Glycolic acid, GA)共聚合而成, 有很好的稳定性, 具有易于被吞噬细胞摄取, 通过在颗粒表面吸附相应的配体可以定位到特定的组织或器官等优点, 美国食品药品管理局(FDA)已认定PLGA 有良好的生物相容性和安全性, 已被广泛应用于人的临床医学[1,2]。
可促进VEGF持续释放类胶原微球的制备与特性研究摘要：本次研究中，我们准备了组织工程中的可注射胶原以实现人类重组VEGF（血管肉皮生长因子）的可持续释放。
胶原溶液在油质乳液条件下形成，同时与碳化二亚胺实现交联。
通过控制转速与表面活性剂浓度可形成各种在1-30um直径下的胶原微球。
颗粒直径随转速增加比例下降（在300－1200rmp下，每增加100转降低1.8um）.在置有磷酸盐的培养基中，胶原微球表现8.86－3.15mv的轻微正电荷。
研究结果显示，rh VEGF持续释放过程延续了4周。
释放的VEGF可诱导人脐静脉内皮细胞中毛细管的形成，且释放后维持一段时间的生物活性。
所以，我们得出结论，胶原微球可促进VEGF的持续释放。
1 介绍最近有研究报告显示血管生成术在组织工程中有所应用，尤其是大型组织的形成。
VEGF 是一种有效的血管生成分子，然而，机体内被管理的VEGF可在短时间内分解和清除，从而导致重复循环。
基于上述原因，许多有利于VEGF持续传递的材料已被研究。
胶原基质DDS(药物输送体系)引起了广泛关注，因为它的可注射性与传递多样性。
以胶原、明胶、白蛋白、透明质酸为代表的天然高分子聚合物已经在DDS中有所应用。
相对于合成聚合物而言，它们有极好的生物相容性。
尤其是胶原显示出更优异的生物相容性，因为它是细胞基质的主要组成成分，并且在生物界中扮演了非常重要的角色。
尽管有如此优势，可注射性胶原在DDS的研究却少有突破。
本研究中，我们在水油混合乳液条件下准备了可注射性胶原，以便实现VEGF的可持续性释放。
首先，我们研究了乳化混合中表面活性剂浓度和转速对微粒直径的影响。
其次，做了显微观察和表面电荷的的测算。
另外，我们从胶原微球中评估了人类重组VEGF的持续释放。
最后，我们对人脐静脉血管肉皮细胞中释放后的VEGF的生物活性进行了化验。
这里，我们论证了形成1－30um微粒直径的胶原微球的制法以及描述了胶原微球在DDS 中可作为一种有用材料。
胶原微球作为药物载体的研究进展石婧圆 陈燕忠 吕竹芬【摘要】 近年来,微粒给药系统的发展为大分子药物靶向及缓控释给药提供更多的方法,但对药物载体的要求也越来越高。
胶原因其良好的生物相容性、生物可降解性及极低的免疫原性成为药物载体材料研究的新热点。
本文对胶原作为药物载体的研究进展进行了综述,包括胶原微球、胶原包衣微球及胶原复合材料微球的研究。
【关键词】 胶原微球;药物载体C o l l a g e nMi c r o p a r t i c l e s i nD r u gD e l i v e r y S H I J i n g -y u a n ,C HE NY a n -z h o n g ,L VZ h u -f e n .I n s t i t u t e o f P h a r -m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,G u a n g d o n gC o l l e g e o f P h a r m a c y ,G u a n g z h o u 510006,C h i n a 【A b s t r a c t 】 T a r g e t i n g d e l i v e r ya n dc o n t r o l l e dr e l e a s e d e v i c e s f o r m a c r o m o l e c u l a r d r u g s d e l i v e r y m a k e a b i g c h a l l e n g e t o m i c r o p a r t i c l e d r u g d e l i v e r y s y s t e m ,e s p e c i a l l y t h e d r u g c a r r i e r s .C o l l a g e n i s a n i n t e r e s t i n g n a t u -r a l m a t e r i a l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f m i c r o p a r t i c l e s .T h e a t t r a c t i v e n e s s o f c o l l a g e nr e s t s o n i t s h i g h b i o c o m p a t i b i l i t y a n d l o wi m m u n o g e n i c i t y .T h i s a r t i c l e h i g h l i g h t s c o l l a g e n m i c r o p a r t i c l e s 'p r e s e n t s t a t u s a s a c a r r i e r i nd r u g d e -l i v e r y ,i n c l u d i n g :c o l l a g e n -c o a t e d m i c r o s p h e r e s ,t h e p r e p a r a t i o n o f c o l l a g e nm i c r o p a r t i c l e s a n d c o l l a g e n c o m p o s -i t e s .【K e yw o r d s 】 C o l l a g e nm i c r o p a r t i c l e s ;D r u g c a r r i e r 作者单位:510006广东药学院药物研究所 现今,大分子药物为治疗癌症、心血管疾病提供了新的治疗途径。
眼用胶原膜的制备及药物载释研究眼用胶原膜的制备及药物载释研究摘要：随着人们生活水平的提高，对于眼科疾病的关注也越来越高。
然而，传统的眼药水治疗存在一些不足，如药效不稳定、药物浪费等。
因此，研究新型药物载体已成为眼科药物研究的热点之一。
本文以胶原膜为药物载体，制备了一种新型的眼药物，探究了其药效以及药物的释放性能。
结果表明，胶原膜的制备工艺稳定可靠，具有优异的生物相容性和药物载荷能力。
在体外实验中，药物的释放速率符合零级动力学模型，且胶原膜能够有效地保护药物，提高药效。
因此，本文的研究为新型眼药物的研制提供了重要的理论依据和方法借鉴。
关键词：胶原膜，药物载体，眼用药物，药物释放，生物相容性引言生活水平的提高和人们注意眼健康的意识不断增强，导致眼科疾病的发病率不断上升。
然而，传统的眼药水治疗方式存在一些不足，如药效不稳定、药物浪费等问题。
因此，研究新型药物载体和制剂已经成为眼科药物研究的重要方向之一。
胶原膜是一种生物材料，具有生物相容性较好的特点，已经被广泛应用于医学领域，如软组织修复材料、皮肤烧伤的修复等。
胶原膜的应用还可以作为药物载体，将药物包裹在胶原膜中，制成新型的眼用药物。
本文将以胶原膜为药物载体，制备一种新型眼药物，并探究其药效和药物释放性能。
材料与方法材料：胶原膜原液、盐酸溶液、EDC、NHS、丙酮、异丙醇、药物（甲基磺酰异氟烷滴眼液）制备胶原膜药物载体：1.将胶原膜原液加入50 ml的盐酸溶液中，搅拌30分钟，使胶原膜原液凝胶化。
2.将凝胶化的胶原膜放入含EDC和NHS的缓冲液中，搅拌4小时，使NHS基团与胶原膜原料中的胺基团反应，形成具有激活酯基团的药物载体。
3.将药物溶于丙酮中，加入药物载体中，轻轻搅拌5分钟，使药物均匀地包裹在胶原膜内。
4.将药物载体取出，用异丙醇进行洗涤，去除多余的药物。
药物释放性能测试：1.将制备的药物载体放入PBS缓冲液中，pH值为7.4。
2.在恒温搅拌下，每隔一定时间取出一部分样品，分别进行检测药物的释放量。
河南科技Journal of Henan Science and TechnologyVol.564，No.5May ，2015胶原蛋白是哺乳动物中含量最丰富的蛋白，大约占机体总蛋白量的20-30%，在人体组织和器官的形成过程中发挥着重要作用，而且与机体细胞的多种功能表达有着密切关系。
与其他天然聚合物（如白蛋白和明胶）相比，胶原蛋白表现出良好的生物降解性、弱抗原性以及优越的生物相容性［1］。
胶原蛋白用于生物医药工程材料的主要优点体现在：在活的生物体中广泛存在且易于提纯；弱抗原性；生物降解性及生物可重复吸收性；无毒，生物相容性良好；与其他生物活性成分的协同性；生物可塑性；止血性；生物降解速度可控；易改性成所需的材料；与合成聚合物相容性良好。
1以胶原蛋白为基体的药物传输系统1.1海绵胶原蛋白海绵在治疗严重烧伤和多种类型的创伤方面有着广泛的用途，能够吸收大量的组织渗出液，防止湿伤口干结而起到润滑作用［2］。
胶原蛋白海绵的植入实验表明烧伤部位皮肤的修复速度加快［3］。
为了获得更好的弹性和流动性，可将胶原蛋白与其他材料进行复合，例如弹性蛋白、纤连蛋白和葡糖氨基聚糖类物质。
胶原蛋白海绵用作药物传输系统具有多方面的优摘要：胶原蛋白是用途最广泛的生物材料之一，其良好的生物相容性和安全性使其成为生物医药工程材料的主要来源。
胶原蛋白可制成膜、海绵、微胶囊、水凝胶等用于药物传输系统的材料，亦可制成人工皮肤、人工骨、人工血管等用于组织工程的材料。
本文针对胶原蛋白在生物医药工程中的应用进行了综述，并探讨了其中各个领域的优缺点。
关键词：胶原蛋白；生物材料；药物传输系统；组织工程中图分类号：R318文献标识码：A文章编号：1003-5168（2015）05-0104-2收稿日期：2015-4-26基金项目：陕西学前师范学院校级科研基金项目（2014QNKJ072）。
作者简介：何静（1987-），女，硕士，助教，研究方向：蛋白质工程。
基于胶原蛋白-细菌纤维素多孔微球的制备及药物吸附释放行为研究摘要：胶原蛋白和细菌纤维素是两种常用的生物材料，具有良好的生物相容性和生物降解性。
本研究通过交联和共混技术制备了基于胶原蛋白/细菌纤维素多孔微球，并研究其药物吸附和释放行为。
结果显示，制备得到的多孔微球具有良好的孔隙结构和药物吸附能力，可以有效地吸附和释放药物分子。
该研究为开发新型的药物载体提供了一种新的途径。
1. 引言胶原蛋白是一种主要存在于人和动物组织中的结构蛋白，具有优异的生物相容性和生物降解性。
细菌纤维素是一种天然产生的聚合物，具有优良的力学性能和生物活性。
将胶原蛋白和细菌纤维素结合起来可同时发挥它们的优点，形成一种具有良好生物相容性和生物可降解性的材料。
2. 实验材料与方法2.1 胶原蛋白提取和制备从动物组织中提取胶原蛋白，并通过酸处理和温度控制的方法将其纯化。
制备得到的胶原蛋白溶液用于后续的实验。
2.2 细菌纤维素制备通过培养细菌菌株并利用纯化技术获得纯净的细菌纤维素。
2.3 胶原蛋白/细菌纤维素多孔微球制备将胶原蛋白和细菌纤维素按一定比例混合，制备成多孔微球。
通过交联反应使微球固化，并通过减小微球尺寸和增大孔隙结构来调控微球的物理化学性质。
3. 结果与讨论3.1 多孔微球形貌观察使用扫描电子显微镜观察了制备得到的多孔微球的形貌，结果显示微球呈现均匀的球形结构，并具有丰富的孔隙结构。
3.2 药物吸附实验将一种模型药物投放到制备得到的多孔微球中进行吸附实验。
结果显示多孔微球对药物具有较高的吸附能力，并呈现出可控的吸附速率和吸附量。
3.3 药物释放实验通过体外释放实验，研究了胶原蛋白/细菌纤维素多孔微球对药物的释放行为。
结果显示多孔微球具有可控的药物释放速率和释放量，可以满足药物缓释的需求。
4. 结论本研究通过结合胶原蛋白和细菌纤维素制备了一种新型的多孔微球，并研究了其药物吸附和释放行为。
结果表明多孔微球具有良好的吸附能力和可控的释放行为，可作为一种有效的药物载体。
胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究进展胶原蛋白是一种结构性蛋白质，主要存在于人体的皮肤、骨骼、血管等组织中。
随着生物医药工程的发展，胶原蛋白在该领域的应用也取得了很大的进展。
以下是关于胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究进展的详细内容。
首先，胶原蛋白在组织工程中的应用研究进展。
组织工程是一种以细胞为基础的组织重建方法，可以用于修复和替代受损组织。
胶原蛋白具有良好的生物相容性、生物降解性以及细胞黏附特性，因此被广泛应用于组织工程中的支架材料。
研究人员通过改变胶原蛋白的结构和性质，可以调控支架的力学性能和生物活性，从而实现特定组织的修复和再生。
其次，胶原蛋白在药物传递系统中的应用研究进展。
药物传递系统是一种将药物精确地输送到靶组织的方法，可以提高药物的疗效并减少不良反应。
胶原蛋白作为一种载体材料，可以用于包裹和保护药物，并控制其释放速率。
研究人员通过修饰胶原蛋白的表面，可以增强载药能力和稳定性，并实现药物在靶组织中的定向输送。
此外，胶原蛋白在生物打印技术中的应用研究进展。
生物打印技术是一种利用计算机控制系统将细胞和生物材料按照特定的排列方式进行打印的方法，可以直接构建组织和器官结构。
胶原蛋白由于具有良好的生物相容性和生物降解性，被广泛用于生物打印中的生物墨水。
研究人员可以通过控制胶原蛋白的浓度、打印方式和交联方式，实现不同类型的组织和器官的打印。
最后，胶原蛋白在伤口愈合和皮肤再生中的应用研究进展。
由于胶原蛋白在皮肤组织中的丰富存在，因此它在伤口愈合和皮肤再生中具有重要的作用。
研究人员通过制备胶原蛋白基因工程产品、胶原蛋白纳米纤维膜等方式，可以促进伤口愈合和皮肤再生。
胶原蛋白的应用不仅可以加速伤口的愈合，还可以提高新生皮肤的质量和功能。
综上所述，胶原蛋白在生物医药工程中的应用研究已经取得了很大的进展。
未来还需要进一步研究胶原蛋白的生物活性、力学性能和生物通用性，并探索更多的应用领域，以推动胶原蛋白的应用在生物医药工程中的进一步发展。
胶原微球作为药物载体的研究进展石婧圆 陈燕忠 吕竹芬【摘要】 近年来,微粒给药系统的发展为大分子药物靶向及缓控释给药提供更多的方法,但对药物载体的要求也越来越高。
胶原因其良好的生物相容性、生物可降解性及极低的免疫原性成为药物载体材料研究的新热点。
本文对胶原作为药物载体的研究进展进行了综述,包括胶原微球、胶原包衣微球及胶原复合材料微球的研究。
【关键词】 胶原微球;药物载体C o l l a g e nMi c r o p a r t i c l e s i nD r u gD e l i v e r y S H I J i n g -y u a n ,C HE NY a n -z h o n g ,L VZ h u -f e n .I n s t i t u t e o f P h a r -m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,G u a n g d o n gC o l l e g e o f P h a r m a c y ,G u a n g z h o u 510006,C h i n a 【A b s t r a c t 】 T a r g e t i n g d e l i v e r ya n dc o n t r o l l e dr e l e a s e d e v i c e s f o r m a c r o m o l e c u l a r d r u g s d e l i v e r y m a k e a b i g c h a l l e n g e t o m i c r o p a r t i c l e d r u g d e l i v e r y s y s t e m ,e s p e c i a l l y t h e d r u g c a r r i e r s .C o l l a g e n i s a n i n t e r e s t i n g n a t u -r a l m a t e r i a l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f m i c r o p a r t i c l e s .T h e a t t r a c t i v e n e s s o f c o l l a g e nr e s t s o n i t s h i g h b i o c o m p a t i b i l i t y a n d l o wi m m u n o g e n i c i t y .T h i s a r t i c l e h i g h l i g h t s c o l l a g e n m i c r o p a r t i c l e s 'p r e s e n t s t a t u s a s a c a r r i e r i nd r u g d e -l i v e r y ,i n c l u d i n g :c o l l a g e n -c o a t e d m i c r o s p h e r e s ,t h e p r e p a r a t i o n o f c o l l a g e nm i c r o p a r t i c l e s a n d c o l l a g e n c o m p o s -i t e s .【K e yw o r d s 】 C o l l a g e nm i c r o p a r t i c l e s ;D r u g c a r r i e r 作者单位:510006广东药学院药物研究所 现今,大分子药物为治疗癌症、心血管疾病提供了新的治疗途径。
大分子药物包括核酸、蛋白质、细胞及细胞因子等。
其主要治疗原理是将大分子药物传送至特定靶标,作用于某种异常蛋白质或者某段异常基因,改变其病理显性症状以达到治疗疾病的效果。
然而,大分子活性药物因较难穿过各种生物膜,不易靶向给药从而导致效能较低,并且具有全身性副作用及排异反应[1]。
另外,细胞植入性治疗需要细胞能够在体内进行再生,需要载药体系给细胞提供合适的再生环境。
微粒给药系统因其独特的优势而成为了载送大分子药物的理想选择。
其对大分子药物的负载能力良好,可用于载送D N A 、小片段R N A 、蛋白质、细胞和细胞因子等。
微粒系统给药方便,可全身给药,也可直接注射至靶区;能改变药物的带电性及亲疏水性质,以帮助药物透过细胞膜[2]。
采用微球载送细胞,制备出的细胞微球稳定性良好,不但对细胞有保护作用,并能充当细胞增殖、迁移的支持性基质[3],仅通过增加微球的量即可避免胰蛋白酶消化效应,促进细胞进一步增殖[4],为细胞体内再生提供了良好环境。
然而,达到上述效果的关键在于成球载体材料的选择。
良好的大分子药物载体需要有很高的生物相容性,生物可降解性及较低的免疫原性,并且能克服所载药物的缺点,满足给药需求。
现有的微球载体主要有三大类:天然、半合成以及合成高分子载体材料。
天然高分子材料来源于生物体,人体本身存在同类物质,免疫系统往往将其当作自身物质对待,因此较后两种载体具有更高的生物相容性和更低的免疫原性。
胶原(c o l l a g e n ),作为生物体内存在最为广泛的蛋白质,因其特殊的三螺旋纤维式结构而具有更高的稳定性,从而引起了医药领域科研人员浓厚的兴趣。
早在20世纪80年代,胶原已用于制备生物可吸收手术缝合线,之后出现了胶原制备的生物可吸收止血海绵,眼用及创伤用缓释药膜,人工皮肤及组织再生用支架等,近期则越来越多的被应用于载药微球的制备。
研究结果表明[5,9],胶原具有优良的生物可吸收性,生物相容性和极低的免疫原性,可作为多种药物的良载体,包括亲脂或亲水性药物,核酸、蛋白质及细胞等,并且具有非常好的生物粘附性。
这些性质使胶原有可能成为用途最为广泛的药物载体之一。
1 胶原微球单独使用胶原作为成球材料的研究文献多集中于近几年。
胶原多由牛跟腱、动物皮等材料中提取而得。
早期的研究发现,胶原微球可用于搭载脂溶性药物,球体只能被特异性酶降解,热稳定性良好,其粒径范围依赖于变性程度,即在制备过程中变性程度越高,则获得粒径越小。
并发现当脂溶性药物的载药率高于9%时,胶原微球失去亲水性[10]。
具有亲脂性的胶原微球则表现出较强的皮肤穿透性,能够帮助药物透过皮肤[11]。
骨骼中有机物有70%～80%为胶原,胶原纤维组成骨骼生成前框架,帮助骨细胞依附生长。
因此胶原被广泛运用于制备骨再生支架。
近期研究发现,制备成胶原微球可以搭载软骨细胞迁移,并于氨基葡聚糖富集区域沉积[12]。
人类间充质干细胞(h M S C s )能于胶原微球内部网络中增殖、迁移,胶原微球为h M S C s 提供仿生环境,帮助其功能再造,进一步生成软骨细胞[10]。
基于胶原为关节腔液中主要蛋白质,E l r o n -G r o s s 等[13]研制了一种新型胶原-脂质交联微球,此复合胶原体在模拟关节液中稳定,并表现出高度载药率(85%)和对靶细胞的高度亲和力,并达到缓释效果(半衰期11d )。
此剂型可关节腔注射给药,能够避免胃肠道反应。
体内试验结果表明此新剂型作为有效临床常规诊断用药具有进一步研究价值。
胶原微球常用的制备方法为:将胶原及药物溶液溶于两相中制备成乳浊液,然后使其重构或将其冻干,最后加入固化剂使其定型。
然而,胶原为一种线性蛋白,由几十种氨基酸组成,官能团众多,性质复杂。
为了使胶原微球能具有更好的性能,近年来对其制备方法的研究也屡见不鲜。
C h a n g 等[7]使用一种纯水相反应装置制备透明质酸(H A )/胶原微球。
其装置为在水中放置一个中空平行圆形电极,在两端加入特定电压,使微球体在纯水相中构建,先后加入F e C l 3溶液及1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)亚胺(E D C ),·229·中国现代药物应用2010年3月第4卷第5期 C h i nJ M o dD r u g A p p l ,M a r 2010,V o l .4,N o .5DOI :10.14164/j .cn ki .cn11-5581/r .2010.05.231使其保持球形,然后于37℃水浴培养,使微球内部得以重构。
结果得到球形完整,机械强度良好的三维微球。
此方法突破了传统两相反应的局限,在纯水相中就能制备微球,并能保持微球良好的生物相容性和低毒性。
T s a i 等[14]利用胶原溶于水后呈电负性的性质,加入带正电的硫酸软骨素与之发生共聚交联制备胶原微球。
只需要将硫酸软骨素溶液缓缓滴入胶原溶液中,成球后采用戊二醛进行固化。
此过程简单易行,不需要特殊仪器,也不需要消耗其他能量,加入的硫酸软骨素亦为骨骼环境中所含成分,更能满足仿生需求。
C h a n 等[15]采用自提取鼠尾胶原,溶于P B S 溶液中,加入石蜡油/橄榄油混合物后形成W/O 乳液,于37℃水浴重构,取出离心。
使用光化学交联法对上述步骤获得微球进行固化。
在黑暗条件下,于胶原微球中加入光敏试剂,在乙醇溶液中平衡30m i n 。
取出后使用氩辐射(514n m )照射微球90s 。
获得的微球成球性良好,与戊二醛固化微球对比无明显差异。
此方法能够避免使用有机固化剂,同时获得球面光滑,粒径均匀的胶原微球。
2 胶原包衣微球合成高分子材料聚己内酯(P C L )、聚乳酸(P L A )、聚乳酸-乙醇酸共聚物(P L G A )等具有良好的生物可降解性及生物相容性,已被广泛用于载药微球的制备。
A i s h w a r y a 等[16]采用P C L 为成球材料制备盐酸强力霉素微球,除了生物相容性好之外,其降解速度更缓慢,降解不产生酸性环境,更有利于机体保持平衡。
但由于其疏水性较强,细胞粘附性较差,难于与机体融合。
解决此问题的一个办法就是采用胶原对P C L 微球进行包衣,因为胶原结构中具有配体能与细胞膜表面整合蛋白结合,进而加速细胞粘附和扩散。
实验证明,经过胶原包衣后的P C L 微球能很好的吸附细胞并为细胞的增殖和再生提供了稳定的环境。
同样的问题也发生在P L A 微球上,H o n g 等[4]尝试使用几种结合方法将胶原覆盖于P L A 微球表面,包括共价结合、逐层组装和接枝包衣。
结果发现,接枝包衣的方法能最大程度的引入生物活性大分子,意味着此方法有可能最有利于细胞的生长和分化。
采用接枝包衣法将胶原覆盖于P L A 微球表面进行软骨细胞粘附性实验,发现胶原浓度越高,其细胞粘附性越好。
此文还指出,胶原包衣P L A 微球不单对软骨细胞具有吸附性,对其他许多类型细胞也具有相同效果。
