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细菌外膜囊泡研究进展一、本文概述细菌外膜囊泡（Bacterial Outer Membrane Vesicles，简称OMVs）是近年来微生物学领域的研究热点之一，它们是由革兰氏阴性细菌外膜衍生出的纳米级囊泡结构。
OMVs在细菌生物学、感染机制、疫苗开发以及药物传递等多个方面都具有重要的应用价值。
本文旨在综述细菌外膜囊泡的研究进展，包括其结构特性、生成机制、功能与应用等方面的最新研究成果。
通过深入了解OMVs的生物学特性及其潜在应用，有望为未来的抗感染治疗、疫苗研发以及药物传递等领域提供新的思路和方法。
二、细菌外膜囊泡的结构与功能细菌外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles, OMVs）是革兰氏阴性菌释放的一种纳米级膜囊泡，具有独特的双层膜结构，外层由细菌的外膜组成，内层则为周质空间。
这种结构使得OMVs能够携带并传递多种生物活性分子，如毒素、酶、DNA和RNA等。
在功能上，OMVs扮演着多重角色。
它们是细菌与宿主细胞间交流的重要媒介。
细菌通过OMVs向宿主细胞传递信号分子，进而调控宿主细胞的生理活动。
OMVs在细菌致病过程中发挥关键作用。
它们能够保护并传递毒素和酶至宿主细胞内，导致细胞损伤和疾病发生。
OMVs还参与细菌生物被膜的形成和维持，增强了细菌对环境的适应能力。
近年来，随着对OMVs研究的深入，人们发现它们在疫苗开发、药物传递和生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
例如，利用OMVs 作为疫苗载体，可以高效地递送抗原至宿主细胞，诱导产生强烈的免疫应答。
OMVs也可作为药物传递系统，将药物精确地运送至病变部位，提高治疗效果。
然而，目前对OMVs的研究仍处于起步阶段，许多关键问题亟待解决。
例如，OMVs的精确释放机制、与宿主细胞的相互作用方式以及其在不同生理环境下的功能变化等。
未来，随着研究的深入和技术的发展，我们有望更加全面地了解OMVs的结构与功能，进而为疾病治疗和生物技术的发展提供新的思路和方法。
外泌体功能与临床应用研究进展外泌体是由细胞分泌的膜性囊泡，是细胞间通讯的重要介质，参与到细胞间生物信号的传递。
目前有5种公认且较为常用的提取外泌体的方法。
外泌体在临床疾病研究中突破性的进展主要体现在外泌体参与肿瘤疾病的进展、外泌体中的核酸或蛋白可以作为疾病的分子标志物、外泌体可以作为药物的载体进行靶向治疗等方面。
外泌体在疾病中行使的功能使其极具向临床应用的优势。
本文主要从外泌体的发现、提取方法优缺点及其在临床疾病功能的研究进展这三个方面加以阐述。
标签：外泌体；提取方法；外泌体与临床疾病1983年，外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现[1-2]，1987年Johnstone 等[3]将其命名为“exosome”。
研究者最初认为外泌体是一种实验的人工制品、废物或死细胞的残留物[1]。
到20世纪90年代，Zitvogel等[4]和Raposo等[5]发现外泌体很可能是细胞间相互交流的一种新方式。
2007年，Valadi等[6]发现外泌体内携带有核酸（mRNA、microRNA等）和蛋白质，并可以被其他细胞捕获。
这一系列的突破性发现打开了外泌体研究的新篇章。
目前，外泌体提取方法各具特色，并能够得到用于研究的外泌体，因此外泌体研究在近几年呈现指数型上涨。
外泌体在临床疾病方面也有较多突破性的报道，这种纳米级的小分子有希望替代细胞治疗投入到临床应用之中。
1 外泌体定义与提取鉴定方法外泌体是携带核酸和蛋白质的直径为30～150 nm的膜性囊泡，外泌体表面表达CD63、CD9、CD81等表面标志物。
胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）为细胞分泌的由膜包裹的囊泡统称为胞外囊泡，其包括外泌体、外膜泡、微泡、微粒、凋亡小体和其他EV亚群。
外泌体起源于质膜循环途径中的膜腔或早期胞内体，这些膜腔或早期胞内体向内凹陷形成管腔内膜泡，进一步发展成为多泡小体，多泡小体在细胞内分子马达的牵引下与细胞表面融合，最终分泌出去[7]。
基于转铁蛋白受体(TfR1)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展人转铁蛋白受体（TfR1)在不同组织器官中普遍表达，其主要功能是协助转铁蛋白在细胞和血脑屏障内外转运，维持细胞铁平衡。
在肿瘤细胞中以及血脑屏障中，TfR1的表达水平明显高于正常细胞组织，因此，TfR1被认为是肿瘤靶向治疗和脑部疾病靶向治疗的重要靶点。
基于TfR1靶向治疗的药物载体主要有转铁蛋白（Tf）、抗TfR1抗体、TfR1结合肽，这些生物大分子能与TfR1特异性结合，结合之后可以通过受体介导的跨胞转运机制进入细胞或穿过血脑屏障。
将小分子药与这些载体偶联可以促进许多亲水性的化疗药物或神经治疗药物进入肿瘤细胞或血脑屏障，而许多中枢神经治疗性大分子则主要通过融合蛋白的方式与抗TfR1抗体连接转运进入中枢神经系统。
Abstract：Human TfR1 was universally expressed in different tissues. The major function of TfR1 was to facilitate delivery of transferrin across cells and blood-brain barrier(BBB). As a result, iron homo-stasis was maintained. TfR1 was recognised as a critical target for tumor and brain disease therapy due to its over expression in tumor cells and BBB. In recent years, drug carriers based on TfR1 recognition were developed such as Transferrin (Tf）, anti-TfR1 antibody and TfR1 binding peptide. These carriers bind to TfR1 specifically and enter into cell or BBB through receptor mediated endocytosis. Chemicals conjugated with these carriers can be facilitated to enter into tumor cells and brain tissue. Therapeutic proteins can be engineered to fused with anti-TfR1 antibody and transported across BBB.Key words：TfR1; Tumor target therapy;Brain directed delivery1轉铁蛋白受体（TfR1)简介转铁蛋白受体（TfR1)是一种在不同组织和细胞系中普遍表达的糖蛋白。
脂质体的研究进展及应用作者：陈云灿刘帅刘小虎来源：《健康周刊》2018年第07期【摘要】脂质体是由脂质双分子层组成，内部为水相的一种闭合囊泡。
利用特殊的脂质材料或将脂质体进行修飾，从而赋予脂质体不同的特性使其作为药物载体是近年来新兴的一种研究领域，是涉及基础理论较多的一项新技术。
脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点。
有关其研究很多，本文主要阐述脂质体作为药物载体的研究进展。
【关键词】脂质体药物载体靶向早在60年代初，英国Bangham等[1]发现，当磷脂分散在水中时能形成多层囊泡，类似于洋葱结构，且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种具有类似生物膜结构的双分子层小囊称为脂质体（liposome）。
近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体的工艺逐步完善，脂质体在稳定性差、包裹药物量少等方面的问题逐一被克服。
本文对脂质体研究现状进行了综述，并总结了脂质体近来的应用。
1 脂质体的简介脂质体是磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露于水相中，形成具有双分子层结构的封闭囊泡。
在囊泡内水相和双分子膜内可以包载药物，类似于超微囊结构。
其一般由磷脂和胆固醇构成，是一种被广泛研究的药物递送系统。
制备脂质体的膜材料主要为类脂类成分，有磷脂和胆固醇等。
其中磷脂最常用。
胆固醇主要与磷脂结合，阻止磷脂聚集成晶体结构。
胆固醇趋向于减弱膜中类脂与蛋白质复合体间的连接，像“缓冲剂”一样起调节膜流动性的作用。
脂质体的制备技术较为成熟，传统方法主要有薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醇注入法、高压均质法、超声法等；新开发的有薄膜分散—动态高压微射流法、动态高压微射流一冻融法、动态高压微射流—乙醇注入法、加热法、冷冻干燥法等。
脂质体的传统制备方法比较简单，适合小剂量制备，而不适合工业生产。
新型制备方法制备的脂质体具有包封率较高、粒径分布均一、无残留有机溶剂、可工业化大生产等优点，已经被广泛应用于食品、化妆品、药品等行业[2-6]。
脂质体主动载药技术研究进展一、概述随着医药科技的飞速发展，药物传递系统作为连接药物研发与临床应用的关键桥梁，其重要性日益凸显。
在众多药物传递系统中，脂质体作为一种生物相容性好、毒性低、能够有效保护药物并提高药物靶向性的载体，受到了广泛关注。
脂质体主动载药技术，作为脂质体研究领域的热点之一，通过主动调控脂质体的组成、结构和功能，实现药物的高效、精准输送，为提高药物疗效、降低副作用、提升患者生活质量提供了有力支持。
脂质体主动载药技术的基本原理在于利用脂质体的特殊结构和性质，通过主动靶向和或主动转运的方式，实现药物的高效、精准和可控释放。
脂质体是由磷脂双分子层构成的纳米级囊泡，其结构与生物细胞膜相似，因此具有良好的生物相容性和细胞膜融合能力。
这种结构特点使得脂质体能够包裹水溶性或脂溶性药物，并在体内运输过程中保持稳定。
主动载药技术的关键在于利用细胞膜上的转运蛋白或受体，通过配体受体相互作用或主动转运机制，将药物定向输送到病变组织或细胞。
本文旨在对脂质体主动载药技术的研究进展进行系统性梳理和总结，以期为相关领域的科研工作者和从业人员提供有益的参考和启示。
将对脂质体主动载药技术的基本概念、原理及其发展历程进行简要介绍，为后续研究内容的展开奠定基础。
随后，将重点围绕脂质体主动载药技术的关键要素，如脂质体的制备工艺、药物的装载与释放机制、靶向性的实现策略等进行深入探讨。
还将对脂质体主动载药技术在不同疾病治疗领域的应用案例进行分析，以展示其在实际应用中的潜力和优势。
将对脂质体主动载药技术面临的挑战和未来的发展趋势进行展望，以期为推动该技术的进一步发展提供有益的思考和建议。
1. 脂质体的定义与特性脂质体（Liposomes）是一种由磷脂双分子层构成的纳米级囊泡结构，其内部可以包裹水溶性药物，而双层之间则可以容纳脂溶性药物。
自上世纪60年代被发现以来，脂质体因其独特的药物传递特性，在医药领域受到了广泛关注。
生物相容性与生物可降解性：脂质体的磷脂成分与细胞膜结构相似，因此具有良好的生物相容性。
抗肿瘤纳米药物载体的研究进展一、概述随着生物医学技术的飞速发展，抗肿瘤纳米药物载体已成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。
纳米药物载体，作为一种新型的药物输送系统，以其独特的纳米级尺寸和特殊的结构形态，在肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。
它们能够有效地提高药物的生物利用度、靶向性和稳定性，同时降低药物的毒副作用，为肿瘤治疗提供了新的策略和方向。
抗肿瘤纳米药物载体的研究涉及多个学科领域，包括纳米技术、生物医学、药学等。
研究者们通过设计不同结构和材料的纳米载体，实现对药物的精准输送和控释释放，从而提高肿瘤治疗的疗效和安全性。
已经实现包括纳米微粒、纳米胶束、树枝状大分子等多种结构的纳米药物载体的制备，并且这些载体所使用的材料也越来越多样化，如聚酯、蛋白质多肽等生物相容性良好的材料。
纳米药物载体的主要作用机制是通过与药物分子的相互作用，实现对药物的负载和保护。
在药物输送过程中，纳米载体能够通过改变其表面性质或结构，实现对药物释放速度、稳定性和靶向性的调控。
纳米载体还可以通过与肿瘤细胞表面的特异性受体结合，实现药物的精准定位，提高药物的局部浓度，减少药物在正常组织中的分布，从而减少药物的副作用。
尽管抗肿瘤纳米药物载体的研究已经取得了显著的进展，但仍面临着许多挑战和问题。
如何进一步提高载体的靶向性和稳定性，如何降低载体的制备成本，以及如何将其应用于临床实践中等。
未来的研究需要继续深入探索纳米药物载体的作用机制，优化其设计和制备方法，以期在肿瘤治疗中发挥更大的作用。
抗肿瘤纳米药物载体作为一种新型的药物输送系统，在肿瘤治疗中具有重要的应用价值和发展前景。
随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信未来会有更多高效、安全的抗肿瘤纳米药物载体问世，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。
1. 肿瘤治疗的重要性与挑战作为一种严重危害人类健康的疾病，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。
肿瘤治疗的重要性不言而喻。
肿瘤治疗面临着诸多挑战。
外泌体在风湿病中作用的研究进展作者：郭晓萱李大可来源：《风湿病与关节炎》2023年第10期【摘要】外泌体是一种纳米囊泡，不同类型的细胞均可以释放，在正常情况下可以从血液、尿液等多种体液中分离得到。
外泌体及其组成成分在细胞间通讯中起着重要作用。
现如今越来越多的研究已经证实，外泌体可以将其所含成分转移到受体细胞中，从而改变受体细胞的生物活性，与各种风湿病的病理生理过程有关，并在疾病治疗和诊断中有着潜在作用。
【关键词】风湿病；外泌体；微小RNA；研究进展；综述外泌体是一种直径为30～120 nm的由磷脂双分子层膜包裹的囊泡，可以参与细胞间的信息传递［1］。
外泌体的成分包括DNA、RNA、蛋白质及脂质物质，其中微小RNA （miRNA）是一种长度为21～23个核苷酸的单链非编码小分子RNA，在人体中通过转录后抑制蛋白质编码基因的表达参与多种生物学途径的调节［2］。
长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，与多种自身免疫性疾病的发生、发展有关。
近期的研究表明，外泌体或许可以作为疾病诊断和预后的新生物标志物，并为多种疾病提供新的治疗方向。
1 外泌体与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）在RA的病理过程中，外泌体主要参与抗原呈递、炎性细胞因子和miRNA的传递以及成纤维样滑膜细胞（FLS）的激活［3］。
RA患者滑膜外泌体具有较高的破骨潜能，这可能导致了其特征性的骨质侵蚀［4］。
FLS来源的外泌体可显著诱导T细胞分化，使辅助性T细胞（Th17）增加，调节性T细胞（Treg）细胞减少，通过调节Treg/Th17平衡影响RA临床症状，因此，可以作为RA的潜在治疗靶点［5］。
程明等［6］实验发现，人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）来源外泌体miRNA-320a对CXC趋化因子配体9有负调控作用，从而抑制RA-FLS增殖和迁移能力。
外泌体来源的miR-155可能通过对趋化因子的调节而促进炎性细胞在RA滑膜中的募集和滞留，进而参与RA的发病［7］。
㊀基金项目:南京中医药大学大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.１０３１５２０２２０２８)ꎻ＃同为第一作者作者简介:金许曈ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:３１１８０５９６２７＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ江子贤ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｚｉｘ￣ｉａｎ２００２＠１６３.ｃｏｍ通信作者:田吉来ꎬ男ꎬ博士ꎬ讲师ꎬ研究方向:生物医药纳米技术ꎬTel:175****7982ꎬE －ｍａｉｌ:ＪＴｉａｎ＠ｎｊｕｃｍ.ｅｄｕ.ｃｎＨＤＬ向肝转运的生物学基础及作为药物载体应用的研究进展金许曈１＃ꎬ江子贤１＃ꎬ王馨怡２ꎬ田吉来２(１.南京中医药大学泰州校区ꎬ江苏泰州２２５３００ꎻ２.南京中医药大学医学院 整合医学学院ꎬ江苏南京２１００２３)摘要:仿生纳米颗粒给药系统在高效递释方面具有巨大潜力ꎮ而高密度脂蛋白(ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)作为天然纳米颗粒ꎬ具有高效运输性㊁高度安全性㊁特异靶向性和极强穿透性等特点ꎬ具有作为药物载体应用的潜能ꎮ仿生ＨＤＬ的纳米药物传输系统研究越来越受到关注ꎮ本文综述了ＨＤＬ的组成㊁结构㊁代谢等生物学基础及人工重构的ＨＤＬ作为药物载体结构设计㊁制备方法及应用研究现状ꎬ以期为ＨＤＬ药物载体材料的深入研究提供理论指导ꎮ关键词:高密度脂蛋白ꎻ逆向转运ꎻ清道夫受体ꎻ药物递送系统ꎻ纳米药物中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３７３－０７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１１ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬｔｒａｎｓｐｏｒｔｔｏｌｉｖｅｒａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒＪＩＮＸｕｔｏｎｇ１＃ꎬＪＩＡＮＧＺｉｘｉａｎ１＃ꎬＷＡＮＧＸｉｎｙｉ２ꎬＴＩＡＮＪｉｌａｉ２(１.ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＴａｉｚｈｏｕＣａｍｐｕｓꎬＴａｉｚｈｏｕ２２５３００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｏｌｉｓｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００２３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｆｉｅｌｄｗｉｔｈｅｎｏｒｍｏｕｓｐｏｔｅｎ￣ｔｉａｌｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ.Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＨＤＬ)ꎬａｓａｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒꎬｐｏｓｓｅｓｓｅｓｆｅａｔｕｒｅｓｓｕｃｈａｓｈｉｇｈｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｈｉｇｈｓａｆｅｔｙꎬｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬａｎｄｓｔｒｏｎｇｐｅｎｅｔｒａｂｉｌｌｉｔｙꎬｍａｋｉｎｇｉｔａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ.ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＤＬ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｇａｉｎｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎꎬｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｄｉｔｓｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ.Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆＨＤＬａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎻＲｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＳｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ㊀㊀高密度脂蛋白(ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)是由多种生物大分子组成的有活性的天然纳米颗粒ꎬ其特殊的尺寸㊁形状和表面化学成分等特性影响着其重要生物功能的发挥[１－２]ꎮＨＤＬ能够逆向转运胆固醇到肝组织ꎬ体现了其向肝输运的功能ꎮ同时ꎬＨＤＬ具有粒径小㊁生物适应性和生理靶向性等特点[３]ꎬ作为药物载体可增强药物的稳定性ꎬ避免在递送的过程中被体内巨噬细胞或酶等降解ꎬ从而提高药物的生物利用度以及靶向性ꎮ为了大规模生产和避免血源性污染[４]ꎬ许多具有ＨＤＬ生物学特性的重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)已被用于纳米颗粒药物载体合成和研究ꎮ１㊀ＨＤＬ结构及其逆向转运胆固醇的生物学基础１.１㊀ＨＤＬ的组成与结构特点㊀ＨＤＬ具有密度大(介于１０６３~１２１０ｇ Ｌ－１)而粒径小(~２０ｎｍ)的特点ꎬ主要由脂质核心及外壳组成ꎮ其中ꎬ脂质核心主要由大量的胆固醇酯(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒꎬＣＥ)以及少量的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)组成ꎻ外壳则由游离胆固醇㊁磷脂(磷脂酰胆碱㊁鞘磷脂等)以及载脂蛋白(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬａｐｏ)组成ꎮ天然ＨＤＬ的表面还存有某些酶ꎬ包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶(ｌｅｃｉｔｈｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＬＣＡＴ)㊁对氧磷酶(ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ)㊁胆固醇酯转移蛋白(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＥＴＰ)㊁急性期蛋白和蛋白酶抑制剂等ꎬ各成分共同参与ＨＤＬ的代谢过程ꎮ１.２㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇(ｒｅｖｅｒｓｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔꎬＲＣＴ)的过程㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇的过程可分为３个阶段 接受㊁酯化和清除[５]ꎮ在ＲＣＴ的第一阶段中ꎬＨＤＬ的载脂蛋白(主要是ａｐｏＡ１)通过与ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１(ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１ꎬＡＢＣＡ１)相互作用ꎬ接受携带ＡＢＣＡ１的肝外细胞流出的胆固醇ꎬ成为新生ＨＤＬꎬ形如圆盘状[６]ꎻＲＣＴ的第二阶段是分布于新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮ圆盘状ＨＤＬ随脂质核心中ＣＥ含量的增加及ＴＧ含量的降低逐渐转变为球形ＨＤＬꎬ继续接受来自低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等颗粒的磷脂和游离脂肪酸而成为成熟ＨＤＬꎻＨＤＬ随血液转移至肝脏ꎬ进入ＲＣＴ的第三阶段ꎮＨＤＬ通过ａｐｏＡ１结合于肝细胞膜Ｂ族Ｉ型清道夫受体(ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢｔｙｐｅ１ꎬＳＲ－Ｂ１)而被肝摄取ꎮ肝脏将由来自ＨＤＬ的胆固醇转化为胆汁酸而排出ꎮ１.３㊀ａｐｏＡ１在ＲＣＴ中的作用㊀ＲＣＴ各个过程的进行离不开ａｐｏＡ１的作用ꎮ人成熟的ａｐｏＡ１分子是由２４３个氨基酸残基组成的单链多肽ꎬ其中包含着８个由２２个氨基酸残基组成的两亲性α螺旋结构ꎮＡｐｏＡ１具有稳定肽链的功能ꎬ也具有高度的脂质亲和力ꎬ对天然ＨＤＬ的大小和形状起着支撑作用[７]ꎮＡｐｏＡ１在ＲＣＴ中还通过靶向结合ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等发挥作用ꎮ１.３.１㊀ａｐｏＡ１与ＡＢＣＡ１相互作用促进盘状ＨＤＬ的形成㊀产生于肠道或肝脏的无脂(或低脂)ａｐｏＡ１在生成后以ＡＢＣＡ１为靶点ꎬ与其结合并相互作用[８－９]ꎬ介导肝外细胞的磷脂和胆固醇流出ꎮ由于ａｐｏＡ１具有与磷脂相互作用的内在能力ꎬ其两亲性α－螺旋的疏水面与新获得的胆固醇和磷脂接触ꎬ发生了剧烈的构象变化ꎬ将自身与磷脂组装成圆盘状双分子层颗粒[９－１０]ꎮ圆盘边缘暴露的脂质通过与ａｐｏＡ１两亲α－螺旋的疏水面相互作用而稳定ꎮ１.３.２㊀ａｐｏＡ１与ＬＣＡＴ相互作用促进球形ＨＤＬ的形成㊀新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮＡｐｏＡ１作为ＬＣＡＴ的激活剂ꎬ促进着这个过程的发生[１１]ꎮ随着ＣＥ在脂质核心中含量增加ꎬ新生盘状ＨＤＬ逐渐转化为球形ＨＤＬ颗粒[１２]ꎮＡｐｏＡ１经历了从接触盘状ＨＤＬ双分子层边缘的脂酰链到嵌入球形ＨＤＬ表面磷脂的极头基团过程的显著变化ꎬ其具体机制尚不明了[９]ꎮ１.３.３㊀ａｐｏＡ１靶向ＳＲ－Ｂ１促进胆固醇的肝内摄取㊀ＳＲ－Ｂ１是在分子水平上确认的ＨＤＬ的第一个天然膜受体ꎬ对ａｐｏＡ１具有较高的亲和力ꎮＳＲ－Ｂ１主要表达在肝脏㊁肾上腺㊁睾丸和卵巢组织ꎬ此外血管内皮细胞㊁巨噬细胞以及平滑肌细胞等细胞上也存在ＳＲ－Ｂ１ꎬ肝脏ＳＲ－Ｂ１最多ꎮ球形ＨＤＬ表面的ａｐｏＡ１通过其α螺旋与ＳＲ－Ｂ１结合ꎬ促进肝细胞选择性地摄取ＨＤＬ内的ＣＥ[１３]ꎮ同时ꎬＳＲ－Ｂ１也介导未酯化胆固醇在脂蛋白和细胞之间的双向流动[１４]ꎮ２㊀重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎꎬｒＨＤＬ)㊀㊀内源性ＨＤＬ在体内循环并向肝递送胆固醇具有诸多优点[１２]:①超小的尺寸使其容易透过血管壁ꎻ②有特定的受体ꎬ包括ＳＲ－Ｂ１㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＧ１等ꎬ促进其在靶细胞摄取ꎻ③表面嵌有的ａｐｏＡ１使它们具有结构稳定性ꎬ并增加其在血液中的溶解度ꎻ④不被网状内皮系统识别ꎬ清除作用时间较长ꎻ⑤生物相容性和可降解性以及免疫惰性ꎮＨＤＬ的这些显著特点激发了人们对重组高密度脂蛋白(ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)作为药物输运载体研究的极大兴趣ꎮｒＨＤＬ的结构设计包含表面支架㊁形状㊁大小和脂质组成等多种要素ꎮｒＨＤＬ不同结构设计的示意图如下图１所示ꎮ２.１㊀表面支架(ｓｃａｆｆｏｌｄ)㊀ａｐｏＡ１作为表面支架ꎬ具有ｒＨＤＬ形态支撑作用ꎬ在体外仍然能将磷脂双分子层囊泡转化为ｒＨＤＬꎮａｐｏＡ１的来源可从人血浆中分离获得ꎬ但具有免疫原性反应的风险[１５]ꎻ或者利用基因工程手段获得大肠杆菌表达的ａｐｏＡ１重组蛋白ꎻ最近有学者开发了分子量较小㊁免疫原性较低的ａｐｏＡ１模拟肽ꎮＳｅｇｒｅｓｔ等[１６]模拟内源性ａｐｏＡ１的两亲性螺旋结构合成了长１８个氨基酸的单螺旋肽ꎬ其中３到７号氨基酸残基为Ｐｈｅꎮ与ａｐｏ图１㊀各种不同ｒＨＤＬ结构设计㊀注:不同的ｒＨＤＬ设计参数包括支架(可以是几种全长载脂蛋白或模拟多肽)㊁形状(可以是盘状或球形)㊁尺寸大小和所含脂质ꎮｒＨＤＬ可由不同磷脂(蓝色/红色表示)和不同载脂蛋白(绿色表示)或多肽(橙色表示)构成的支架组成ꎮＡ１相同ꎬ模拟肽通过ＡＢＣＡ１刺激胆固醇和磷脂外排ꎬ形成盘状ｒＨＤＬ颗粒[１５]ꎮＩｓｌａｍ等[１７]证实ꎬ一种两亲性的只含有Ｇｌｕ㊁Ｌｅｕ㊁Ｌｙｓ或Ａｌａ的 ＥＬＫ 肽具有广泛的疏水性和净电荷ꎮ对于 ＥＬＫ 肽ꎬＡＢＣＡ１依赖性胆固醇外排水平与其电荷有关ꎬ净电荷为零时达到最大ꎮ多项研究表明增加ｒＨＤＬ中ａｐｏＡ１的含量可增强其对氧化低密度脂蛋白的抗氧化活性[１８]ꎮ而ａｐｏＡ１中Ｍｅｔ１１２被氧化后则其抗氧化活性受到抑制但增强了对胆固醇外流的效率[１９]ꎮ２.２㊀形状㊀ｒＨＤＬ在形状上分为两大类ꎬ即盘状ｒＨＤＬ和球形ｒＨＤＬꎮ通过使用全长ａｐｏＡ１或其模拟肽与磷脂组合ꎬ较易制备出盘状ｒＨＤＬ(具体制备方法见本文 ３.１ 项下)ꎮ球形ｒＨＤＬ由装载ＣＥ和ＴＧ和/或疏水药物的核心和含有载脂蛋白的脂质单分子层外壳构成ꎮ由于需要坚固和稳定的核心材料ꎬ球形ｒＨＤＬ通常较难合成[２０]ꎮ研究者探索制备了金属实心的球形ｒＨＤＬꎬ如被脂质和载脂蛋白/多肽包裹的金核心[２１－２２]ꎮ２.３㊀磷脂和ｒＨＤＬ大小㊀ｒＨＤＬ类型的多样性还来自于ｒＨＤＬ的粒径大小和其处方中使用的磷脂类型ꎮ许多类型的ｒＨＤＬ粒径接近７~１３ｎｍꎬ但也有一些甚至超过１００ｎｍ[２３]ꎮｒＨＤＬ的尺寸大小通常与磷脂和载脂蛋白之间的摩尔比有关[２４]ꎮ在制备ｒＨＤＬ时ꎬ常用的磷脂有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(ＤＭＰＣ)㊁二棕榈酰磷脂酰胆碱(ＤＰＰＣ)和棕榈酰油酸磷脂酰胆碱(ＰＯＰＣ)等ꎮ磷脂成分可影响ｒＨＤＬ的循环半衰期[２５]㊁抗炎和胆固醇外排特性[２５－２６]以及颗粒的稳定性[２７－２８]ꎮ磷脂的类型还决定生物环境中ｒＨＤＬ重塑的程度[２９]ꎬ及与白细胞[３０]的相互作用ꎮｒＨＤＬ中脂质组成和其产生的生物学差异是需要我们关注的ꎮ３㊀基于ｒＨＤＬ的药物传递系统３.１㊀ｒＨＤＬ的制备㊀传统上ꎬ人们主要采用两种方法制备ｒＨＤＬ[９]:直接孵育法和胆酸透析法ꎮ现在也可用微流控技术制备ｒＨＤＬꎮ３.１.１㊀直接孵育法(ｄｉｒｅｃｔｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ)㊀直接孵育法一般适用于人工合成的凝胶－液晶相变温度范围很窄的磷脂ꎬ如ＤＭＰＣꎮ在缺少ａｐｏＡ１时ꎬＤＭＰＣ在水环境中组织成封闭的稳定以水为核心的双分子层囊泡ꎻ在适当孵育条件下ꎬａｐｏＡ１和ＤＭＰＣ的水溶液混合物自发相互作用形成ｒＨＤＬꎮ大致过程:ＤＭＰＣ在器壁上分散和干燥后经缓冲液水化并均质分散ꎮ在该分散体系中加入ａｐｏＡ１ꎬ并在２３.９ħ(ＤＭＰＣ的凝胶－液晶相变温度)下孵育ꎬ脂质悬液随时间将由不透明转变为透明ꎮ获得的产物是９~２０ｎｍ之间的盘状复合物ꎬ且粒径取决于磷脂/ａｐｏＡ１的投料比ꎮ两ａｐｏＡ１分子相互反平行伸展排列成二聚体ꎬ并以带状(ｂｅｌｔ－ｌｉｋｅ)方式围绕盘状ｒＨＤＬ的周边ꎮ此外ꎬ还可以用含有磷脂和ＣＥ的脂质悬浮液添加ａｐｏＡ１后超声制备球形ｒＨＤＬ[３１]ꎮ同时ꎬ也可通过低密度脂蛋白和ＬＣＡＴ孵育诱导脂质交换得方法将盘状ｒＨＤＬ纳米颗粒转化为球形颗粒ꎬ随着进入核心的脂质不断增多ꎬ导致双分子层小叶分离ꎬ磷脂双分子层转化为单分子层ꎬ颗粒呈准球形ꎮ球形ＨＤＬ不具有内部的水相ꎬ也不具有双层磷脂成分ꎮ单层磷脂层中ꎬ磷脂极头基团朝向外部环境ꎬ而其非极尾则与颗粒核心中相邻的磷脂脂酰链和疏水性脂质接触ꎮ除ＤＭＰＣ外ꎬ使用蛋黄磷脂[３２]和心磷脂[３３]采用直接孵育法也可获得ｒＨＤＬꎬ表明该方法在拓宽适用磷脂种类方面具有可能性ꎮ３.１.２㊀胆盐透析法(ｃｈｏｌａｔｅｄｉａｌｙｓｉｓ)㊀采用一些天然磷脂制备ｒＨＤＬ多使用胆盐透析法ꎮ如ꎬ使用表面活性剂制备ＰＯＰＣ为主要磷脂成分的ｒＨＤＬꎮ即用含胆酸钠和ａｐｏＡ１的缓冲液一起水化所得的ＰＯＰＣ干燥脂膜ꎬ随后对样品充分透析以去除胆盐ꎬＰＯＰＣ即和ａｐｏＡ１有序组装成盘状ｒＨＤＬꎮ但值得注意的是ꎬ一些活性成分(包括疏水性药物)很容易被随之透出ꎬ造成载药量的降低ꎮ３.１.３㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ㊀除传统制备方法外ꎬＫｉｍ等[３４]学者使用微流控装置获得ｒＨＤＬꎬ以期解决传统方法的局限性ꎮ通过控制混合速度以及脂质与蛋白质的比例ꎬ可以微调ｒＨＤＬ颗粒大小和形态等理化性质ꎮ使用该策略ꎬ细胞色素Ｐ４５０３Ａ４被成功地装载于ｒＨＤＬ的双层组分中ꎬ形成纳米盘状粒子[３５]ꎮ此外ꎬ该技术也已应用于制备载辛伐他汀和荧光化合物的ｒＨＤＬ[３６]ꎮ微流控技术制备ｒＨＤＬ示意图如图２所示ꎮ图２㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ颗粒㊀注:利用微流控装置ꎬ将一定比例的ａｐｏ－Ａ１以及脂质作为原料输入装置内ꎬ便可仅在一步生产过程中合成大量高度均匀的重组高密度脂蛋白颗粒ꎮ３.２㊀ｒＨＤＬ的载药方式㊀ＨＤＬ的载药方式大致分为３类[３７]:核心装载法㊁表面装载法以及蛋白装载法ꎮｒＨＤＬ的主要载药方式的示意图如图３所示ꎮ图３㊀ｒＨＤＬ的结构和载药方式㊀注:左图中展示了脂蛋白的主要结构ꎬ其主要包括由甘油三酯㊁胆固醇酯等脂类组成的疏水性脂质核心以及由磷脂和载脂蛋白组成的亲水性外层ꎻ右图展示了３种ＨＤＬ载药方式的具体部位ꎮ３.２.１㊀核心装载法㊀核心装载法ꎬ即利用ｒＨＤＬ的脂质核心进行载药ꎬ通过重组构建的方式ꎬ将难溶性及疏水性的药物载入ｒＨＤＬ的脂质核心ꎮ如Ｌｏｕ等[３８]将脂溶性抗肿瘤药阿克拉霉素(ａｃｌａｒｃｉｎｏｍｙｃｉｎꎬＡＣＭ)取代ＨＤＬ的脂质核心ꎬ与磷脂及ａｐｏＡ１共同制备了ＡＣＭ－ｒＨＤＬꎬ较好地保持了天然ＨＤＬ的理化性质ꎬ同时也保留了与肝细胞受体结合的生物学特性ꎮ一些亲水性药物则需要被进一步地设计和改进ꎬ使其适用于核心装载法并获得较高的稳定性ꎮ如Ｓｈａｈｚａｄ等[３９]将亲水性ｓｉＲＮＡ与含有大约４０个Ｌｙｓ残基的低聚赖氨酸肽进行中和ꎬ成功地使ｓｉＲＮＡ有效地被包裹(>９０％)ꎬ并且ｒＨＤＬ中的ｓｉＲＮＡ含量在２周内没有显著减少ꎬ表明了这种方式装载ｓｉＲＮＡ的稳定性ꎮ３.２.２㊀表面装载法㊀表面装载法ꎬ即利用ＨＤＬ的结构表面载药ꎬ通过非共价力主要是范德华力等ꎬ将药物装载至ＨＤＬ的磷脂单分子层中ꎬ药物嵌入ＨＤＬ表面的程度是由范德华力等弱相互作用力决定的ꎮ插层剂具有两亲性ꎬ该性质能够保证其结构部分埋藏在ＨＤＬ粒子表面的同时ꎬ避免亲水部位受静电作用或者在水环境中形成氢键ꎮ因此ꎬ多种作用力的平衡关系将直接决定药物载体装载的效率以及稳定性[４０]ꎮ该方式虽简单且易完成ꎬ但合成药物的载药量以及稳定性难以控制ꎬ因此具有一定的局限性[４１－４２]ꎮ３.２.３㊀蛋白装载法㊀蛋白装载法ꎬ即通过共价修饰的方式ꎬ使药物偶联到载脂蛋白表面的氨基酸残基上ꎬ从而被携带进入靶细胞ꎮ其中ꎬＬｙｓ㊁Ａｒｇ㊁Ｔｙｒ和Ｃｙｓ残基是用于与药物结合的典型氨基酸[４３]ꎮ如ꎬ蜂毒素是一种潜在的溶细胞肽ꎬ具有抗肿瘤的潜力ꎬ但其引起溶血的特性限制了其广泛的应用ꎮＨｕａｎｇ等[４４]通过ＧＳＧ－ｌｉｎｋｅｒ将蜂毒素与载脂蛋白模拟肽的Ｃ端结合ꎬ使肽与磷脂相互作用并自组装成ｒＨＤＬ纳米颗粒ꎬ不仅提高了抑制黑色素瘤细胞生长ꎬ还避免了溶血作用的发生ꎮ３.３㊀ｒＨＤＬ可装载的活性成分㊀ｒＨＤＬ作为载体可以装载各种活性成分ꎬ如小分子药物㊁核酸㊁蛋白/多肽㊁免疫调节剂等[４５]ꎮ如Ｓｏｎｇ等[４６－４７]利用ＨＤＬ可通过ＳＲ－Ｂ１受体介导的转胞吞作用(ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ)透过血脑屏障的优势ꎬ制备了载抗淀粉样蛋白α－山竹素的ａｐｏＥ－ｒＨＤＬꎬ使其得以绕过血脑屏障发挥治疗阿尔茨海默病的作用ꎻＣｈｏ等[４８]利用等渗ｒＨＤＬ溶液溶解米诺地尔(Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ)ꎬ使其发挥细胞保护作用并抑制血管内皮炎症ꎮ核酸或蛋白药物及一些免疫调节剂在体内的有效传递存在某些障碍ꎬ如内皮系统的吞噬㊁血清中核酸酶的降解㊁内体/溶酶体酶的降解等ꎮｓｉＲＮＡｒＨＤＬ则可通过ＳＲ－Ｂ１摄取机制规避上述障碍[４９]ꎮ如ꎬＷａｎｇ等[５０]将血管内皮生长因子特异性ｓｉＲＮＡ(ｓｉＶＥＧＦ)和ＰＴＸ共同封装于ｒＨＤＬ中获得ｒＨＤＬ/ｓｉＶＥＧＦ－ＰＴＸꎬ给药后具有高度肿瘤靶向性并无明显副作用ꎮｒＨＤＬ比传统的核酸药物载体更具优势[１１]ꎮ为了抑制ＣＤ４０和肿瘤坏死因子受体相关因子６(ＴＲＡＦ６)在巨噬细胞和单核细胞中的相互作用ꎬＬａｍｅｉｊｅｒ等[５１]将ＣＤ４０－ＴＲＡＦ６抑制剂ＴＲＡＦ６ｉ装载到由ａｐｏＡ１㊁ＤＭＰＣ和ＭＨＰＣ组成的２０ｎｍＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ中ꎬ结果表明ＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ可与病变部位的单核细胞和巨噬细胞良好结合ꎬ治疗效果得到改善ꎮ此外ꎬ将金属作为核心载入ｒＨＤＬ还可作为成像工具而发展成为诊断手段ꎮ如ꎬ载入氧化铁用于磁共振成像㊁金纳米颗粒用于ＣＴ㊁量子点纳米晶体则用于细胞内荧光成像[５２]ꎮ３.４㊀ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的靶向作用㊀生理ＨＤＬ对ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等靶点具有靶向作用ꎬ而目前基于ｒＨＤＬ的药物运送系统主要通过靶向ＳＲ－Ｂ１而发挥作用ꎮ大量研究表明ꎬｒＨＤＬ与生理ＨＤＬ有着相似的高度靶向ＳＲ－Ｂ１的作用ꎬ这是由于ＳＲ－Ｂ１对于二者共同包含的载脂蛋白ａｐｏＡ１具有高度特异性识别能力[１０]ꎮ３.４.１㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ的选择性摄取㊀ａｐｏＡ１能够特异性识别并结合靶细胞表面的ＳＲ－Ｂ１受体ꎬ仅介导纳米载体的脂质核心部分的选择性摄取ꎮ采用多荧光标记的ＨＤＬ模拟肽磷脂支架(ＨＤＬ－ｍｉｍｉｃｋｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｃａｆｆｏｌｄꎬＨＰＰＳ)纳米颗粒ꎬ可检测ＨＰＰＳ体内荷载摄取的过程[５３]ꎮ结果发现ＨＰＰＳ能够特异性识别并结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ然后与ＳＲ－Ｂ１相互作用ꎬ使负载分子直接转运到靶细胞质中ꎬ而非整个颗粒内化入胞ꎮ这种摄取机制依赖受体分子内部形成的疏水通道[１２]ꎬ被称为逆向胞吞作用(ｒｅｔｒｏｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ)ꎮＨＰＰＳ运输的疏水药物经两个过程入胞:第一步ꎬＨＰＰＳ特异性识别和结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ在ＳＲ－Ｂ１的Ｃｙｓ３８４结构域发生相互作用ꎬ随后ＨＰＰＳ开始分解ꎻ第二步ꎬ疏水药物通过脂质/小穴介导途径进入细胞ꎬ而ＨＰＰＳ的非摄取成分ꎬ如脂质和肽ꎬ被分解并且保留在细胞膜上ꎮ具体机理的示意图见图４ꎮ图４㊀ＨＰＰＳ纳米颗粒的胞内运输机理㊀注:两个步骤:①ＨＰＰＳ识别ＳＲ－Ｂ１并与之特异性结合ꎬ而后与之相互作用ꎻ②ＨＰＰＳ在与ＳＲ－Ｂ１相互作用的过程中分解ꎬ通过脂质/小穴介导的内吞机制将运载的疏水物质直接运输至细胞胞浆ꎮ３.４.２㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ体内分布的影响㊀ＳＲ－Ｂ１广泛存在于肝癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞的表面ꎮ肿瘤细胞通过表达大量的ＳＲ－Ｂ１介导对胆固醇的摄取以满足增殖的需求ꎮ维生素Ｅ㊁干扰素－α(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－αꎬＩＦＮ－α)及脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)能降低ＳＲ－Ｂ１的表达[５４]ꎮＷａｎｇ等[５０]将ＦＡＭ标记的ｓｉＲＮＡ(ＦＡＭ－ｓｉＲＮＡ)和ＤｉＲ染色的ｒＨＤＬ通过尾静脉注射到荷ＭＣＦ－７肿瘤的裸鼠体内ꎬ并用光学成像技术监测其生物分布ꎮ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)做对照ꎮ实验发现ꎬ给药６ｈ后ꎬｒＨＤＬ组肿瘤㊁肝脏和肾脏均显示饱和荧光水平ꎬ说明ｒＨＤＬ累积的部位与ＳＲ－Ｂ１高表达的部位完全一致ꎮ而给药２４ｈ后ꎬ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)主要在肝脏中显示出荧光分布ꎬ这显示肝脏对脂质高度的摄取和清除水平ꎻ此时ｒＨＤＬ组的荧光则主要出现在肿瘤部位ꎬ肝脏和其他组织中荧光水平很低ꎮ这表明了ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的高度靶向性ꎮ这种高度靶向性对减少药物的副作用非常有利[５５]ꎮ４㊀总结与展望在药物应用领域ꎬ天然或重构ＨＤＬ均能通过与人体组织器官的相互作用ꎬ发挥较强的靶向作用ꎬ亦不影响其较高的生物降解水平ꎬ因此以ｒＨＤＬ作为药物载体对于减小药物对正常细胞的损害起着关键的作用ꎮ同时ꎬｒＨＤＬ对一些需经肝代谢产生活性的药物体内传递具有极佳的应用前景ꎮ以ｒＨＤＬ作为药物载体的研究目前仍处于初期阶段ꎮ随着生物科技的不断发展以及纳米技术的不断进步ꎬ人们对ＨＤＬ的改造或修饰也会愈加成熟ꎬｒＨＤＬ作为药物递送载体将展现出更为显著的优势ꎮ然而ꎬ在开发更为可靠的载体制备方法及更好地理解其潜在机制等方面ꎬ仍需要做大量工作ꎮ参考文献:[１]㊀ＴＡＢＥＴＦꎬＬＡＭＢＥＲＴＧꎬＣＵＥＳＴＡＴＯＲＲＥＳＬＦꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄ－ｆｒｅｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉａｎｄｄｉｓｃｏｉｄａｌｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｉｎｈｉｂｉｔｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ａｒｔｅｒｉｏ￣ｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(５):１１９２－１２００.[２]ＹＶＡＮ－ＣＨＡＲＶＥＴＬꎬＰＡＧＬＥＲＴＡꎬＳＥＩＭＯＮＴＡꎬｅｔａｌ.ＡＢＣＡ１ａｎｄＡＢＣＧ１ｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｆｆｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１０６(１２):１８６１－１８６９.[３]ＲＥＮＳＥＮＰＣꎬＤＥＶＲＵＥＨＲＬꎬＫＵＩＰＥＲＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｌｉｐｉｄｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２００１ꎬ４７(２/３):２５１－２７６.[４]ＭＡＸꎬＳＯＮＧＱꎬＧＡＯＸ.Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｎｏｖｅｌｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０１８ꎬ８(１):５１－６３.[５]尹凯ꎬ唐朝克.炎症调控胆固醇逆向转运的机制研究[Ｊ].中国动脉硬化杂志ꎬ２０１８ꎬ２６(７):６５５－６５７. [６]ＺＯＵＪꎬＷＡＮＧＧꎬＬＩＨꎬｅｔａｌ.ＩｇＭｎａｔｕｒａｌａｎｔｉｂｏｄｙＴ１５/Ｅ０６ｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２０２０(５０４):１５－２２.[７]贺春霞ꎬ李慧瑾ꎬ秦魏.ＡｐｏＡ－Ⅰ模拟肽抗动脉粥样硬化的研究进展[Ｊ].中国药理学通报ꎬ２０２１ꎬ３７(２):１５５－１６０.[８]ＫＩＮＧＷＥＬＬＢＡꎬＣＨＡＰＭＡＮＭＪꎬＫＯＮＴＵＳＨＡꎬｅｔａｌ.ＨＤＬ－ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ:ｐｒｏｇｒｅｓｓꎬｆａｉｌｕｒｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１４ꎬ１３(６):４４５－４６４.[９]ＦＯＸＣＡꎬＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＲＹＡＮＲＯ.ＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０２１ꎬ１８６６(１１):１５９０２５.[１０]高嘉慧ꎬ莫中成ꎬ唐朝克.ａｐｏＡ－Ⅰ的α螺旋在胆固醇流出中的作用[Ｊ].生物化学与生物物理进展ꎬ２０１８ꎬ４５(６):６２９－６３６.[１１]ＺＡＮＮＩＳＶＩꎬＳＵＳꎬＦＯＴＡＫＩＳＰ.ＲｏｌｅｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＡＢＣＡ１ａｎｄＬＣＡＴｉｎｔｈｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｒｍａｌａｎｄａｂｅｒｒａｎｔｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３１(６):４７１－４８５.[１２]ＧＵＰＴＡＡꎬＳＨＡＲＭＡＲꎬＫＵＣＨＥＫꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｈｅｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２１(５９６):１２０２７２.[１３]ＴＲＩＧＡＴＴＩＢＬꎬＦＵＬＬＥＲＭ.ＨＤＬｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１６ꎬ３０(２):９４－１００.[１４]ＭＯＺＣꎬＲＥＮＫꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.Ａｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０１６ꎬ１０６(ＰｔＡ):１３２－１４７.[１５]ＤＥＬＫＳＣꎬＣＨＡＴＴＯＰＡＤＨＹＡＹＡꎬＥＳＣＯＬＡ－ＧｉｌＪＣꎬｅｔａｌ.Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｍｉｍｅｔｉｃｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌꎬ２０２１(７３):１５８－１６８.[１６]ＧＥＴＺＧＳꎬＲＥＡＲＤＯＮＣＡ.Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ/ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓ:ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１４ꎬ２１(２):１２９－１３３. [１７]ＩＳＬＡＭＲＭꎬＰＯＵＲＭＯＵＳＡＭꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃ￣ｔｕｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－ＩｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅＡＢＣＡ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):２９５６.[１８]ＮＩＩＳＵＫＥＫꎬＫＵＫＬＥＮＹＩＫＺꎬＨＯＲＶＡＴＨＫＶꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍ￣ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆＨＤＬｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ:ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０２０ꎬ６１(３):３０６－３１５.[１９]ＣＵＫＩＥＲＡＭＯꎬＴＨＥＲＯＮＤＰꎬＤＩＤＩＣＨＥＮＫＯＳＡꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ:Ｆｏ￣ｃｕｓｏｎａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘｃａｐａｃｉｔｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０１７ꎬ１８６２(９):８９０－９００.[２０]ＨＥＮＲＩＣＨＳＥꎬＴＨＡＸＴＯＮＣＳ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１９(６):５１５－５２８.[２１]ＴＨＡＸＴＯＮＣＳꎬＤＡＮＩＥＬＷＬꎬＧＩＬＪＯＨＡＮＮＤＡꎬｅｔａｌ.Ｔｅｍｐｌａｔｅｄｓｐｈｅｒｉｃａｌｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２００９ꎬ１３１(４):１３８４－１３８５.[２２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＳＨＯＮＹＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ａｐｏｌｉ￣ｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ３－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｅａｒｉｎｇｃｏｒｅ３ꎬ１０ꎬｏｒ１７ｎｍｈｙ￣ｄｒｏｐｈｏｂｉｃｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７(１２):８４９５－８５１０.[２３]ＤＩＮＧＹꎬＨＡＮＹꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｒｏｕｔｉｎｇＮａｔｉｖｅＨＤＬｔｏＰｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｄＴｕｍｏｒ－ＴａｒｇｅｔｅｄＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｉｎｇＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＭａｔｅｒＩｎｔｅｒｆａｃｅｓꎬ２０１７ꎬ９(３６):３０４８８－３０５０１.[２４]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＳＩＭＯＮＳＥＮＪＢ.Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２０(３２８):７９２－８０４. [２５]ＦＡＷＡＺＭＶꎬＫＩＭＳＹꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＤｅｆｉｎｅｓＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ３７２(２):１９３－２０４.[２６]ＳＣＨＷＥＮＤＥＭＡＮＡꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤＯꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬｏｎｉｔｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｎｄａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐ￣ｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１５ꎬ５６(９):１７２７－１７３７.[２７]ＦＩＳＣＨＥＲＮＯꎬＷＥＩＬＨＡＭＭＥＲＤＲꎬＤＵＮＫＬＥＡꎬｅｔａｌ.Ｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＮａｎｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＰａｒｔｉｃｌｅｓ(ＮＬＰｓ)ａｓａｎＩｎＶｉｖｏＤｅｌｉｖｅｒｙＰｌａｔｆｏｒｍ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(３):ｅ９３３４２. [２８]ＧＩＬＭＯＲＥＳＦꎬＣＡＲＰＥＮＴＥＲＴＳꎬＩＮＧÓＬＦＳＳＯＮＨＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｄｉｃｔａｔｅｓｓｅｒｕｍｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｓｃａｌｅꎬ２０１８ꎬ１０(１６):７４２０－７４３０. [２９]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＫＲＡＥＭＥＲＭＫꎬＫＥＭＰＥＮＰＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ(ｒＨＤＬ)ＤｉｃｔａｔｅｓｔｈｅＤｅｇｒｅｅｏｆｒＨＤＬＣａｒｇｏ－ａｎｄＳｉｚｅ－Ｒｅ￣ｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａＤｉｒｅｃｔＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ３０(１０):２６３４－２６４６. [３０]ＰＥＤＥＲＳＢÆＫＤꎬＪØＮＳＳＯＮＫꎬＭＡＤＳＥＮＤＶꎬｅｔａｌ.Ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｖｉｖｏｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｒｅ￣ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＲＳＣＡｄｖꎬ２０２０ꎬ１０(７):３８８４－３８９４.[３１]ＰＩＴＴＭＡＮＲＣꎬＧＬＡＳＳＣＫꎬＡＴＫＩＮＳＯＮＤꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｐａｒｔｉｃｌｅｓ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅｕｐｔａｋｅｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｓｔｅｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９８７ꎬ２６２(６):２４３５－２４４２.[３２]ＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＶＩＮＥＬＮꎬＬＥＴＨＣＯＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｍｂｌｙａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｏｅｎｚｙｍｅＱ１０－ＥｎｒｉｃｈｅｄＬｉｐｉｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｌｉｐｉｄｓꎬ２０２０ꎬ５５(２):１４１－１４９.[３３]ＩＫＯＮＮꎬＳＵＢꎬＨＳＵＦＦꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎｌｏ￣ｃａｌｉｚｅｓｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓＴＡＺｋｎｏｃｋｄｏｗｎ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｙｅｌｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ４６４(２):５８０－５８５.[３４]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅｓｔｅｐｒｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５－９９８３.[３５]ＷＡＤＥＪＨꎬＪＯＮＥＳＪＤꎬＬＥＮＯＶＩＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＰｌａｔｆｏｒｍｆｏｒＥｆｆｉｃｉｅｎｔＮａｎｏｄｉｓｃＡｓｓｅｍｂｌｙꎬＭｅｍｂｒａｎｅＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎꎬａｎｄＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬａｂＣｈｉｐꎬ２０１７ꎬ１７(１７):２９５１－２９５９.[３６]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｅ￣ｒｉｖｅｄＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓＵｓｉｎｇＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５.[３７]刘畅ꎬ李圣男ꎬ王洋ꎬ等.高密度脂蛋白和低密度脂蛋白纳米复合物作为抗癌靶向药物载体的研究进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１７ꎬ２６(３):２８５－２９０.[３８]ＬＯＵＢꎬＬＩＡＯＸＬꎬＷＵＭＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｄｒｕｇｉｎｔｏｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏ￣ｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００５ꎬ１１(７):９５４.[３９]ＳＨＡＨＺＡＤＭＭꎬＭＡＮＧＡＬＡＬＳꎬＨＡＮＨＤꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＵｓｉｎｇＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｎｅｏ￣ｐｌａｓｉａꎬ２０１１ꎬ１３(４):３０９－３１９.[４０]ＢＵＮＫＥＲＡꎬＲÓＧＴ.ＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１:ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０２０(７):６０４７７０.[４１]蒋文ꎬ刘宝瑞ꎬ杨觅.高密度脂蛋白作为肿瘤靶向载体的研究进展[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０１４(１０):２４７３－２４７６. [４２]ＭＡＬＥＴÍＮＳＫÁＬꎬＢＬＡＫＥＬＹＥＡꎬＢＪＯＲＮＳＴＡＤＫＡꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ:ｌｅｖｅｌｓｏｆｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０００ꎬ６０(８):２３００－２３０３. [４３]ＢＥＲＧＴＣꎬＦＵＸꎬＨＵＱＮＰꎬｅｔａｌ.ＬｙｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｄｉｒｅｃｔｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｓｉｎＹＸＸＫｍｏｔｉｆｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｗｈｅｎｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓａｃｉｄｏｘｉｄｉｚｅｓｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(９):７８５６－７８６６.[４４]ＨＵＡＮＧＣꎬＪＩＮＨꎬＱＩＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｂｒｉｄｍｅｌｉｔｔｉｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ－ｄｒｉｖｅｎｕｌｔｒａｓｍａｌｌｌｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｂｌｏｃｋｍｅｌａｎｏｍａｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(７):５７９１－５８００.[４５]ＢＥＮ－ＡＩＣＨＡＳꎬＢＡＤＩＭＯＮＬꎬＶＩＬＡＨＵＲＧ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨＤＬ:ＭｕｃｈＭｏｒｅｔｈａｎＬｉｐｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(３):７３２.[４６]ＳＯＮＧＱꎬＳＯＮＧＨꎬＸＵＪꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＡｐｏＥ－Ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨｉｇｈＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒｆｏｒＢｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄＡｍｙｌｏｉｄＢｅｔａ－ＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ１３(１１):３９７６－３９８７.[４７]ＪＩＮＹꎬＣＨＩＦＯＤＹＡＫꎬＨＡＮＧꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｆｒｏｍｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３８):５６－７０. [４８]ＨＤＬａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｏｏｌｓ｜ＳｐｒｉｎｇｅｒＬｉｎｋ[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３－０４－０８].ｈｔｔｐｓ://ｌｉｎｋ.ｓｐｒｉｎｇｅｒ.ｃｏｍ/ｃｈａｐｔｅｒ/１０.１００７/９７８－９８１－１３－７３８３－１＿２.[４９]ＫＵＡＩＲꎬＬＩＤꎬＣＨＥＮＹＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓ:ＮａｔｕｒｅᶄｓＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１６ꎬ１０(３):３０１５－３０４１.[５０]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＡＯＺꎬＨＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓＩｎ￣ｓｐｉｒｅｄＳｐｅｃｉｆｉｃ－ＴａｒｇｅｔｅｄＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡａｎｄＰａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｆｏｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ１４(９):２９９９－３０１２.[５１]ＬＡＭＥＩＪＥＲＭꎬＢＩＮＤＥＲＵＰＴꎬＶＡＮＬＥＥＮＴＭＭＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆ￣ｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａＴＲＡＦ６－ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｍｉｃｅａｎｄｎｏｎ－ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１８ꎬ２(５):２７９－２９２.[５２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＣＲＵＺＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ｒｅｃｏｎ￣ｆｉｇｕｒｉｎｇＮａｔｕｒｅᶄｓＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＡｃｃｅｐｔｉｎｇＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＰｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒＴｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＴｈｅｒ￣ａｐｅｕｔｉｃａｎｄＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２０ꎬ１０(５):９０６.[５３]ＬＩＮＱꎬＣＨＥＮＪꎬＮＧＫＫꎬｅｔａｌ.ＩｍａｇｉｎｇｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＬ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３１(６):１４３８－１４４９.[５４]ＧＨＡＮＤＥＨＡＲＩＨꎬＣＨＡＮＨＫꎬＨＡＲＡＳＨＩＭＡＨꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ２０２０－Ｐａｒｔｓ１ꎬ２ａｎｄ３[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２０(１５６):１－２.[５５]ＣＲＵＺＷꎬＨＵＡＮＧＨꎬＢＡＲＢＥＲＢꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ＬｉｋｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣａｒｒｙｉｎｇＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＡｇａｉｎｓｔＳｐａｌｔ－ＬｉｋｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒ４ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｓＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｃｒｅａｓｅｓＴｕｍｏｒＢｕｒｄｅｎ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ４(５):７６９－７８２.(收稿日期:２０２３－０４－１０)。
药物递送载体及其在饲料添加剂领域中的研究进展丁浩轩1，武昊2，冯杰1*（1.浙江大学饲料科学研究所，浙江省动物营养重点实验室，浙江杭州 310058；2.武汉大学化学与分子科学学院，湖北武汉 430072）摘 要：在全面禁止使用促生长类药物饲料添加剂的形势下，畜禽传染性疾病对我国畜牧生产造成潜在威胁，开发绿色饲料添加剂迫在眉睫，但当下抗生素替代产品往往因稳定性差而限制了其使用空间。
药物递送系统可以将兽药及饲料添加剂包裹于载体内部，靶向缓释，具有靶向性、稳定性及高效性等多方面的优势，是解决粪便抗生素残留、中的研究进展，以期为畜禽健康养殖提供新的思路和借鉴。
关键词：饲料添加剂；递送载体；畜禽养殖中图分类号：S816 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200508-07药物递送系统是将药物通过特殊载体材料包裹后递送至特定部位控制释放的给药方式，在靶向缓释、高效吸收、抗酸耐热方面具有独特优势。
目前药物递送系统已经在人类临床药物及畜禽饲用药物研究中发挥了重要作用。
饲料添加剂是饲料中具有良好生物学功能的微量成分，如维生素、酶制剂、微生态制剂、微量元素等，主要在提高动物生产性能、保证机体健康以及节省饲料成本方面发挥作用，但许多饲料添加剂存在不稳定、易氧化、抗逆性差等特点[1]，因此如何提高其生物学稳定性并高效发挥饲料添加剂的功能具有重要意义。
农业农村部194号公告指出，自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料。
虽然禁用促生长类药物饲料添加剂会在一定程度上缓解抗生素残留所带来的一系列问题，但高速发展的畜禽产业同样面临抗生素替代产品效果不佳的窘境。
鉴于药物递送系统的作用特点与机制，其是提升饲料添加剂稳定性、增强生物学效应的有效途径之一，在饲料添加剂领域中也具有良好的应用前景。
本文将从最新的药物递送系统研究出发，简述最新的生物聚合物、脂质体、介孔二氧化硅材料、纳米材料药物递送载体及其在饲料添加剂领域的研究与应用，以期为药物递送载体在畜禽生产中的应用提供借鉴和参考。
脂质体研究进展1. 前言脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。
磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。
1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。
我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。
目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。
当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。
由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。
2. 脂质体在医药方面的医用2.1 药物载体由于脂质体形成时，各片层之间含有水相，水溶性药物可包裹在水相内，脂溶性药物则嵌合于脂质双分子层中。
根据脂质体的这一结构特点，将一些毒副作用大，稳定性差的药物制成脂质体，可达到降低毒性，增加药效的作用。
脂质体在水相和脂相均能适应，与细胞亲和力强，可增加药物对细胞膜的通透性并可改变药物的动力学性质和组织分布。
脂质体种类繁多，组成和大小不同，表面电荷也不同，对分子又有渗透性，靶向给药就是将药品通过鞋带系统理想的绕过身体正常部位，靶向体内需要治疗的患病区。
如果将药物分子包结在脂质体中，外面再接上免疫蛋白等抗体，就有可能导向抗原实现靶向给药。
2.1.1 抗肿瘤药物的载体脂质体作为抗肿瘤药物载体具有增加与肿瘤细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄入量、降低药物剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。
有与肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶，因此如将抗药物包制成脂质体，不仅由于酶解使药物容易释出，而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异的蓄积。
动物医学进展,2019,40(4):116-120Progress in Veterinary Medicine外泌体在肿瘤及寄生虫病中的应用研究进展李承桓，李佳祺，邢蒙恩，丁莹莹，桑晓宇，冯颖，姜宁，陈启军，杨娜*(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110866)摘要：外泌体(EVs)也称作胞外囊泡，是细胞内多泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质中的磷脂双分子层小囊泡。
1983年，研究人员在绵羊网织红细胞中首次发现外泌体，最初认为外泌体只是细胞代谢废物，但随着对其生物来源、物质构成、运输、细胞间信号传导及在体液中分布等方面深入研究，发现外泌体具有多种功能。
近年来研究发现，外泌体在肿瘤早期诊断、肿瘤转移和扩散等方面都扮演重要角色，并且有可能成为新型药物载体应用在肿瘤治疗方面。
随着外泌体功能和生物学特点的深入研究，这种新型药物载体技术也有可能应用到抗寄生虫病，为寄生虫病的治疗提供新思路。
关键词：外泌体；肿瘤；寄生虫中图分类号：S852.7；R730.5文献标识码：A文章编号:1007-5038(2019)04-0116-05外泌体(exosomes,EVs)也称作胞外囊泡，直径约30nm〜100nm,是细胞内多泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质中的磷脂双分子层小囊泡。
1983年,Trams E G和Johnstone R M在绵羊网织红细胞中首次发现外泌体，最初认为外泌体只是细胞代谢废物,但随着对其生物来源、物质构成、运输、细胞间信号传导及在体液中分布等方面的深入研究，发现外泌体具有多种功能。
外泌体能够参与机体免疫应答、抗原提呈及蛋白质合成等生理活动，并能在组织细胞间进行物质信息交换，有转运遗传物质的功能。
研究发现，外泌体包裹携带多种物质，如蛋白质和RNA等，其中共发现9769种蛋白质、3408种mRNA和2838种micro RNA(miRNA)[1'2]。
机体分泌的外泌体在不同生理状态下，携带不同的蛋白质和遗传物质。
⾏研外泌体——⼩囊泡的⼤世界本⽂作者：MING早在1960年后期，Bonucci和Anderson的研究团队在观察软⾻细胞时，⾸次发现细胞膜会分泌出直径约100nm的具有双分⼦膜结构的⼩泡。
直到1980年这种⼩泡的产⽣机制及在⽣物体的⽣理功能才进⼀步被研究，并创造了外泌体⼀词。
2013年的诺贝尔⽣理、医学奖颁给了美国科学家James E. Rothman，Randy W.Schekman和德国科学家Thomas C. Sudhof，以表彰他们发现细胞内部囊泡的运输调控机制。
⾄此，外泌体的研究及临床应⽤被推向了⼀个新的⾼度。
细胞释放的膜囊泡分为外泌体（exosomes）与微囊泡（microvesicles）两种，区别主要在其形成的机制。
外泌体是细胞内的内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外的膜囊泡，⽽微囊泡则是细胞出芽与细胞膜融合后直接脱落形成的囊泡（图1）。
另外，外泌体⼤⼩均⼀，直径在50~150 nm，尺⼨⼤⼩取决于起源部位以及细胞中的脂质双层结构；⽽微囊泡⼤⼩不⼀，直径在50 ~1000 nm之间不等。
虽然存在不同，但是微囊泡和外泌体外观相似，尺⼨重合，同时包含类似物质，⽐较难区别，因此在科研和临床中，有时候将两者视为⼀体。
图1. 外泌体与微囊泡的特点与区别1外泌体包含了丰富的信息，负责细胞间的物质运输、交流以及细胞调控由于双膜结构的保护，外泌体包含了丰富的信息，包括蛋⽩质、DNA、信使 RNA、⼀些⾮编码RNA以及脂类等，能够提供多组学的信息（图2）。
随着蛋⽩质组学研究和基因测序技术的快速发展，相对成熟的外泌体数据库得以积累，如EVpedia, Vesiclepedia, exoRBase等。
其中，Exocarta数据库记录了外泌体中鉴定的 9769 种蛋⽩质, 1116种脂, 3408种 mRNAs，以及2838 种miRNAs。
这些数据库在外泌体的识别分类以及对其⾥⾯⽣物标记物的筛选上起着⾮常⼤的作⽤。
聚合物囊泡作为新型纳米载体在肿瘤治疗中的应用[摘要]很多药剂学纳米载体，如纳米球、纳米囊、脂质体、胶束、囊泡等，已经被用于治疗性和诊断性物质的实验性或临床性递送[1]。
聚合物囊泡是由合成或天然改性的双亲分子自组装的一种超分子聚集体，类似于细胞膜结构，作为一种新型的纳米载体具有很多的优势，能够通过被动靶向、主动靶向及物理化学敏感等方式递送药物至靶位并控制释药，稳定性好、渗透性高、可降低药物毒副作用等，应用广泛[2]。
本文首先对聚合物囊泡的基本特性和制备方法等进行简单介绍，并举例了聚合物囊泡作为一种新型纳米载体在肿瘤治疗与诊断方面的应用，为肿瘤的治疗提供新的思路和依据。
[关键词] 聚合物囊泡，纳米载体，肿瘤治疗，自组装[引言]纳米技术是研究结构尺度在0.1～100nm范围内材料的性质及其应用。
随着纳米技术的迅速发展,其迅速渗透到生命科学、材料、化工等各个领域并发挥着关键性的作用。
近年来由于大分子自组装技术的飞速发展，聚合物囊泡作为一种新型纳米载体，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。
1、聚合物囊泡的制备方法在许多的自组装制备聚合物囊泡方法中，最重要的方法是溶剂切换技术和聚合物再水化技术。
溶剂切换技术即溶剂置换法，是将两亲性共聚物先溶解在良溶剂中，然后溶于水相并充分水化成囊泡。
聚合物再水化技术即无溶剂法，是先将聚合物溶解在有机溶剂中，除去有机相形成聚合物薄膜，加水使薄膜水化，自组装形成聚合物囊泡[3、4]。
最近几年还有文献[5]报道层-层静电自组装法和改变pH值诱发的自组装和氢键诱发的自组装微囊泡。
层层自组装技术是基于静电相吸原理，即聚电解质阴阳离子间相互作用形成聚电解质多层膜[6]。
滕伟[7]等人发现载基因载基因脂多糖胺纳米囊泡／透明质酸通过层层自组装构建具有独特三维纳米结构的聚电解质多层膜，其增长方式为指数型，具有纳米级粗糙度和非致密性的特点。
包合高分子长链后的环糊精可构建成一端疏水一端亲水的两亲性环糊精衍生物，这种两亲性分子在水溶液中可以自组装形成双层环糊精囊泡体系[8]。
囊泡作为药物载体的研究进展赵 静，王仲妮*（山东师范大学化学化工与材料科学学院，山东 济南 250014）摘 要： 囊泡有较强的增溶能力，其双层膜具有较好的牢固性和稳定性，作为药物载体给药途径较广，载药稳定性、药物增溶量以及药物生物利用度较高。
本文介绍了囊泡作为药物载体的研究现状，包括囊泡形成，膜结构选择和应用，以及囊泡在口服给药、局部给药和体内给药的应用。
关键词：囊泡；表面活性剂；药物载体中图分类号：R944.5 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2010)03-0129-04收稿日期：2009-12-24基金项目：山东省自然科学基金（Y2006B29），贵州省教育厅自然科学研究项目[黔教科（2007）016号]作者介绍：赵静（1985-），女，硕士研究生，从事胶体与界面化学研究*通讯作者：王仲妮，女，硕士生导师 E-mail: zhongniw@Progress on V esicle as Drug CarrierZHAO Jing, W ANG Zhong-ni(College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014，China )[4] Gould F A. Mitigation of surfactant erythrocyte toxicity byegg phosphatidylcholine[J]. J Pharm Pharmacol , 2008, 52: 1203-1209.[5] Buggins T R, Dickinson P A , Taylor G. The effects ofpharmaceutical excipients on drug disposition[J]. Adv Drug Deliv Rev , 2007, 59(15): 1482-1503.[6] Filardo G, Blasi M D, Galia A, et al . Peracetylated β-cyclodextrinas solubilizer of arylphosphines in supercritical carbon dioxide[J]. J Supercrit Fluid , 2006, 36(3): 173-181.[7] Górnicki A. The hemolysis kinetics of psoriatic red blood cells[J].Blood Cell Mol Dis , 2008, 41(2): 154-157.[8] Pierigè F, Sera fi ni S, Rossi L, et al . Cell-based drug delivery[J].Adv Drug Deliv Rev , 2008, 60: 286-295.[9] Savi ć S, Weber C, Savi ć M M, et al . Natural surfactant-basedtopical vehicles for two model drugs: Influence of different lipophilic excipients on in vitro/in vivo skin performance[J]. Int J Pharm , 2009, 381(2): 220-230.[10] Bandyopadhyay P, Neeta N S. Evidence for vesicle formationfrom 1:1 nonionic surfactant span 60 and fatty alcohol mixtures in aqueous ethanol: Potential delivery vehicle composition[J]. Colloid Surf B: Biointerface , 2007, 58(2): 305-308.[11] Ohnishi M, Sagitani H. The effect of nonionic surfactant structureon hemolysis[J]. J Am Oil Chem Soc , 1993, 70(7): 679-684.[12] Prete P S C, Gomes K, Malheiros S V P. Solubilization ofhuman erythrocyte membranes by non-ionic surfactants of the polyoxyethylene alkyl ethers series[J]. Biophys Chem , 2002, 97: 45-54.[13] Galembeck E, Meirelles N C. Effects of polyoxyethylene chainlength on erythrocyte hemolysis induced by poly[oxyethylene (n ) nonylphenol] non-ionic surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1998, 113: 91-103.[14] 孙岩, 陈怡，等. 烷基糖苷与生物膜的相互作用及其溶血活性[J]. 表面活性剂工业,1998, 2: 3-6.[15] Sanchez L, Vinardell M P. Potential irritation of lysine derivativesurfactants by hemolysis and HaCaT cell viability[J]. Toxicol Lett , 2006, 161: 53-60.[16] Vives M A, Vinardell M P. Erythrocyte hemolysis and shapechanges induced by new lysine-derivate surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1999, 118: 1-18.[17] Vinardell M P. Characteristics of interaction between amphiphilesand membranes[J]. Trends Comp Biochem Physiol , 1996, 2: 73-82.[18] Groot R D, Rabone K L, et al . Mesoscopic simulation of cellmembrane damage, morphology change and rupture by nonionic surfactants[J]. Biophys J , 2001, 81: 725-736.[19] Shalel S, Streichman S, Marmur A. The mechanism of hemolysisby surfactants:effect of solution composition[J]. J Colloid Inter Sci , 2002, 252: 66-76.[20] Lichtenberg D, Opatowski E, Koslov M, et al . Phase boundariesin mixtures of membrane-forming amphiphiles and micelle-forming amphiphiles[J]. BBA-Biomembranes , 2000, 1508: 1-19.[21] Sánchez L, Martínez V, Infante M R, et al . Hemolysis andantihemolysis induced by amino acid-based surfactants[J]. Toxicol Lett , 2007, 169(2): 177-184.药物载体是指能改变药物进入人体内的方式和分布，控制药物释放速度并将其输送到靶器官的体系。
该体系可防止药物短时间降解、失活、排泄以及发生人体免疫反应[1]。
为了寻找合适的药物载体，人们研究了蛋白质、酶蛋白、脂质体以及单克隆抗体（DNA）等各种体系。
其中表面活性剂缔合形成的多种分子有序组合体如胶束、微乳液、液晶及囊泡等，具有包载药物分子的能力以及与生物膜的良好相容性和渗透性，成为药物载体的重要研究领域[2-4]。
20世纪90年代开始研究将立方液晶作为药物载体，其热力学稳定、生物可降解等特性受到关注。
但是，立方液晶体系非常黏稠，需较长的平衡时间，科研、制备和应用均有一定的困难[1,5]。
微乳液稳定性好，与细胞膜有很好的相容性，但靶向性较差且有一定的刺激性，其药物释放机制不很明确，故临床上很少应用 [5]。
囊泡具有双层膜结构，与细胞膜有良好的相容性和渗透性，给药途径广泛，能提高药物增溶量、药物生物利用度和贮存稳定性，引起了普遍关注。
本文介绍了囊泡形成、膜结构选择以及作为药物载体的特点，并总结了近年囊泡作为药物载体的研究进展。
1 囊泡形成及膜结构选择1.1 囊泡的成1965年英国Bangham等[6]用超声波将磷脂分子分散在水中形成了多层囊泡，每层均为脂质的双分子层。
将这种类似生物膜结构的双分子小囊泡作为脂质体，标志着人工制备囊泡的开始。
表面活性剂可以在不加任何能量的情况下自发形成囊泡体系。
2008年Marques等[7]利用阴阳离子表面活性剂复配体系自发形成囊泡，并通过改变表面活性剂疏水链的长度和复配比例调节囊泡大小、表面电荷和渗透性等，引起表面活性剂学、生物学和药物学等众多研究领域的关注，各种表面活性剂复配体系囊泡的自发形成和应用的报道逐渐增多。
同时因pH改变引发表面活性剂囊泡体系释放也受到更多关注。
Borchert等[8]研究了pH导致聚2-乙烯吡啶b-环氧乙烯（P2VP-PEO）嵌段共聚物的破裂，pH降到5以下时发生质子化作用，P2VP-PEO嵌段共聚物溶解，使磷脂膜破裂、溶解和释放。
这为此后药物释放的研究奠定了基础。
1.2 囊泡膜结构的选择天然卵磷脂和聚氧乙烯脂肪醇醚（POE）非离子表面活性剂[9]是目前载药表面活性剂缔合结构囊泡的主要选择。
以大分子嵌段共聚物如聚1,2-丁二烯-聚氧乙烯（PB-PEO）、聚己内酯-聚氧乙烯（PCL-PEO）、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）等形成大分子胶束，用于药物和DNA载体，这方面的探索方兴未艾[10]。
