视神经脊髓炎及谱系病

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是由免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。

研究发现临床上有一组尚不能满足视神经脊髓炎诊断标准的局限形式脱髓鞘疾病,它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征,部分病例最终会演变成NMO。

2007年wingerchuk把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。

2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断标准,取消NMO的单独定义并将其整合入NMOSD的大范畴中。

NMOSD是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱,其确切病因及发病机制目前仍不明。

大多数患者表现为复发性神经炎和脊髓炎,还可表现为大脑综合征、脑干综合征、最后区综合征等,具有反复发作及致残率高的特点,严重影响患者的生活质量。

该文对近年来NMOSD的研究现状进行梳理报道。

1NMOSD概述1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了视神经脊髓炎(NMO),因此早期称之为Devic病。

当时仍不清楚视神经脊髓炎到底是一种独立的疾病还仅仅是“视神经-脊髓”型多发性硬化(multiple sclero⁃sis,MS)的一种更严重形式。

2004年,之前推测存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被证实存在,至此,这两种疾病通过检测AQP4-Abs才被真正区别开。

最新诊断指南将AQP4抗体阳性与抗体阴性两种形式都统一归为NMOSD中。

最近另一种抗原靶位—髓鞘少突胶质细胞已经在NMOSD患者中被检出[1]。

2流行病学和临床特点据报道NMOSD的发病率和患病率与地理位置和DOI:10.16662/ki.1674-0742.2020.30.195视神经脊髓炎谱系疾病刘莎,钱伟东蚌埠医学院第一附属医院神经内科,安徽蚌埠233000[摘要]视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种不常见抗体介导的中枢神经系统疾病。

视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。

该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic 病或Devic综合征。

NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。

直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。

但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。

2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。

自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。

IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。

病因和发病机制研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。

然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。

AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。

AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。

然而，目前关于AQP4抗体作用机制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG 是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。

NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。

活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。

【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病1概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。

Devic和Gault首先报道了一系列患者，表现为双侧或相继的视神经炎和脊髓炎。

视神经脊髓炎或Devic病需要视神经炎、脊髓炎和无其他中枢神经系统疾病作为诊断标准。

NMOSD一词最早于2007年引入，除了经典的NMO以外，还包括复发性或双侧视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。

在2015年，NMOSD被提议作为一个统一的术语来覆盖该疾病的整个临床谱系，包括局限型NMO，如复发性视神经炎或首次发作的LETM，其复发风险很高，以及不同的脑部表现，例如极后区综合征，脑干综合征和间脑综合征。

近年来，在这一独特的疾病领域取得了一些进展，从更好地了解本病的致病机制和使用新的诊断工具用于亚临床疾病的检测，到开发针对炎症级联反应中不同分子的新型治疗药物。

一些研究表明，根据使用的检测方法，20-30%的NMOSD中可能不存在水通道蛋白4（AQP4）抗体。

借助基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA），已在AQP4血清阴性的NMOSD病例中检测出MOG 抗体。

尽管与AQP4阳性NMOSD有重叠的临床和放射学特征，但MOG抗体相关疾病现已被视为一种独特的疾病实体。

通过光学相干断层扫描（OCT）评估视网膜神经纤维层厚度和黄斑体积，对本病不同亚型的视神经炎的诊断评估和随访有重要影响。

最近的各种随机试验已经证明了针对补体蛋白C5、IL-6受体、CD19等的不同单克隆抗体的有效性；尽管还需要更大规模的研究来证实这些结果。

本综述的目的是根据最新的文献，讨论最新的进展及其对改善疾病结局的影响，并指出未来研究的范围。

2发病机制/病理学2.1 AQP4抗体阳性NMOSDAQP4是一种水通道蛋白，在CNS星形胶质细胞的终足（end-feet）表达，在室管膜细胞中表达较少。

视神经脊髓炎谱系疾病一、诊疗规范（一）概述视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disor ders，NMOSDs）是指视神经脊髓炎及其他伴NMO特异性抗体NMO-IgG阳性的一类具有相似生物学特性的疾病总称。

主要表现为视神经受累及脊髓炎。

其他症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。

（二）临床表现主要表现为视神经受累及脊髓炎。

80%患者先出现视力障碍，间隔数天到数年不等后出现脊髓症状，亦可二者同时发生或脊髓炎先于视神经炎症状出现。

起病一般较急，症状多在数日内达高峰，表现为迅速出现的截瘫或失明，约半数患者在首次发病后1年内将复发，5年内复发者约90%，每次发作后神经功能不完全恢复。

部分患者表现为不完全性视神经炎或脊髓炎，如复发的孤立的视神经炎或复发的横贯性脊髓炎，属不典型视神经脊髓炎。

1.视神经受累急性或亚急性起病的单眼或双眼视力障碍，多表现为球后视神经炎或视神经乳头炎。

开始表现为视物模糊，伴眼球胀痛、头痛，眼球运动或按压时明显，数小时或数日即可失明，亚急性起病者多在1~2月内症状达高峰。

可见视乳头水肿、视野改变、偏盲或象限盲等。

常在数日至数周明显恢复，多遗留原发性或继发性视神经萎缩。

2.脊髓损害急性或亚急性起病的横贯性脊髓炎或播散性脊髓炎，后者表现为非对称性不完全横贯性体征。

数小时至数日内出现的下肢不完全性瘫痪、躯体感觉平面，括约肌功能障碍等，常出现Lhermitte’s征或痛性强直痉挛等症状。

好发于胸段，颈段次之，病变常侵及数个至十余个脊髓节段。

3.其他10%~15%的患者可有视神经及脊髓外表现。

症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。

妊娠前后视神经脊愉炎谎系疾病的免疫治疗研究进展2024视神经脊瞪炎谓系疾病（NMoSD）是一种在要发生于中青年的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，女:男约为9:1,育龄期女性多见，复发频繁、致残性强，部分患者可遗留终身残疾。

目前研究发现妊娠期NMOSD复发风险非但不降低且产后尤其产后前3个月增加。

此外，NMoSD可能影响妊娠结局，如流产率增加、发生先兆子痫或子痫C因此，针对育龄期NMoSD患者如何选择有效且对胎儿无不良影响的治疗方案正成为当前关注的热点，本文以妊娠期及哺乳期为重点、就妊娠前后NMoSD患者的免疫治疗进展进行综述。

1妊娠期及哺乳期的管理策略NMoSD患者妊娠应视为高危妊娠，应尽早进行神经内科和妇产科的会诊交流，评估是否适合妊娠及妊娠期注意事项，在专注从事高危妊娠和特殊儿科诊治护理的医院生产。

妊娠前停用吗替麦考酚楮（MMF）、甲氨蝶吟、环磷酰胺及米托慈醒等高风险药物，洋细沟通获益风险后，可考虑转换为相对更安全的治疗药物，如硫哩嗦吟、环布素A、他克莫司或部分单克隆抗体（简称单抗）。

如意外妊娠，立即结束治疗，进行胎儿器官超声筛杳，咨泡潜在致畸性。

如妊娠期复发，考虑非短化糖皮质激素（GC）治疗、睁脉注射免疫球蛋日（IVIg）X血浆置换或免疫吸附C产后应详细评估是否适合哺乳。

如无法哺乳，分娩后应立刻重新启动缓解期治疗。

如计划哺乳，应详细泡通更发及治疗风险，可考虑继续或重新开始硫理嗦吟治疗。

如进行单抗类药物治疗，暂不推荐给予早产儿哺乳。

2免疫治疗药物及血浆置换2.1急性期治疗①GC:非氟化GC半衰期l-3h,作用时间12-36h,药物活性形式胎盘转运率很少，胎儿暴露剂量低。

但氟化GC（如地塞米松）体内存在时间长,不适合妊娠期使用.动物研究发现妊娠早期GC暴储与聘裂形成相关，而人体研究发现妊娠期前3个月使用GC与软腭裂形成的关联较弱（3倍比300倍）或无明确关联。

然而仍需仔细评估后使用。

氟化GC可能增加后代低出生体质量或行为异常风险，研究未发现非氟化GC对后代身体成分产生影响，亦未发现应用药物后软聘裂形成，提示胎儿风险与使用GC的类型可能相关。

中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南一、本文概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要影响视神经和脊髓，导致视力下降、肢体无力、感觉异常等症状。

近年来，随着对该疾病的深入研究，越来越多的治疗方法被应用于临床实践。

为了规范我国NMOSD的诊断和治疗，提高患者的生存质量，我们制定了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。

本指南旨在为临床医生提供NMOSD的最新诊断和治疗建议，帮助医生更好地识别和管理NMOSD患者。

本指南基于国内外相关研究和临床实践，结合我国实际情况，对NMOSD的诊断标准、治疗方法、预后评估等方面进行了详细阐述。

本指南也强调了多学科协作在NMOSD诊断和治疗中的重要性，提倡医生与康复科、神经心理科、眼科等多学科团队合作，为患者提供全面的医疗服务。

希望本指南的发布能为我国NMOSD的诊断和治疗提供有益的参考，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

二、疾病定义与分类视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以视神经和脊髓为主要受累部位的中枢神经系统自身免疫性疾病。

该疾病谱系涵盖了视神经脊髓炎（NMO）以及其他具有类似临床表现和病理机制的疾病。

NMOSD 的主要特点包括反复发作的视神经和脊髓炎症，以及高血清学阳性率（如抗水通道蛋白4抗体，AQP4-IgG）和高死亡率。

根据临床表现和影像学特征，NMOSD可分为典型NMO和非典型NMOSD。

典型NMO主要累及视神经和脊髓，表现为视力下降、眼痛、肢体无力、感觉异常等。

非典型NMOSD则可能包括其他中枢神经系统的受累，如脑干、间脑、大脑半球等，临床表现多样，可能包括头痛、恶心、呕吐、意识障碍、认知障碍等。

NMOSD的分类主要基于临床表现、影像学特征、血清学标志物以及病理机制。

近年来，随着对NMOSD研究的深入，对疾病的认识和理解也在不断更新和完善，为临床诊断和治疗提供了更加科学的依据。

以上内容仅为概述，具体的疾病定义与分类应根据最新的临床研究和专业指南进行更新和完善。

概述•视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘疾病｡NMO 的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，是不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的独立疾病实体｡•NMO临床上多以严重的视神经炎(optic neuritis，ON)和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高｡概述•视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种中枢神经系统特发性炎性疾病。

•NMO 高度特异性的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，加深了人们对NMO 的认识，2007年提出了NMO谱系疾病（NMOSD）的概念，并扩展了NMO 谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的定义。

概述•NMO 诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD 诊断标准进行了修订，并达成2015 年NMOSD 诊断标准国际共识。

2015年在Neurology杂志发表。

•该诊断标准取消了NMO 的个别定义，而将NMO归入NMOSD。

同时，根据AQP4 抗体表达状态，分为AQP4 抗体阳性和AQP4 抗体阴性NMOSD。

•AQP4 抗体阳性NMOSD 的诊断要求具备6 项核心症状之一；AQP4 抗体阴性或无法进行AQP4 抗体检测的NMOSD 的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI 表现。

NMO的诊断标准• 1.至少一个核心临床特征• 2. AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）• 3. 除外其他诊断（确实没检测到）或无检测条件时（比如基层，比如患者因经济原因，不愿测）1. 至少两个核心临床特征（可以一次齐发，也可以先后发作）并且符合下列所有a. 至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征b. 空间播散（至少两个核心临床特征）c. 符合MRI的相应要求（就是临床特征要配得上相应的病灶，比如脊髓炎就要有MRI病灶）2. AQP4-IgG阴性或没法测3. 除外其他诊断NMOSD的诊断标准1. 视神经炎2. 急性脊髓炎3. 极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因。

视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，反复存在的AQP4-IgG抗体是其典型特征。

该疾病具有高复发、高致残的特点，可导致视力丧失和瘫痪，预后极差。

概述临床症状NMOSD首次发病见于各年龄阶段，好发于青壮年，女性居多。

临床上多以严重的视神经炎（ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊炎（LETM）为特征表现，6组NMOSD的核心临床症候分别为视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。

NMOSD为高复发、高致残性疾病（图1）；常与一些自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。

NMOSD的高复发、高致残性致病机制目前，整体上认为AQP4-IgG是NMOSD致病性抗体。

血清AQP4-IgG主要在外周由浆细胞和浆母细胞产生，并通过内皮胞吞作用或相对血脑屏障通透性或损伤区城穿透进CNS，导致AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4蛋白相结合。

抗体依赖性星形胶质细胞损伤涉及CDC、CDCC和ADCC 等机制，并进一步导致炎症反应、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和神经元丢失。

2：NMOSD发病机制遗传影响因素（1）HLA（2）免疫调节基因NMOSD发病风险增加相关基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD发病风险减少相关基因：IRAK1。

NMOSD的诊断谈及对于NMOSD患者的诊断，周红雨教授指出，尽管NMOSD与多发性硬化（MS）在临床表现、影像学具有诸多相似之处，但两者的诊断却“大相径庭”。

MS的诊断基于影像学寡克隆区带，其病灶具有空间多发性，且脊髓MRI多呈短节段病灶。

而NMOSD的诊断（如图3）以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以AQP4-IgG作为分层。

AQP4-IgG对于NMOSD的诊断具有较高的特异性，达90％-95％。

《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》要点该指南的要点可以总结为以下几方面：1.定义和分类：指南首先对视神经脊髓炎谱系疾病进行了明确的定义和分类，包括多发性硬化症(MS)、免疫介导的脊髓炎(ADEM)、视神经神经炎(ON)等。

2.诊断标准：指南提供了详细的诊断标准，帮助医生了解如何根据临床表现和辅助检查结果进行准确的诊断。

指南还指出了不同疾病之间的鉴别诊断要点。

3.治疗原则：指南列出了治疗视神经脊髓炎谱系疾病的原则，包括控制病情活动、改善症状、预防复发等。

指南还强调了个体化治疗的重要性，根据患者的具体情况选择合适的治疗方案。

4.治疗方法：指南介绍了常用的治疗方法，包括药物治疗、康复治疗、手术治疗等。

指南分别对不同疾病的治疗方法进行了详细说明，指出了治疗的步骤和注意事项。

5.药物选择：指南推荐了一些常用的药物，包括免疫抑制剂、抗病毒药物、激素等。

指南明确了不同药物的适应症和禁忌证，并对剂量和疗程进行了指导。

6.康复治疗：指南强调了康复治疗在视神经脊髓炎谱系疾病中的重要性，包括物理治疗、功能训练、心理支持等。

指南提供了一些建议和措施，帮助患者恢复功能和提高生活质量。

7.随访和复查：指南建议患者在治疗后进行定期的随访和复查，以评估疾病的控制状况和治疗效果。

指南还介绍了常用的评估指标和辅助检查方法。

总之，该指南提供了视神经脊髓炎谱系疾病的诊断和治疗全面的指导，助力医生更准确地诊断和治疗这些疾病。

此外，指南也为患者提供了合理的治疗选择和康复建议，提高了患者的生活质量。

指南的发布有望进一步推动视神经脊髓炎谱系疾病的治疗水平和研究进展。