氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展
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氟尿嘧啶的药物设计原理及应用
氟尿嘧啶的药物设计原理及应用1. 引言氟尿嘧啶是一种具有广泛应用的化合物，其药物设计原理和应用已经成为研究的热点。
本文将重点介绍氟尿嘧啶的药物设计原理以及其在临床应用中的相关情况。
2. 氟尿嘧啶的药物设计原理2.1 分子结构氟尿嘧啶的分子式为C4H3FN2O2，其分子结构如下：H F| |H-C=N-C-N| |O O2.2 药理作用氟尿嘧啶具有抗肿瘤作用，其药理作用主要表现为： - 抑制DNA合成：氟尿嘧啶能够干扰DNA合成过程，阻止细胞的正常增殖。
- 抑制RNA合成：氟尿嘧啶能够抑制RNA合成，阻断蛋白质的合成。
- 降低酶活性：氟尿嘧啶能够降低多种肿瘤相关酶的活性，进而抑制肿瘤细胞的生长。
2.3 药物设计原理氟尿嘧啶的药物设计原理主要包括以下几个方面： - 药物分子的合成：根据氟尿嘧啶的分子结构特点，通过有机合成方法合成具有良好药物活性的分子。
- 寻找靶点：寻找与氟尿嘧啶相互作用的靶点，从而实现对肿瘤细胞的作用。
- 药物传递系统：设计合适的药物传递系统，将氟尿嘧啶有效地输送到靶组织中，增强药物的定位和作用效果。
- 药物代谢与有效性：研究氟尿嘧啶的代谢途径和相关酶系统，优化药物的药代动力学参数，提高药物的有效性和安全性。
3. 氟尿嘧啶的临床应用3.1 前列腺癌治疗氟尿嘧啶作为一种抗肿瘤药物，广泛应用于前列腺癌的治疗。
具体应用方式为：- 化疗方案：氟尿嘧啶通常与其他药物联合应用，如顺铂、吉西他滨等，以增强治疗效果。
- 副作用管理：对于氟尿嘧啶的常见副作用，如恶心、呕吐等，可以通过控制用药剂量、辅助药物治疗等方式进行管理。
3.2 结直肠癌治疗氟尿嘧啶也被广泛应用于结直肠癌的治疗，常见应用方式包括： - 配伍方案：氟尿嘧啶一般与其他药物联合应用，如亚叶酸、顺铂等，以提高治疗效果。
- 管理副作用：针对氟尿嘧啶的副作用，如口腔溃疡、腹泻等，可以采取相应的对症处理措施。
3.3 乳腺癌治疗在乳腺癌治疗中，氟尿嘧啶也有一定应用价值，主要使用方式是：- 化疗方案：氟尿嘧啶结合其他药物进行化疗，如环磷酰胺、阿霉素等，以增强治疗效果。
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验
氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验结直肠癌作为一种常见的恶性肿瘤，早期诊断与治疗一直备受关注。
近年来，氟尿嘧啶替代治疗方式的试验引起了广泛的关注与讨论。
本文将介绍氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验的相关研究进展、治疗机制及可能的前景。
结直肠癌是一种以结直肠粘膜上皮细胞为起源的恶性肿瘤，多见于中老年人群。
传统的治疗方法包括手术切除、放化疗等，但对于晚期病例，治疗效果较差。
因此，寻找新的治疗手段对于结直肠癌患者的生存期和生活质量提高具有重要意义。
氟尿嘧啶是一种经典的化疗药物，常用于结直肠癌的治疗。
然而，长期使用氟尿嘧啶容易产生耐药性和副作用，限制了其临床应用。
针对这一问题，研究者开始探索氟尿嘧啶的替代治疗方法。
目前，针对氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验主要集中在以下几个方面：1. 靶向药物联合治疗：研究者通过结合氟尿嘧啶与靶向药物，如抗血管生成药物（如贝伐单抗）、靶向EGFR的药物（如曲妥珠单抗），以期提高治疗效果。
这些靶向药物可以阻断肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长和转移，从而增强氟尿嘧啶的疗效，减少毒副作用。
2. 免疫疗法的应用：免疫疗法作为一种新兴的治疗手段，通过激活机体自身免疫应答来抑制肿瘤生长。
近年来，氟尿嘧啶与免疫疗法的联合应用在结直肠癌的治疗中取得了一定的突破。
例如，通过将检查点抑制剂与氟尿嘧啶联合应用，可以提高免疫系统对结直肠癌的攻击力，从而延长患者的生存期。
3. 基因治疗：基因治疗是利用基因工程技术将特定基因导入到患者体内，以修复或增强肿瘤抑制基因的功能。
在氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验中，研究者将基因治疗与氟尿嘧啶联合应用，以提高对抗肿瘤的能力。
例如，研究者通过导入MTHFR基因，可以增强氟尿嘧啶的代谢，从而提高药物的疗效。
总的来说，氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验主要集中在靶向药物联合治疗、免疫疗法的应用和基因治疗等方面。
尽管这些试验在一定程度上取得了一些突破，但目前仍面临着一些挑战。
首先，这些试验还处于早期阶段，尚需进一步的研究验证其安全性和有效性。
5-氟尿嘧啶化疗耐药的研究进展
5-氟尿嘧啶化疗耐药的研究进展丁欣;陈国江【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2017(044)006【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用.5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低.5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素.本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述.%5-Fluorouracil(5-FU)has been widely used to treat gastrointestinal,head,neck,chest and ovarian malignant tu-mors since 1957. As an analogue of pyrimidine,5-FU plays anti-cancer roles by inhibiting thymioylate synthase and integrating its me-tabolites into DNA and RNA. Although 5-FU is one of the first-line therapeutic compounds for gastrointestinal malignant tumor as a sin-gle drug or in combination with other drugs,its effectiveness is hindered by its low efficiency,which may be due to chemotherapy re-sistance. 5-FU chemotherapy resistance may stem from enzyme abnormality,genetic abnormality and tumor microenvironment. In this paper,we make a review about 5-FU actions and the mechanisms underlying chemotherapy resistance.【总页数】4页(P491-494)【作者】丁欣;陈国江【作者单位】100850 北京,北京军事医学科学院基础医学研究所;100850 北京,北京军事医学科学院基础医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R979.19【相关文献】1.直肠癌化疗对5-氟尿嘧啶耐药者二氢嘧啶脱氢酶基因表达水平及突变的影响 [J], 赵雪晴;李全;钱世宁;李鹏飞2.自噬促进结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶及顺铂的化疗耐药 [J], 周川人;姚菲;黄晓颖;周艳玲;王强;龙辉;吴清明3.沉默circPVT1对5-氟尿嘧啶耐药胃癌细胞化疗增敏作用及机制研究 [J], 左兴盛;宋志玉;贾海盼;付中华;王振基;马培志4.开普拓联合5-氟尿嘧啶治疗对5-氟尿嘧啶耐药晚期大肠癌的临床效果 [J], 王建军;刘大晗5.直肠癌化疗对5-氟尿嘧啶耐药者二氢嘧啶脱氢酶 [J], 李全;李鹏飞;钱世宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
KI氟尿嘧啶类药物治疗胃癌的研究进展
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’ S T H是 T F ‘6 $#" 的活 性 成 分"其 可直 接 与肿
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口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期胃癌的新进展
老釜Ｉ匿酲叠中国临床肿瘤专版口服氟尿嘧啶类制剂南京八～医院全军肿瘤中心王琳教授秦叔逵教授［中图分类号］Ｒ７３５．２［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７１—９４５Ｘ（２００９）１－００６２－０４胃癌是人类最常见的消化道恶性肿瘤，每年全球新发病例人约９３．４万，位居所有肿瘤的第２位：死亡约７０万人，位列所有肿瘤的第４位。
胃癌具有明显的地域性，尤其是东业地区（日本、中国和韩国）为高发区，约占伞球总数的２／３。
在我国，每年新确诊患者达３０万多，占到全球的１／３；死ｆ２６万，占所有肿瘤夕匕亡的２３．２４％。
由于胃癌早期诊断率较低，确诊时近４０％的患者失去手术机会，而且即使ｉ，根治术的患者，术后有将近５０％会出现复发转移，所以大多数的患者都要接受化疗。
胃癌的化疗仍然是肿瘤学界的难题和挑战。
５４来，尽管积极应川新的化疗药物，包括多西紫杉醇（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ＤＴＸ）、奥沙利铂（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ＯＸＡ）和伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ＣＰＴ—ｌ１），进展期胃癌的缓解牢和生存受益有所提高，但并无彻底改观。
迄今为止，氟尿嘧啶类药物依然足胃癌化，，的基石。
可是，在临床应用中，５一氟尿嘧啶（５－ＦＵ）需要静脉注射，不方便，常有静脉炎、骨髓抑制、其他毒性及静脉置管的并发症，且医疗费用高。
如何在不影响疗效的前提下，积极开发更加便捷、安全性高的口服制剂是人们追求的目标。
到如今，从替加氟（ＦＴ２０７）、优福定（ＵＦＴ）、卡莫氟（ＤＦＵＲ）到膏培他滨（ＣａＰｅｔａｂｉｎｅ，Ｘｅｌｏｄａ）、复方替吉奥替（ＴＳ—ｌ，Ｓ－１），数种氟尿嘧啶类ＬＪ服制剂已陆续上市。
在以往，由于考虑到胃癌患者胃部原发灶的存在、手术后胃大部或全部切除和胃癌转移灶（如腹膜转移）引起肠道运动功能障碍等原冈，对氟尿嘧啶类口服制剂的应用，许多学者都持怀疑态度。
近年来，一系列大型临床研究的结果使得新型氟尿嘧啶类口服制剂在进展期胃癌的治疗中得到认可，越来越显示出其前景广阔。
口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期结直肠癌的现状与进展
Ｚ Ｈ Ａ Ｏ Ｗ ｅ ｎ ｙ ｉ ｎ ｇ ， Ｃ Ｈ Ｅ Ｎ］ ｉ ｎ ｇ ｈ ｕ ａ ．Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＭｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｙ ｉ ｊ ｉ ｓ ｈ ａ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｏ Ｗ ａ ｎ ｎ ａ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ —
ｌ ｅ ｇｅ， Ｗｕ ｈｕ ２ ４１ ００１． Ｃｈ ｉ ｎ ａ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ｉ ｓ ｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｃ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｃ ｔ ｌ ａ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ．Ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ５ － ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ， ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ａ ｌ
２ ４ １ ０ ０ １ 安徽 芜 湖 皖南 医学 院弋 矶 山 医院肿瘤 内科 赵 文英 ，陈景 华
【 摘
要】 氟 尿嘧啶类 化疗药物在结直肠癌治疗 中 占有 非常重 要 的地 位 ， 口服氟尿 嘧 啶类 制剂卡培他滨 、 替吉奥等 ， 与传统氟尿 嘧啶（ ５ 一 Ｆ ｕ） 相 比具有高效 、 低毒、 应用方便等优点 ， 其临床应用也 越来越广泛 。本 文 回顾 分析 了 ５ 一 Ｆ ｕ的作用机制 以及 口服 氟尿嘧啶类制剂的研发情况 ， 并就 口服氟尿嘧啶类 制剂治疗进 展期结直 肠癌的现状 与进展
【 Ｋ ｅ ｙ Ｗｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｕ Ｆ Ｔ ；Ｄ ｏ ｘ ｉ ｌ ｆ ｕ ｒ ｉ ｄ ｉ ｎ ｅ ； Ｃ ａ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ａ ｂ ｉ ｎ ｅ ； Ｓ － １ ；Ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｅ ｏ ｌ ｏ ｒ ｅ ｅ ｔ ａ ｌ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
5_氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展
5-氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展何练芹,朱亮(广东药学院药科学院,广东广州510006)关键词:大分子前体药;5-氟尿嘧啶;肿瘤靶向;缓释;控释中图分类号:R 979 文献标识码:A 文章编号:1006-8783(2008)05-0536-04作者简介:何练芹(1983-),女,在读硕士研究生;通讯作者:朱亮,男,教授,硕士研究生导师,从事药物靶向制剂研究,E m a i:l li ang z99@ 。
5-氟尿嘧啶(5-fl u orourac i,l 5-FU )作为首选抗代谢药用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。
但由于首过代谢显著及亲脂性较低,5-氟尿嘧啶的生物利用度低,影响抗肿瘤疗效,且其治疗剂量与中毒剂量接近。
为克服临床应用时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用,对5-氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究,以寻求5-FU 的前体药物。
已有研究[1]表明,将5-F U 制成大分子前体药能较好的解决这类问题。
5-FU 的大分子前体药与5-FU 相比较,具有缓释、长效、利用率高、不良反应小和靶向性强等优点。
随着现代医学的发展,大分子前药(m acro m olecu lar pr odr ugs)的研究和应用日益受到人们的重视。
1975年R ingsdo rf [2]首次提出了大分子前药的一般模型(图1)。
图1 大分子前药的一般模型 F i g .1Sch e mat i c representati on of a m acro m olecu lar p rodrug这个模型包含了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有用于连接载体和小分子药物的连接基。
定位基团的目的是引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一般以共价键相连接,但必须可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有治疗作用的原药。
氟尿嘧啶 (Fluorouracil) 抗癌药物
氟尿嘧啶 (Fluorouracil) 抗癌药物氟尿嘧啶（Fluorouracil）抗癌药物氟尿嘧啶（Fluorouracil），也被称为5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-FU），是一种广泛应用于肿瘤治疗的抗癌药物。
它属于嘧啶类似物，通过抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成，从而抑制癌细胞的生长和分裂。
以下将从药理学、临床应用和副作用等方面介绍氟尿嘧啶的特性。
一、药理学特性氟尿嘧啶是一种嘌呤类抗癌药物，在体内可以转变为活性代谢产物-氟脱氨尿嘧啶（5-fluorodeoxyuridine, FdUMP）。
FdUMP能够与三磷酸脱氨尿苷（dUMP）结合，形成FdUMP-dUMP复合物，阻止胸腺嘧啶酸合成酶（thymidylate synthase）的活性。
进而，该药物通过抑制嘧啶合成，阻碍DNA合成及修复，从而使癌细胞无法正常生长和分裂。
二、临床应用氟尿嘧啶作为治疗广泛的抗癌药物，被应用于多种癌症的治疗，包括胃癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等。
它可以通过多种途径给药，如口服、静脉注射、局部注射等，具体给药途径和方案需根据具体情况而定。
在胃癌和结直肠癌的治疗中，氟尿嘧啶通常与其他化疗药物联合使用，如亚叶酸、顺铂等。
这种联合治疗方案能够提高功效并降低耐药性的风险。
对于乳腺癌的治疗，氟尿嘧啶也可以与其他药物，如环磷酰胺等进行联合应用，实现更好的治疗效果。
三、副作用尽管氟尿嘧啶对癌症治疗有益，但它也伴随着一些副作用。
其中最常见的包括骨髓抑制、消化道反应和手足综合症等。
骨髓抑制是氟尿嘧啶最常见的副作用之一。
该药物会抑制骨髓中造血细胞的生成，导致血小板、红细胞和白细胞的数量减少。
这可能导致贫血、易出血和感染等并发症。
因此，在使用氟尿嘧啶期间，需要密切监测患者的血常规指标，并采取相应的措施进行支持治疗。
消化道反应是另一个常见的副作用，患者可能会出现恶心、呕吐、腹泻等消化道不适。
在治疗期间，患者通常需要采取饮食调节、药物辅助治疗等措施来缓解这些反应。
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展研究
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展研究【摘要】目的：讨论氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展。
方法：分析近几年关于氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展，并以载体为分类展开讨论。
最后提出大分体前体药物研究进一步发展面临的问题和挑战。
结论：目前已有多种大分子载体可应用于氟尿嘧啶大分子前体药物，且具有良好的性质，但为了能在临床上得到更广泛的应用，还需要近一步的药代研究。
【关键词】氟尿嘧啶，前体药物，靶向前言氟尿嘧啶作为最早的抗癌药物之一，最早被从海参中提取[1]，在临床应用上主要用于治疗胃癌和乳腺癌等多种癌症[2-3]。
它能够在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。
氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。
1大分子前体药物靶向研究的必要性由于氟尿嘧啶的治疗剂量与中毒剂量比较接近，临床应用时很容易出现呕吐、腹泻以及白细胞下降等副作用，将氟尿嘧啶制成大分子前体药物能够很好的解决这一问题[4]。
氟尿嘧啶大分子前体药物的设计模型包括大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基（有时也用到连接基）。
定为基主要作用是引导该该前体药物达到靶向部位。
而小分子药物和载体必须断裂（酶解作用等），才能释放出具有治疗作用的氟尿嘧啶。
因此，氟尿嘧啶大分子前体药物的设计具有两个特点：具有控释左右和靶向作用。
本文以氟尿嘧啶大分子前体药物的载体为分类，研究了氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的进展。
2载体分类2.1聚乙烯和聚丙烯类聚合物该类聚合物是最早应用于抗肿瘤药物的高分子载体的，近年来[5]，有研究表明：将氟尿嘧啶制成甲基丙烯酸衍生物，将该衍生物与乳糖混合后，进行机械化学固态聚合反应制备氟尿嘧啶的大分子前体药物。
此种方法制备的高分子前体药物，既有利于操作（制备过程干燥状态下进行，产物不需后处理工作），又便于控制药物剂量，具有较高的临床应用价值。
2.2磷酸酯类聚合物该类聚合物的特点是与人体内环境具有优秀的生物相容性，主要原因是人体内的甘油酸酯和核酸等与磷酸酯类聚合物组成结果类似[6]。
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氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展【关键词】大分子前体药；5氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床医治结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。
但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利费用低, 阻碍抗肿瘤疗效, 且其医治剂量与中毒剂量接近。
为克服临床应历时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。
已有研究［1］说明，将5FU制成大分子前体药能较好的解决这种问题。
5FU的大分子前体药与5FU相较较，具有缓释、长效、利用率高、不良反映小和靶向性强等优势。
随着现代医学的进展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日趋受到人们的重视。
1975 年Ringsdorf［2］第一次提出了大分子前药的一样模型(图1) 。
那个模型包括了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有效于连接载体和小分子药物的连接基。
定位基团的目的是引导大分子前药抵达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一样以共价键相连接,但必需可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有医治作用的原药。
因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。
小分子药物尽管疗效高,但其中的许多品种却同时存在着专门大的副作用。
在它们进入人体后的短时刻内,血液中药物的浓度远远超过医治所需的浓度,太高的浓度可能引发很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时刻的推延,药物的浓度降低较快,阻碍疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的缘故之一［3］。
基于这些缘故,最近几年来药物释放体系(DDS) 已成为热点研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。
在设计合成大分子前药之前,必需了解大分子前药的药物动力学,这方面的研究目前尽管还处于初期,但科学家已经大体了解了其在体内吸收、散布、代谢和排泄的全进程。
关于小分子药物来讲,在体内要紧以被动扩散的方式进行转运;而大分子前药那么不同,尽管也经被动扩散的方式使释放的活性药物转运进入细胞,但要紧仍是通过胞吞作用使其转运到靶细胞。
图2 是大分子前药中原药转运线路图。
大分子前药经细胞内吞作用进入细胞,再经溶酶体水说明放出活性药物成份。
设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物,另外,还需采纳正确的连接方式。
大分子载体应具有以下大体条件［4，5］ :具有可生物降解性;毒性小、无免疫原性;可不能在体内积存;有适合的功能基与小分子药连接;能维持药物的原先性质和能够在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。
非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚键和其他不被酶解的化学键;可生物降解的大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。
在选择小分子药物时,要考虑活性药物的利用剂量,剂量小,可减少大分子载体的负载,即药物连接到载体的取代度能够降低,从而减少合成难度。
另外,活性药物必需性质稳固,而且具有可用于连接的官能团。
一样来讲,大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到适合的大分子主链上,形成大分子前药,为了使大分子前药在体内能够将原药缓慢释放出来,连接大分子主链与药物的共价键应该具有必然的稳固性和可水解性［6，7］。
用于小分子药物和大分子主链连接的功能基要紧包括氨基、羧基、羟基,关于蛋白类化合物也可用巯基等。
大分子载体和药物的连接反映条件必需温和,以避免对药物分子的生物活性产生阻碍。
本文按载体的类型进行分类，综述了含5FU的大分子前体药物的进展现状。
1 聚乙烯基衍生物类最先应用于抗肿瘤药物的高分子载体是聚乙烯和聚丙烯类的聚合物。
侧链悬挂5FU 的聚乙烯醇、聚丙烯腈和聚丙烯酸等可水溶的高分子都是其中的典型代表［8］。
最近几年来，Kondo 等［9］将5FU 的甲基丙烯酸衍生物与乳糖混合均匀，然后进行机械化学固态聚合反映制备5FU 的大分子前物。
该反映进程在干燥状态下进行，所得粉末状的产物不需要任何后处置程序，此方式制得的高分子药物的分子量散布窄，药物在乳糖细粉中分散均匀，而传统溶液聚合法与机械混合法全然达不到这种成效。
而且，该类前体药物的释药速度能够操纵［9，10］。
大分子药物在生理条件下能缓慢释放出小分子抗肿瘤药物，发挥其抗肿瘤活性，而且不良反映明显减少。
总之，以该法制备5FU 的高分子药物，既便于操作，又利于操纵高分子药物的剂量，减少以后临床应用研究中的不平安因素。
2 聚磷酸酯类由于生物体内存在多种磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁质酸、核酸等，因此聚磷酸酯作为高分子载药材料具有良好的生物相容性；另外，肿瘤细胞中的磷酰胺酶和磷酸酯酶的活性比正常细胞中的高，因此用磷酰胺作为抗癌药物的载体可能提高其对肿瘤细胞的选择性［11］。
罗毅等［12］通过L赖氨酸（N15氟尿嘧啶）烷基酯双盐酸盐与二氯磷酸乙酯、二氯膦甲酸乙酯与二氯膦乙酸乙酯共聚，合成了3 类共12 种侧链含5氟尿嘧啶的聚磷酰胺。
该类聚磷酰胺前体药降解后能释放出5FU、5FU 的氨基酸衍生物、膦乙酸甲酯和膦乙酸乙酯。
后二者能与5FU 发挥协同医治的作用，另外，主链中的氨基酸种类也能阻碍抗肿瘤活性。
他们将5FU与无水K2CO3 在DMF中反映, 形成5FU的双钾盐, 随即加入端双氯有机化合物, 进行缩聚反映。
动物实验显示出: 含5FU聚合物的毒性大为降低, 吸收半衰期及排除半衰期大为延长,但抗肿瘤活性结果却有不同: 部份聚合物的抗肿瘤活性降低, 这可能是5FU 从聚合体上释放的速度过慢,达不到足够的血药浓度所致;而另外一些聚合物那么能显示出较高的抗肿瘤活性,如聚酯、聚磷酸酯等。
鉴于肿瘤细胞中磷酸酯酶和磷酰胺酶的含量比正常细胞高, 为提高选择性, 并适应临床剂型选择的需要, 在合成脂溶性高分子药物的基础上, 又进一步合成了主链中含5FU的水溶性的聚磷酸酯［13］3 甲壳胺类甲壳胺不但具有专门好的生物相容性，还具有必然的抗肿瘤作用和抗细菌作用，可选择性地与肿瘤细胞结合，抑制其生长。
因此，甲壳胺等多糖也常被选作抗癌药物的载体。
杨福顺［14］以不同分子量的甲壳胺为载体，制备了一系列侧链含5FU 的大分子前体药物。
结果说明：该类前体药物在碱性介质中的释药速度较快，37 ℃时的释药速度大于20 ℃时的释药速度，各载药体对艾氏腹水癌细胞均有不同程度的抑制作用，但分子量较低的甲壳胺载药体抑瘤活性较强；李天锡［15］从昆虫宽跗陇马陆中提取分离取得壳聚糖，并合成了壳聚糖结合5FU 的大分子前体药，其抗癌成效明显，不良反映小。
李和平［16］等以溴乙酰化壳聚糖与5FU反映合成了控释型5FU高分子前药，其载药率为16.4%，在pH7.2 磷酸盐缓冲溶液中，1 个月的积存释药量约占总含药量的68%，表现出明显的缓释成效。
4 聚氨基酸和肽类由于正常细胞和癌细胞在氨基酸的代谢和酶的活性方面存在一些不同，因此能够选用氨基酸和肽类作抗癌药物的载体。
聚氨基酸类高分子对生物体无不良反映及免疫原性，具有良好的生物相容性，并可通过体内的水解或酶解反映最终被降解为小分子的氨基酸，被人体吸收或排出体外。
由于多肽存在免疫原性问题，因此作为药物载体的聚氨基酸主若是简单的均聚氨基酸或短肽。
聚氨基酸侧链的一些活性反映基团（如羟基、氨基和羧基等）能与某些小分子药物键合，制得的前体药物具有生物可降解性缓和控释功能。
张静夏等［17］合成的5氟尿嘧啶聚［N(2羟乙基)L谷酰胺］(5FU PHEG)在pH7.2 的磷酸盐介质中42 d内积存释药量为57.53%，具有明显的缓释性。
朱卡琳等［18］合成的5氟尿嘧啶聚α，β（2羟乙基）DL天冬酰胺(PHEA)在兔体内有良好的控释性能，能较好地维持血药浓度。
Akic 等［19］将聚γ谷氨酸［poly(γglutamic acid)］(γPGA)与5FU 连接，取得高分子前药γ聚（α羟甲基5氟尿嘧啶谷氨酸酯）［γpoly(hydroxymethyl5 FU glutamate)(γPFUG)］，该前体药物在7 d 内降解完全，5 FU 在3 d内完全释放。
5 聚乙二醇(PEG)类PEG是一种低毒、稳固、水溶和生物相容性好的聚合物,与水溶性差的药物结合能改善其水溶性和体内外动力学行为。
例如,PEG 和5FU通太短肽链相连的产物PEG Gly Phe Gly GlyFU 在介质中的释放速度较慢，其毒性也小于5FU单体。
动物实验说明，它能使荷C26 癌细胞的小鼠存活时刻延长［20，21］。
胡喜钢等［22］以磺胺嘧啶引发环氧乙烷开环聚合反映制得端基含磺胺嘧啶的PEG,用153Sm 、99Tc 标记后，进行体内散布实验，发觉该交联物在鼠Sarcoma180 肿瘤中富集，在肿瘤部位的浓度同在肝、心、肾、肌肉、血及骨骼中的浓度比为(2.3～10.0)∶1.0，这说明磺胺嘧啶引入高分子PEG后，磺胺嘧啶的亲肿瘤特性仍然存在，而在PEG 的另一端连入5FU，取得高分子药schSFPEG5FU，能够使5FU 肿瘤的靶向性增强。
常军等［23］采纳氯乙酸与不同分子量的聚乙二醇进行酯化反映取得氯乙酸聚乙二醇酯，由于酯中的α氯具有良好的反映活性，将它与5FU结合制备了不同分子量的高分子前药。
产物的体外降解实验说明，该产物具有长效缓释的功效，其中PEG(2000) 5FU 的载药量为18.6%，随着聚乙二醇分子量的增加，产物水溶性提高，当聚乙二醇相对分子质量为2 000 时，产物水解速度最大。
6 其他一些大分子载体与肿瘤细胞表面的某些受体有特殊的亲和作用，这使得其靶向增强。
若是抗癌药物与此类大分子结合，药物就会被输送到相应的靶向部位。
例如，利用半乳糖残基与肝细胞的特殊亲和性，将5FU 连接于聚半乳糖胺上，实现其肝靶向给药的目的。
Ohya 等［24］合成了侧链含5FU和半乳糖胺的聚α苹果酸，动物实验说明该聚合物抗小鼠P388 白血病成效明显，毒性也明显降低。
尽管5FU 与高分子载体结合后，具有缓释、长效、毒副作用小等特点，乃至有的还具有靶向给药的优势，但至今仍未有此类药物的产品用于临床。
要紧问题是非降解性聚合体在体内难以排除；不能保证小分子药物的血药浓度；另外，该类大分子前药的体内散布还需在器官、组织、细胞及亚细胞水平上进行深切的药动学研究。
尔后，大分子前体药的研究重点在于寻觅生物相容性更好、选择性更强、医治成效更佳、血药浓度可控的载药体系和深切研究其在体内药效药动学方面的性质。
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