原发性干燥综合征和甲状腺功能异常的相关性研究

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2023.16.025干燥综合征患者味觉异常的临床研究现状*陈树,陈洁综述,常新,武剑ә审校(苏州大学附属第一医院风湿免疫科,江苏苏州215006)[摘要]干燥综合征是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病㊂在临床上,部分患者可能会出现味觉功能异常的症状,轻则表现为食欲下降,重则表现为生活质量下降㊂早期出现味觉异常的干燥综合征患者往往未能引起临床的关注,导致其味觉功能进一步损伤㊂临床医生需要及时关注患者的口腔健康及味觉功能状况,从而及时诊断并改善疾病预后㊂该文对目前干燥综合征患者合并味觉异常的临床研究进行总结和分析,以期为临床医生提供参考㊂[关键词]干燥综合征;味觉损害;影响因素;检查方法;治疗[中图法分类号] R593.2[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2023)16-2540-04 C l i n i c a l r e s e a r c h s t a t u s o f a b n o r m a l t a s t e i n p a t i e n t s w i t h S jög r e n s s y n d r o m e*C H E N S h u,C H E N J i e,C HA N G X i n,WU J i a nә(D e p a r t m e n t o f R h e u m a t o l o g y a n d I mm u n o l o g y,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f S o o c h o w U n i v e r s i t y,S u z h o u,J i a n g s u215006,C h i n a)[A b s t r a c t] S jög r e n s s y n d r o m e i s a n a u t o i mm u n e d i s e a s e t h a t p r i m a r i l y a f f e c t s t h e e x o c r i n e g l a n d s.C l i n i c a l l y,s o m e p a t i e n t s m a y e x p e r i e n c e s y m p t o m s o f a b n o r m a l t a s t e f u n c t i o n,r a n g i n g f r o m l o s s o f a p p e t i t e t o s e v e r e s y m p t o m s t h a t s i g n i f i c a n t l y i m p a c t t h e i r q u a l i t y o f l i f e.S jög r e n s s y n d r o m e p a t i e n t s w i t h e a r l y a b n o r-m a l t a s t e o f t e n f a i l t o a t t r a c t c l i n i c a l a t t e n t i o n,l e a d i n g t o a d d i t i o n a l d a m a g e t o t h e i r t a s t e f u n c t i o n.C l i n i c i a n s n e e d t o p a y a t t e n t i o n t o t h e o r a l h e a l t h a n d t a s t e f u n c t i o n o f p a t i e n t s i n a t i m e l y m a n n e r i n o r d e r t o d i a g n o s e a n d i m p r o v e t h e p r o g n o s i s o f t h e d i s e a s e p r o m p t l y.T h i s a r t i c l e s u mm a r i z e s a n d a n a l y z e s t h e c u r r e n t c l i n i c a l r e s e a r c h o n p a t i e n t s w i t h S jög r e n s s y n d r o m e w h o a l s o e x p e r i e n c e a b n o r m a l t a s t e.T h e a i m i s t o p r o v i d e s u g-g e s t i o n s a n d r e f e r e n c e s f o r c l i n i c i a n s.[K e y w o r d s]S jög r e n s s y n d r o m e;t a s t e i m p a i r m e n t;i n f l u e n c i n g f a c t o r s;e x a m i n a t i o n m e t h o d s;t r e a t m e n t原发性干燥综合征(p r i m a r y S jög r e n s s y n-d r o m e,p S S)[1]是一种以累及泪腺和唾液腺等外分泌腺体为特征的自身免疫性疾病,患者主要表现为口眼干燥㊁疲劳和关节疼痛等症状㊂其中,口干症状会对说话㊁进食和吞咽等基本口腔功能造成严重影响,同时也会引起口腔疾病的发生[2],极大地降低患者的生活质量㊂唾液在维持正常味觉功能中发挥着重要作用㊂在临床工作中,常发现有患者出现五味的损伤,其中多数患者表现为嗅觉功能损伤[3],但也有部分患者表现为味觉异常㊂味觉异常导致p S S患者出现食欲下降和营养不良,引发患者产生负面情绪,甚至影响社交活动,降低生活质量㊂在临床工作中,对干燥综合征患者进行早期味觉损伤诊断,有利于帮助患者尽早进行治疗,改善疾病预后㊂本文从p S S的影响因素㊁味觉功能测定方法和味觉异常治疗三个角度,总结与分析了p S S患者味觉异常的临床研究现状,为临床诊疗提供新的思路㊂1味觉异常的类型味觉异常可分为定量障碍及定性障碍,前者包括味觉过敏(味觉异常敏感)㊁正常味觉(味觉正常)㊁味觉减退(味觉异常迟钝)和味觉丧失(味觉缺乏),后者包括味觉倒错(味觉扭曲)和味幻觉(无刺激却产生味觉)[4]㊂2p S S患者味觉异常的影响因素p S S的主要口腔症状是口干㊂使用 p r i m a r y S jög r e n s s y n d r o m e 和 t a s t e 作为关键字在P u b M e d上进行搜索,相关文献数量较少,这可能与味觉功能的客观测定方法较少,且无权威味觉功能评价指标有关㊂2.1p S S患者的唾液分泌量及性质改变p S S患者最常表现为口腔黏膜干燥㊂唾液在味觉刺激的传递中起重要的作用,它不仅可以传递味觉0452重庆医学2023年8月第52卷第16期*基金项目:苏州市科技发展计划项目(S L T201902,S L J2021009);姑苏卫生青年拔尖人才项目(G S W S2020018)㊂作者简介:陈树(1998-),住院医师,硕士,主要从事自身免疫性疾病的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:n j w u j i a n@163.c o m㊂Copyright©博看网. All Rights Reserved.刺激味觉感受器,还具有润滑作用,保护味觉感受器[5]㊂唾液流速和流量的改变㊁总蛋白质浓度的增加,以及唾液p H值的改变等因素都会对味觉功能产生影响[6]㊂唾液并非决定味觉功能的唯一因素,味觉的敏感性同时受到饥饿感㊁饱腹感㊁情绪等多种因素的调控,但不可否认,唾液分泌在味觉的传导过程中发挥着重要作用[7]㊂2.2p S S患者的神经系统受损A L-E Z Z I等[8]认为味觉功能与口腔干燥症状无明显相关性,但p S S患者的味觉障碍与神经感觉功能障碍有关㊂人体味觉刺激传递由颅神经控制,其属于周围神经系统,舌前2/3的味觉主要由面神经控制,舌后1/3的味觉主要由舌咽神经控制[9],二者受到损伤,都可能导致患者出现味觉功能减退或消失㊂除外分泌腺损伤外,p S S患者也出现腺体外损伤,比如出现周围神经病变,已有研究表明,p S S患者的舌咽神经感觉阈值与味觉功能障碍存在相关性并且高于正常值[8]㊂2.3p S S患者口腔微生物生态失调单独的唾液分泌不足不一定是p S S患者出现味觉功能异常的根本原因㊂越来越多的数据表明,口腔微生物群的变化不仅可能影响口腔病变的发生和严重程度,而且可能影响自身免疫性疾病的潜在失衡㊂S I D D I Q U I等[10],证实即使是唾液流量正常的患者也会出现链球菌和韦荣球菌的显著增加,这表明p S S患者口腔微生物群落的紊乱可能与唾液不足无关㊂p S S 患者韦荣球菌比健康对照组高出4倍,而韦荣球菌是蛀牙中最常见的属之一,所以相比于健康对照组,p S S 患者出现龋齿和口腔念珠菌病的风险更高[11]㊂一旦口腔内出现牙周疾病㊁黏膜感染或溃疡等症状,均可造成口腔内环境的改变,从而引起味觉异常[12]㊂2.4药物的使用药物副作用所致味觉障碍的发生率约占9%~ 22%[13]㊂D O T Y等[14]提出,80%的常用口服药物可能导致味觉异常㊂对于p S S患者,除局部对症缓解口眼干症状外,对于全身症状,临床医生常采用皮质类固醇药物以及免疫抑制剂治疗,例如出现血小板减少或神经系统受累的患者,急性期常采用激素治疗改善病情;因p S S患者合并B细胞淋巴瘤的发生率较高,必要时要采用环磷酰胺等免疫抑制剂进行联合化疗㊂化疗药物可导致机体味觉受体细胞破坏,接受这些治疗的患者有味觉功能受损的风险[14];除直接破坏味觉受体细胞外,化疗药物也可能会直接进入唾液导致口腔区域产生特定的味道[15];此外激素和免疫抑制剂影响人体免疫系统功能,会导致口腔念珠菌过度生长,进而患者出现味觉异常[14]㊂2.5甲状腺功能减退症干燥综合征和甲状腺功能减退症同属于自身免疫性疾病,临床上常见二病并发患者㊂已有研究证明甲状腺功能减退患者也常出现口腔疾病,包括龋齿㊁牙周疾病和味觉异常[16]㊂p S S患者出现味觉障碍也可能与其合并甲状腺功能减退有关㊂2.6情绪p S S患者临床中常出现焦虑㊁抑郁状态,有些严重者诊断为双相情感障碍㊂H S I E H等[17]认为精神疾病可能是干燥综合征潜在疾病过程中的一部分,而非对干燥综合征压力和不适的反映,因为p S S患者病程中炎性细胞因子分泌增加,这些促炎细胞因子可能导致抑郁和焦虑的发展㊂对于合并精神疾病的患者,长期口服精神类药物也可导致味觉功能异常[18]㊂2.7胃食管反流病p S S患者可出现胃肠道运动功能障碍,包括食管运动功能减退㊁胃排空延迟和结肠运动功能异常㊂目前研究还未能得知干燥综合征影响胃肠道自主神经功能障碍的机制㊂根据M I N A G I等[19]研究,靶向3型毒蕈碱受体(M3R)的功能性自身抗体会导致p S S 患者的自主神经功能障碍㊂P A R K等[20]使用基因靶向技术获得了缺乏毒蕈碱受体的小鼠模型,提取p S S 患者的I g G对缺乏毒蕈碱受体的小鼠的消化道肌肉组织进行刺激,结果提示组织无反应,表明p S S患者可能存在致病性抗毒蕈碱受体自身抗体㊂出现胃食管反流病的患者常会出现胃液反流㊁口腔酸味,此为味幻觉的一种,干燥综合征合并胃食管反流病患者常出现这种症状㊂2.8嗅觉障碍嗅觉和味觉的异常在临床上常同时出现,难以区分㊂当患者出现味觉异常时,仅约十分之一的患者是单纯的味觉异常,其余大部分患者同时存在嗅觉异常[21]㊂已有研究[22]证实,相比于健康对照组,p S S患者的嗅觉功能明显减退㊂所以当患者出现嗅觉异常时,要密切关注患者的味觉功能是否同时出现异常㊂2.9年龄与性别有研究认为随着年龄的增长,唾液腺的衰老会导致口腔干燥,研究[23]显示50岁以上人群中,12%~ 57%存在有明显的口腔干燥症状,22%~47%存在唾液腺功能不良㊂其次,随着年龄增长,人类的味觉感受器的数量减少,神经元唾液刺激减弱(即作用于感受器的递质减少),导致味觉刺激和反射的强度减弱,唾液腺分泌功能出现变化㊂S A L U J A等[24]研究表明,口腔黏膜对性激素(雌激素和孕激素)的作用很敏感,性激素水平的变化会影响味觉功能,例如怀孕的女性会出现味觉敏感性降低,所以孕妇常喜酸食或辣食㊂干燥综合征的男女患病比大约为9ʒ1[25],由此可见,雌激素也是疾病发生与进展的重要因素,因此p S S患者出现味觉异常,可能与雌激素水平有关㊂2.10感染感染可以通过产生炎性细胞因子影响味觉通路,从而使味觉功能受损㊂例如干扰素可引发细胞凋亡,1452重庆医学2023年8月第52卷第16期Copyright©博看网. All Rights Reserved.因此可能导致味蕾中的细胞更新异常[26]㊂这些细胞因子的作用可能导致味蕾细胞的净损失或不同类型味蕾细胞出现扭曲,最终导致味觉功能异常的发展㊂干燥综合征的发病机制也与机体内的炎症通路相关,李晓悦等[27]研究证实,p S S患者更容易出现感染症状,这也可以解释部分p S S患者出现味觉异常的原因㊂3p S S患者的味觉功能测定方法3.1 V A S评分[28]受试者主观味觉功能评分,范围为0~10分,0分表示没有味觉,10分表示有非常好的味觉㊂V A S评分方法偏差较大,目前临床上极少采用㊂3.2 味条 测定[29]使用专业公司生产的 味条 进行试验㊂味条为长形滤纸,包含5种基本味道试纸条和1种无味试纸条,根据公司所提供的味觉测试试卷,按试题顺序将味条放置于舌前1/3的中部,让唾液充分湿润勺形滤纸,确定滤纸味道㊂受试者被要求在 甜 酸 咸 苦 鲜 和 无味 之间做出选择,将正确识别的味道数量汇总为 味觉得分 ,味觉得分越高,表明受试者味觉越敏感㊂3.3生物电位测定法[30]在测量生物电刺激阈值之前,先给予受试者固定单位的电刺激,以确认受试者可以识别电刺激㊂然后在舌头两侧和由鼓索㊁舌咽神经支配的软腭区测量生物电刺激阈值,从最低强度开始进行刺激,逐渐增加,直到受试者表示有知觉㊂对每种强度㊁每个区域进行3次电刺激试验,取其平均值作为最后结果㊂平均值越小表明受试者能在越低刺激情况下识别味道,平均值越低表明患者味觉敏感性越高㊂3.4滤纸圆盘法[31]采取 甜 酸 咸 苦 鲜 5种不同味道的溶液,每种味道包括从低到高不同的浓度㊂将5mm的滤纸片浸透不同浓度的溶液,贴附于舌头的6个不同分区(同生物电位测定法分区),从低浓度到高浓度,直到受试者可以识别出正确的味道㊂测试期间,参与者在测试下一个浓度之前用蒸馏水漱口以排除试验误差㊂该方法通过计算6区总评分判定味觉功能,在越高浓度的滤纸中感知到味觉则得分越高㊂该方法与前几种相反,得分越高表明味觉敏感度越低㊂3.5全口味觉测定法[32]味条法和滤纸圆盘法可能会引起口干症状受试者的不适,导致检验结果不准确,对此可用全口味觉测定,即配制 甜 酸 咸 苦 鲜 5种不同味道㊁不同浓度的测试溶液,从最低浓度开始,将溶液滴在受试者舌尖,嘱咐患者缩回舌头感知溶液的味道,直到能辨别出味道,并将该浓度设为受试者的最低味觉识别阈值㊂然后测试低一级和高一级浓度的溶液,以确认受试者真实的味觉功能水平㊂4p S S患者味觉异常的治疗p S S患者常出现味觉功能异常症状,轻则影响进食㊁食欲下降和体重减轻,重则影响生活质量㊂对于存在味觉功能损伤的p S S患者,尽管目前暂无规范的治疗方案,但仍可以根据临床经验给予治疗㊂4.1病因治疗干燥综合征合并胃食管反流病患者,首先需要处理胃肠道疾病,通过规律服用质子泵抑制剂改善味幻觉症状;干燥综合征合并甲状腺功能减退患者,应嘱患者积极服用甲状腺制剂替代治疗,使用无氟牙膏以避免氟离子摄入;药物所引起的p S S患者味觉异常,可以通过改变口服剂量或暂停用药改善味觉异常,但如果药物类型与患者的健康密切相关,药物剂量则必须根据患者的病情调整㊂部分p S S患者因口腔微生态紊乱会出现口腔念珠菌病,改善口腔卫生和抗真菌治疗可在一定程度上改善与卫生相关的味觉异常㊂4.2对症治疗唾液对于维持口腔黏膜和上皮味觉系统的完整性至关重要㊂对于p S S口干患者,可予以茴三硫促进唾液分泌治疗;效果不佳者可口服毛果芸香碱,它能直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体,尤其对眼和腺体作用较明显,可以促进唾液腺的分泌;临床上也可使用人工唾液作为替代疗法,但人工唾液缺少天然唾液中的大量蛋白质㊁激素和肽㊂C I F U E N T E S等[33]证实毛果芸香碱可以增加天然唾液分泌,改善味觉效果比人工唾液更好㊂临床上也建议患者含服柠檬糖或咀嚼无糖口香糖,这对主诉为味觉障碍或幻觉的患者有效㊂4.3其他治疗对于味觉异常的患者,S Y E D等研究[34]认为冷刺激治疗也可改善患者味觉功能㊂味觉异常患者口含冰块1m i n后,再次品尝不同口味的溶液时,味觉敏感度将提高㊂患者治疗前味觉敏感度越低,改善效果越明显㊂5总结对于p S S患者出现味觉异常的原因,目前还没有明确的专家共识,在面对味觉异常患者时常需要和口腔科医生共同治疗,在排除口腔疾病的情况下对症治疗㊂味觉异常会影响患者进食功能,严重者甚至生活质量下降,所以临床医生要尽早关注患者的口腔健康和味觉功能现状,从而进行及时诊断,改善疾病预后㊂参考文献[1]Y A Y L A M E,K A R A M A N Z,T O R G U T A L P M,e t a l.E a r l y o n s e t p r i m a r y S jög r e n s y n d r o m e,c l i n i c a l a nd l a b o r a t o r y c h a r a c te r i s t i c s[J].C l i nR h e u m a t o l,2020,39(9):2689-2696. 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㊃综述㊃基金项目:四川省属高校科研创新团队风湿免疫性疾病的基础与临床研究(14T D 0021);四川省南充市市校科技战略合作专项M i c r o R N A -223在急性痛风性关节炎自发缓解及痛风转归中调节机制研究(N S M C 20170414)㊂通信作者:张全波,E m a i l :q u a n b o z h a n g@126.c o m 原发性干燥综合征相关肺间质病变治疗的研究进展熊 琴,杨彦瑜,谭 敏,黄玉琴,青玉凤,张全波(川北医学院附属医院老年科,四川南充637000) 摘 要:原发性干燥综合征(pS S )是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫疾病,除引起口干㊁眼干外,还能影响其他组织或器官,导致多系统受累㊂其中,肺是最常受累的器官之一,易发生相关性肺间质病变(I L D )㊂p S S相关肺间质病变有着较高的发病率和病死率㊂但是,p S S -I L D 早期缺乏典型症状及体征,也无确凿有效的治疗方案㊂近几年来,pS S -I L D 引起了国际上广泛的关注㊂本文就近年p S S -I L D 的药物治疗现状及进展予以综述㊂关键词:干燥综合征;肺疾病,间质性;药物治疗中图分类号:R 777.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)10-0948-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.10.016 干燥综合征(S S)是常见的系统性自身免疫性疾病,按其是否合并其他结缔组织病分为原发性干燥综合征(pS S )和相关性干燥综合征(s S S )[1]㊂将仅有干燥综合征特征又不合并其他结缔组织病的称为pS S ㊂干燥综合征以累及外分泌腺为主,尚可有其他内脏器官受损而出现多系统损害㊂肺是S S 最常累及的器官之一,pS S 患者相关性肺间质病变(I L D )发生率可达9%~75%[2-5]㊂p S S -I L D 的发病机制不明确㊂有学者认为可能是p S S 的自身免疫反应激发了机体的炎症反应,导致肺间质及肺泡炎性细胞大量聚集,引起肺泡上皮的损伤[6]㊂炎症和上皮损伤引起肺泡巨噬细胞活化,引起淋巴细胞㊁中性粒细胞浸润㊂随后,炎症细胞释放细胞因子和炎症介质,比如血清肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁转化生长因子β1(T G F -β1)㊁白细胞介素(I L )1㊁I L -6㊁I L -18㊁金属蛋白酶(MM P )等可进一步诱导炎症细胞浸润[7],并诱导纤维母细胞增殖,促进其合成和释放胶原纤维,产生大量的细胞外基质蛋白并填充于肺内,导致肺纤维化持续进展[8]㊂p S S -I L D 的病理基础是淋巴细胞在肺间质进行性浸润,腺体上皮先增生,随后萎缩,最后增生的纤维组织取代腺体上皮所致[9]㊂p S S -I L D早期治疗效果较好,但是因发病隐匿,容易被临床忽略㊂病程后期可出现肺间质纤维化㊁呼吸衰竭,甚至死亡㊂对于p S S -I L D 的治疗是经验性的,尚无共识㊂本文就p S S -I L D 的药物治疗情况予以综述,以期对该病的治疗有所帮助㊂目前p S S -I L D 的治疗主要针对改善患者外分泌腺体功能和延缓肺间质病变两个方面㊂针对前者的治疗主要包括人工泪液㊁M 胆碱能受体激动剂㊂而针对I L D 的治疗主要包括中医药㊁激素㊁免疫抑制剂㊁生物制剂以及抗肺纤维化药物㊂1 改善外分泌腺体功能的药物S S 主要累及以泪腺和唾液腺为主的外分泌腺体,病理改变是淋巴细胞和浆细胞浸润外分泌腺体,导致腺泡和(或)腺管破坏㊁导管萎缩㊁腺体细胞凋亡,引起患者泪液㊁唾液分泌减少,导致口干㊁眼干㊁龋齿等症状㊂1.1 人工泪液 具有润滑㊁稳定泪膜㊁促进角膜上皮延伸及损伤修复的作用,通过替代腺体分泌以改善患者眼干症状㊂人工泪液的使用应该个体化,针对患者具体病情选择不同成分及浓度的人工泪液[10]㊂常用的主要有0.5%羟甲纤维素液[10]㊁透明质酸钠滴眼液等㊂1.2 M 胆碱能受体激动剂 通过刺激腺体增加唾液流量和泪腺的分泌,改善患者口眼干症状㊂常用的药物有匹罗卡品㊁西维美林[11]㊂2 延缓肺间质病变的药物2.1 传统药物 研究认为,p S S -I L D 的发病是因为呼吸道腺体分泌减少以后,导致淋巴细胞和肺泡巨噬细胞受到影响,从而发生炎症反应[12]㊂炎症的不断蔓延,致使纤维细胞不断增多,在细胞外基质和胶原的作用下使肺出现肺纤维化,导致呼吸困难和低氧血症㊂T G F -β1是目前已知的最强的致纤维化因子㊂雷公藤多苷通过靶向T G F -β1㊁I L -1㊁I L -5㊁单核细胞趋化蛋白(M C P -1)等细胞因子从而延缓肺纤维化[13-14]㊂国内一项药物对照试验显示:在使用激素的基础上,雷公藤治疗p S S -I L D 相较于环磷酰胺在㊃849㊃‘临床荟萃“ 2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2019,V o l 34,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.改善呼吸道症状㊁肺功能及胸部高分辨率C T (H R C T)方面显示出更好的疗效[15]㊂白芍总苷治疗p S S的总体安全性和有效性在一项M e t a分析中也得到了肯定[16]㊂但是目前中医药的疗效及安全性评价仍需长期的大样本观察才能确定㊂2.2糖皮质激素(G C)参与p S S-I L D免疫反应的肺泡巨噬细胞㊁T细胞及中性粒细胞通过释放细胞因子(T G F-β1㊁I L-1㊁I L-6㊁I L-8㊁I L-12㊁T N F-α㊁M C P-1㊁成纤维细胞生长因子)建立复杂的细胞外信号网络及链式反应关系,从而导致肺泡炎的发生和肺纤维化的进展㊂T G F-β1是公认的重要的致肺纤维化因子,而M C P-1通过上调T G F-β1而介导胶原的合成,促进肺纤维化㊂G C可能通过降低T G F-β1和M C P-1水平从而起到抗纤维化作用;并能诱导机体产生I L-10等多效抗炎因子㊁抑制巨噬细胞产生炎症因子I L-6等[17],从而抑制肺纤维化㊂G C起效快,是p S S-I L D的一线治疗用药,但是用药剂量㊁疗程等无统一标准㊂G C起始剂量通常为0.5~1m g/(k g㊃d),根据病情逐渐减量㊂在一个小队列临床回顾性研究中,15例p S S-I L D患者均接受泼尼松口服治疗1m g/(k g㊃d),部分患者联用其他免疫抑制剂(如羟氯喹㊁硫唑嘌呤㊁环磷酰胺)㊂接受治疗数周后,大多数患者的呼吸道主观症状好转,但是肺功能及胸部H R C T则需要数月才能改善㊂这进一步佐证了糖皮质激素起效快,能短时间内改善主观症状[18]㊂另一项多中心回顾性分析发现非特异性间质性肺炎(N S I P)㊁难治性机化性肺炎(O P)和淋巴细胞性间质性肺炎(L I P)对G C的治疗效果优于普通型间质性肺炎(U I P)[19],这说明在肺间质病变早期使用激素可能会取得更好的疗效,也表明p S S-I L D对G C的治疗反应可能取决于I L D的病理类型㊂实际上,在临床中采取G C联合其他免疫抑制剂治疗p S S-I L D 会取得更好的疗效㊂2.3免疫抑制剂2.3.1环磷酰胺(C Y C)研究表明,在p S S-I L D中T N F-α㊁T G F-β1能促进肺泡内皮细胞坏死,刺激成纤维细胞合成纤维蛋白导致I L D病变[20]㊂C Y C是治疗C T D-I L D的经典用药,是一种强有力的免疫抑制剂,主要作用机制是同时抑制T㊁B细胞数量和功能,抑制㊁消除自身抗体,抑制T N F-α㊁T G F-β1和MM P-9等细胞因子达到抗肺纤维化的治疗作用,起效缓慢,但作用持久㊂在一项药物疗效对比的研究中发现使用C Y C序贯疗法治疗p S S-I L D[C Y C8~ 12m g/(k g㊃d)静脉滴注,每3周连续治疗2天,每3个月1个疗程,总疗程2年]比单用G C效果好[21]㊂一项随机㊁双盲的对照试验证实,相对于安慰剂㊁麦考酚酯,C Y C治疗C T D-I L D患者的总体死亡率及生活质量相对于其他两组差异虽然无统计学意义,却能明显的改善呼吸困难的症状[22]㊂吴薇等[23]曾报道过1例p S S以急进性肺间质病变为主要表现的临床病例:该患者先后接受甲基强的松龙500m g/d,静脉滴注3天,随后改为泼尼松(60m g/d)+复方环磷酰胺片(100m g/d)口服,经治疗后患者呼吸困难得以明显缓解,胸部影像学好转㊂该病例说明将C Y C和G C联合治疗p S S-I L D可能取得更佳的疗效㊂但是在使用C Y C的同时还必须关注其可能出现的不良反应,包括血尿㊁胃肠道反应㊁肺部感染㊁白细胞减少㊁脱发等㊂国外一项前瞻性研究中,使用C Y C静脉冲击(0.5m g/m2,每隔4周冲击1次)联合小剂量激素㊁羟氯喹治疗p S S-I L D24个月后,取得了肺功能和胸部H R C T的明显改善,并且仅1例患者出现白细胞减少的不良反应[24]㊂因此,C Y C静脉冲击治疗在疗效和降低不良反应方面优于口服给药㊂国内学者将还原型谷胱甘肽与C Y C㊁G C联合治疗p S S-I L D,不仅取得了肺部症状体征的好转,而且还大大减轻了C Y C不良反应[25]㊂这可能是因为还原型谷胱甘肽具有抗氧化作用,能减轻肺内的炎症因子,减少肺水肿及抑制肺纤维化,而且还能减轻C Y C引起的肝脏损伤㊂2.3.2他克莫司炎症的激活和细胞因子的高表达始终贯穿于p S S-I L D发生㊁发展的整个过程㊂作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂的药物,他克莫司不但可以通过抑制中心粒细胞的迁移和N F-ΚB转录激活,抑制胶原蛋白的合成以及细胞因子(T G F-β1㊁T N F-α㊁I L-1β㊁I L-2)表达[26],而且还能通过抑制M C P-1和杀伤细胞的活性延缓I L D进程[27]㊂在一项回顾性病例研究中,26例C T D-I L D(包括4例p S S-I L D)患者接受口服他克莫司(0.375m g/k g,2次/d或者3m g/d)联合糖皮质激素(初始给予甲基强的松龙1000m g/d,静脉滴注3天,连用2周;随后给予口服泼尼松10m g/d维持)治疗[28]㊂经治疗12个月后,除1例患者因肌肉抽搐终止治疗,其余25例患者的肺功能㊁运动耐量均明显改善,没有严重不良反应出现㊂2.3.3吗替麦考酚酯(MM F)有学者认为淋巴细胞浸润肺间质从而导致肺纤维化参与了p S S-I L D的发病㊂MM F口服后在体内转化为麦考酚酸,麦考酚酸通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤单核甘酸脱氧酶从而阻止淋巴细胞增殖㊂MM F对淋巴细胞具有高度选择性,可选择性抑制T㊁B淋巴细胞的增殖,㊃949㊃‘临床荟萃“2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2019,V o l34,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.通过抑制表面黏附分子的合成发挥免疫抑制的作用㊂MM F在治疗C T D-I L D领域显现出了一定的安全性和有效性[29]㊂国外一项研究中纳入包括4例p S S-I L D在内的28例C T D-I L D患者,给予MM F治疗后,患者肺功能均好转,MM F显示出良好的安全性和耐受性[30]㊂2.4生物制剂是一种新型的选择性针对参与免疫反应或炎症过程的分子,或以受体为靶目标的单克隆抗体,或天然抑制分子的重组产物㊂生物制剂用于治疗自身免疫病具有良好的前景㊂但是目前用于治疗p S S-I L D的生物制剂种类较少,并且有关其确切疗效㊁安全性尚未能得到进一步证实㊂2.4.1利妥昔单抗(R T X) B细胞的活化及细胞因子的释放是p S S-I L D发病的核心,是多步骤的结果[31-32]㊂R T X是人鼠嵌合抗体,是目前研究最多的生物制剂㊂该抗体可与纵贯细胞膜的C D20抗原特异性结合,主要是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,靶向B淋巴细胞表面的C D20,诱导C D20+B 细胞溶解[33]㊂在一项评估R T X对p S S-I L D治疗效果的研究中,在为期6个月的治疗后,p S S-I L D患者的口干㊁眼干等症状明显改善,I L D相关的咳嗽㊁气短等症状㊁肺功能均明显好转,说明R T X能有效改善p S S-I L D的临床症状及客观指标[34]㊂S w a r t z 等[35]报道了1例使用R T X治疗p S S-I L D的成功病例:该患者在接受R T X的治疗过程中,药物耐受良好,经治疗后患者不仅干燥症状好转,而且呼吸困难及胸部C T表现上都取得明显改善,并且随访11个月无复发迹象㊂在另一项关于R T X治疗p S S的随机㊁双盲㊁安慰剂对照实验中发现,相对于安慰剂组,在静脉注射利妥昔单抗24小时内其不良反应仅仅是输液反应[36]㊂国外一项M e t a分析也肯定了R T X 的疗效和安全性[37]㊂然而,在另一项关于R T X治疗p S S及包括I L D在内的系统性病变的研究中,虽然肯定了R T X对p S S-I L D的治疗作用,但是在此项研究中,R T X出现了呼吸道感染㊁休克㊁皮疹㊁感染㊁血管性水肿㊁肿瘤(肝癌伴脊柱转移,乳腺癌)㊁迟发性血清病样疾病等不良反应㊂其中有2例患者死于肿瘤[38]㊂可见,R T X的安全性还有待大样本数据做进一步研究㊂2.4.2妥珠单抗(T C Z) B细胞活化是p S S-I L D 发病的关键,而I L-6在B细胞活化中起着重要作用㊂I L-6不仅可以延缓B细胞凋亡,还可诱导I L-6自分泌,维持机体炎症反应[39]㊂作为全球首个针对I L-6受体这一全新靶点的人源化单克隆抗体,T C Z可阻断I L-6与其受体的结合,从而抑制炎症信号转导,具有迅速起效㊁持续增效的特点㊂国外1个案报道中,干燥综合征相关O P患者接受T C Z治疗后明显好转[40]㊂既往有文献报道,在T C Z治疗C T D-I L D的病例中,出现过I L D病变加重㊁新发I L D㊁特发性肺纤维化和过敏性肺炎,以及3例微生物培养阴性肺炎等不良反应[41]㊂可见,其安全性及有效性有待进一步探索㊂2.5抗纤维化药物随着p S S-I L D病情进展,当胸部H R C T显示网格影及肺大疱是提示病变进入了不可逆转的纤维化阶段㊂因此在病程中给予抗纤维化治疗则显得十分必要㊂截止目前,用于p S S-I L D的抗纤维化药物有:尼达尼布与吡非尼酮㊂2.5.1尼达尼布尼达尼布是一种酪氨酸酶抑制剂,可通过阻断成纤维细胞生长因子受体㊁血小板源生长因子受体和血管内皮生长因子受体等纤维化介质参与I L D的发生㊁发展的信号通路,从而延缓肺纤维化进程[42]㊂2.5.2吡非尼酮吡非尼酮是合成的小分子吡啶酮类化合物,可抑制成纤维细胞繁殖㊁减少细胞因子产生而发挥抗纤维化作用㊂吡非尼酮在国内外的相关研究中都显示出了良好疗效及安全性[43-44]㊂2.6间充质干细胞治疗(M S C s) M S C s是干细胞家族的一员,具有低免疫原性㊁免疫调节和多向分化的特性,能发挥抗炎㊁抗氧化㊁免疫调节和再生的功能[45-46]㊂既往已有相关研究证实M S C s可通过降低一氧化氮㊁细胞因子(I L-1㊁I L-6和T N F-α)的表达来减轻经博来霉素诱导的肺纤维化[47]㊂M S C s治疗已应用于自身免疫性疾病及炎症性肺病[48],并取得了良好的疗效㊂但是M S C s应用于临床的远期疗效及安全性仍需大样本随机对照试验进一步证实㊂2.7肺移植对药物治疗效果差并且肺功能恶化(肺容量小于预测值的60%或者扩散能力小于预测值50%)的p S S-I L D者应考虑肺移植[49]㊂目前,p S S-I L D的发病机制尚不明确,导致其有效治疗药物匮乏㊂近些年来,生物制剂成为了治疗自身免疫性疾病的先驱,给p S S-I L D患者带来了新的希望㊂但是其毒副作用及具体治疗方案尚不完全清楚㊂相信随着p S S-I L D发病机制研究的不断深入,会有更多安全㊁有效的治疗药物面世㊂参考文献:[1] P e r i Y,A g m o n-L e v i n N,T h e o d o r E,e t a l.S jög r e n'ss y n d r o m e,t h e o l d a n dt h e n e w[J].B e s t P r a c t R e s C l i nR h e u m a t o l,2012,26(1):105-117.[2] R o c aF,D o m i n i q u e S,S c h m i d tJ,e ta l.I n t e r s t i t i a ll u n gd i se a s e i n p r i m a r y S jög r e n'ss y n d r o m e[J].A u t o i mm u nR e v,2017,16(1):48-54.㊃059㊃‘临床荟萃“2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2019,V o l34,N o.10Copyright©博看网. 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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０２１．０７．０２８·综述与讲座·原发性干燥综合征免疫机制的研究现状刘丽　李延萍　吴斌项目来源：重庆市科委项目（编号：ｃｓｔｃ２０１８ｊｘｊ１１３００８４，ｃｓｔｃ２０１９ｊｓｃｘ ｄｘｗｔＢＸ００２３）；重庆市卫健委重点项目（编号：ＺＹ２０１８０１００９）作者单位：４０００１６　重庆市，重庆医科大学中医药学院（刘丽）；重庆市中医院风湿病科（李延萍、吴斌）通讯作者：吴斌，４０００２１　重庆市中医院风湿病科；Ｅ ｍａｉｌ：ｗｕｕｂｉｎｎ＠１６３ｃｏｍ 【摘要】　原发性干燥综合征（ｐｒｉｍａｒｙｓｊｏｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｐＳＳ）是最常见的自身免疫性疾病之一。

尽管目前发病机制尚不清楚，但免疫紊乱在该病发病机制中起着重要作用。

本文从树突细胞的抗原递呈、巨噬细胞浸润和上皮屏障的功能缺陷、炎性小体的炎症介导讨论ｐＳＳ的固有免疫机制。

从Ｂ细胞（细胞亚群、Ｂ细胞激活因子、Ｂ淋巴细胞趋化因子）和Ｔ细胞（Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ细胞）讨论ｐＳＳ适应性免疫机制。

从抗Ｒｏ抗体和抗Ｌａ抗体等分析自身抗体机制，从固有免疫和适应性免疫的联系探讨干扰素的致病机制，并强调了免疫疗法在ｐＳＳ治疗中的关键地位。

【关键词】　干燥综合征；固有免疫；适应性免疫；自身抗体；干扰素【中图分类号】　Ｒ５９３ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　１００２－７３８６（２０２１）０７－１０７６－０６ＲｅｓｅａｒｃｈｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐｒｉｍａｒｙＳｊｏｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ　ＬＩＵＬｉ，ＬＩＹａｎｐｉｎｇ，ＷＵＢｉｎ． ＴＣＭＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１６，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｐｒｉｍａｒｙｓｊｏｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ（ｐＳＳ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓｎｏｔｙｅｔｃｌｅａｒ，ｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐＳＳｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｄｅｆｅｃｔｓ，ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ，ａｎｄｔｏｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐＳＳｆｒｏｍＢｃｅｌｌｓ（ｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓ，Ｂｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ，Ｂｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）ａｎｄＴｃｅｌｌｓ（Ｔｈ１，Ｔｈ２，Ｔｈ１７，Ｔｒｅｇ，Ｔｆｈｃｅｌｌｓ）．Ｍｏｒｅｏｖｅｒｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｒｏｍａｎｔｉ Ｒｏａｎｔｉｂｏｄｙａｎｄａｎｔｉ Ｌａａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｆｒｏｍｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄｅｍｐｈａｓｉｚｅｔｈｅｋｅｙｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐＳＳ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ；ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ；ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ 原发性干燥综合征（ｐＳＳ）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，但部分患者可累及全身多系统（如肺、肾、血液、神经系统等），极少部分最终会发展为淋巴瘤。

基于数据挖掘探析汪悦教授治疗原发性干燥综合征的用药规律李国栋;朱文;黄筱涵;李昱桥;汪悦【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2024(21)10【摘要】目的基于数据挖掘探析汪悦教授治疗原发性干燥综合征的用药规律。

方法从江苏省中医院国医脉案记录系统(V3.2)中获取汪教授2022年4月至2023年4月首诊治疗原发性干燥综合征的处方,再运用SPSS Modeler18.0和SPSS Statistics 26.0对处方进行中药性味、归经、频次统计,关联规则与聚类分析。

结果共获228张处方。

治疗的主要证型以阴虚津亏证和气阴两虚证为主。

共用中药208味,总计用药3 795味次,药物四气以微寒、寒、平性为主,五味以甘、苦、辛味为主,归经以肺、胃、肝、心、脾、肾经为主。

关联规则分析结果以生地黄、干石斛、麦冬、芦根、金银花、黄芩等为核心。

聚类分析可得主方2个、新方2个、特色配伍5类。

结论汪教授治疗原发性干燥综合征常用寒苦、甘平之品,从脏腑多经络论治,并挖掘出相关用药规律和新方。

【总页数】5页(P11-15)【作者】李国栋;朱文;黄筱涵;李昱桥;汪悦【作者单位】南京中医药大学第一临床医学院;江苏省中医院风湿免疫科【正文语种】中文【中图分类】R259【相关文献】1.基于数据挖掘技术研究汪受传教授治疗儿童脾虚泻的用药规律2.基于数据挖掘分析方朝晖教授治疗原发性甲状腺功能减退症的用药规律3.基于数据挖掘的沈丕安教授治疗干燥综合征用药规律4.汪悦教授应用肺肠合治法治疗原发性干燥综合征思路探析5.基于数据挖掘的中医药治疗原发性干燥综合征燥湿互结证的用药规律研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。