从干燥综合征分类诊断标准演变看2016 ACR-EULAR 干燥综合征分类诊断标准
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概述干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病。
临床上主要表现为干燥性角结膜炎和口腔干燥症,还可累及内脏器官。
感染EB病毒、逆转录病毒和丙型肝炎病毒者,直系亲属有干燥综合征病史常用药物糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、羟基氯喹常用检查血液生化检查、免疫血清学检查、眼科检查、唇腺活检疾病分类根据病因学分型体系,将干燥综合征分为以下两大类:原发性干燥综合征指单纯性干燥综合征,病因不明,目前认为与遗传因素导致的免疫功能紊乱有关,常表现为眼干、眼痒、口干等症状。
继发性干燥综合征指继发于另一诊断明确的结缔组织病或其他疾病者,干燥综合征合并其他自身免疫性疾病。
病因干燥综合征的病因极为复杂,至今未完全阐明。
不同类型的干燥综合征病因不尽相同,即使在同一类型中也存在异质性。
总的来说,遗传、感染、环境等多因素均可参与发病。
主要病因原发性干燥综合征绝大多数是自身免疫性疾病,遗传因素和环境因素共同参与其发病。
遗传因素原发性干燥综合征患者多为HLA-DR3遗传素质,提示遗传因素在原发性干燥综合征发病中起重要作用。
病毒感染已知与原发性干燥综合征发病有关的病毒包括EB病毒、逆转录病毒和丙型肝炎病毒等。
继发性干燥综合征继发性干燥综合征是由遗传因素、环境因素、自身免疫因素共同作用而引起的多基因遗传性复杂病,是一组异质性疾病。
遗传因素与环境因素继发性患者与HLA-DR4密切相关,提示遗传因素在原发性干燥综合征发病中起重要作用。
环境因素包括年龄增长、现代生活方式、体力活动不足、子宫内环境等与继发性干燥综合征的发生密切相关。
自身免疫已发现外周血T细胞减少、B细胞过度增殖是继发性干燥综合征病人免疫异常的最突出特点。
异常增殖的B细胞分化为浆细胞,产生大量免疫球蛋白及自身抗体,尤其是抗SSA和SSB抗体。
诱发因素病毒感染与自身免疫异常感染可能直接或间接地通过激发自身免疫反应而损伤外周组织或肺部组织等,进而易导致干燥综合征。
干燥综合征诊断标准干燥综合症病因包括遗传、病毒、免疫三个方面,本病可累及其他系统如呼吸系、消化系、泌尿系、神经系以及肌肉、关节等造成多系统、多器官受损。
怎样诊断干燥综合征呢?以下是店铺分享给大家的关于干燥综合征诊断标准,一起来看看吧!干燥综合征诊断标准目前公认的诊断标准是2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准,具体如下:表1 干燥综合征分类标准的项目Ⅰ.口腔症状 3项中有1项或1项以上。
1.每日感口干持续3个月以上;2.成年后腮腺反复或持续肿大;3.吞咽干性食物时需用水帮助。
Ⅱ.眼部症状 3项中有1项或1项以上1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上;2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉;3.每日需用人工泪液3次或3次以上。
Ⅲ.眼部体征下述检查任1项或1项以上阳性1.Schirmer I 试验(+);2.角膜染色(+)。
Ⅳ.组织学检查下唇腺病理示淋巴细胞灶Ⅴ.唾液腺受损下述检查任1项或1项以上阳性1.唾液流率(+);2.腮腺造影(+);3.唾液腺同位素检查(+)。
Ⅵ.自身抗体抗SSA或抗SSB(+)(双扩散法)表2 上述项目的具体分类1.原发性干燥综合征无任何潜在疾病的情况下,有下述2条则可诊断:a.符合表1中4条或4条以上,但必须含有条目Ⅳ(组织学检查)和(或)条目Ⅵ(自身抗体);b.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 4条中任3条阳性。
2.继发性干燥综合征患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病),而符合表1的Ⅰ和Ⅱ中任1条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条。
3.必须除外颈、头面部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、结节病、GVH病,抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。
干燥综合征的鉴别诊断1.系统性红斑狼疮干燥综合征多见于中老年妇女,发热,尤其是高热的不多见,无颧部皮疹,口眼干明显,肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损,高球蛋白血症明显,低补体血症少见。
2.类风湿关节炎干燥综合征极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。
疾病名:干燥综合征英文名:Sjogren syndrome缩写:SS别名:autoimmune exocrine gland disease;exocrinopathy;干燥综合症;口眼干燥关节炎综合征;舍格伦综合征;斯约格伦综合征;自身免疫性外分泌腺病;Gougerot-Houwe syndrome;Gougerot-Mikulicz-Sjogrensyndrome;Sjogren's disease;Sjogren氏综合征;古-豪二氏综合征;古-米-斯三氏综合征;自身免疫性外分泌腺体病;keratoconjunctivitis sicca;Sjouml gren综合征;干燥性角结膜炎ICD号:N16.4*分类:肾内科概述:干燥综合征(Sj?gren syndrome,SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。
主要表现为口、眼干燥,也可有多器官、多系统损害。
受累器官中有大量淋巴细胞浸润,血清中多种自身抗体阳性。
本综合征也称为自身免疫性外分泌腺病(autoimmune exocrine gland disease)、斯约格伦综合征、口眼干燥关节炎综合征。
常与其他风湿病或自身免疫性疾病重叠(图1)。
早在1933年,瑞典眼科医生斯约格伦报道了19例干燥性角膜炎伴口干燥症和类风湿关节炎的病例,并提出本病是一个系统性疾病。
因此,在西方医学中称本病为Sj?gren综合征。
其后,各国学者也相继报道了相同的病例。
本综合征分两类:①口、眼干燥等表现单独存在时为原发性干燥综合征(primary Sj?gren syndrome,PSS);②口、眼干燥等表现与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、皮肌炎等风湿病并存时,为继发性干燥综合征(secondary Sj?gten’s syndrome)。
此处仅叙述PSS(简称SS)。
疾病名:干燥综合征英文名:Sjogren syndrome缩写:SS别名:autoimmune exocrine gland disease;exocrinopathy;干燥综合症;口眼干燥关节炎综合征;舍格伦综合征;斯约格伦综合征;自身免疫性外分泌腺病;Gougerot-Houwe syndrome;Gougerot-Mikulicz-Sjogrensyndrome;Sjogren's disease;Sjogren氏综合征;古-豪二氏综合征;古-米-斯三氏综合征;自身免疫性外分泌腺体病;keratoconjunctivitis sicca;Sjouml gren综合征;干燥性角结膜炎ICD号:N16.4*分类:肾内科概述:干燥综合征(Sj?gren syndrome,SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。
原发性干燥综合征2016ACREULAR分类新标准2016年10月,ACR与EULAR联合推出原发性干燥综合征(pSS)分类新标准。
“风湿界”小编带您先睹为快啊!目前,现行的SS分类标准包括2002年美国-欧洲共识会议(AECG)标准和2012年ACR分类标准,其中2002年AECG标准在临床试验和临床实践中应用最为广泛。
这两项诊断标准的制订目标是用于SS临床研究和目标人群的入组分类。
2016年最新的pSS分类标准是由ACR和EULAR共同制订,以下简称ACR/EULAR标准。
该最新分类标准的制订是基于2002年AECG 标准和2012年ACR的标准,新标准包含的评分项目均来源于2002年AECG标准和2012年ACR标准。
采用多准则决策分析(MCDA)对备选标准内容进行评估、筛选。
新标准草案在现有的pSS和非SS人群(两组人群经由经验的专家进行筛选)中加以检测和调整,最后在另外一组患者人群中证实了新标准终版的有效性。
根据专家经验和现有数据制订pSS分类标准确切内容的方法学总览(下图)2016ACR/EULAR标准具体内容pSS ACR/EULAR分类标准项目得分唇腺、唾液腺灶性淋巴细胞性涎腺炎,灶性指数≥1个/4 mm2 3抗- Ro/SSA抗体阳性 3至少一只眼睛OSS≥5(或VB得分≥4) 1至少一只眼睛Schirmer试验≤5 mm/5 min* 1非刺激性全唾液流率(UWS)≤0.1 ml/min 1 *常规服用抗胆碱能药物的患者评估唾液腺能力不全和眼干的客观体征前需停药时间足够长上述项目得分≥4诊断为pSSpSS诊断前入选标准1. 眼干或口干的症状(≥1项)•白天持续的、令人烦恼的眼干症状≥3个月•眼睛反复出现砂砾感•人工泪液使用次数>3次/天•口干≥3个月;•吞咽干性食物需要频繁饮水辅助2. EULAR干燥综合征疾病活动度(ESSDAI)指数问卷调查疑似SS的患者:至少有一项为阳性pSS诊断前排除标准已诊断有以下疾病•头颈部放射治疗史•活动性HCV肝炎(PCR检查)•艾滋病•结节病•淀粉样变•移植物抗宿主病•IgG4相关疾病2016ACR/EULAR标准差异ACR/EULAR标准中删除了仅血清抗-La/SSB抗体阳性(抗-Ro/SSA抗体阴性)可作为诊断标准的这一项。
文献综述 干燥综合征分类标准的变化与诊断新进展郝㊀然ꎬ李学民引用:郝然ꎬ李学民.干燥综合征分类标准的变化与诊断新进展.国际眼科杂志2019ꎻ19(10):1713-1716基金项目:首都卫生发展科研专项项目(No.首发2018-2-4093)作者单位:(100191)中国北京市ꎬ北京大学第三医院眼科作者简介:郝然ꎬ北京大学医学部在读硕士研究生ꎬ研究方向:干眼与眼表疾病ꎮ通讯作者:李学民ꎬ主任医师ꎬ教授ꎬ博士研究生导师ꎬ研究方向:白内障㊁干眼症㊁眼视光学.13911254862@163.com收稿日期:2019-03-11㊀㊀修回日期:2019-08-23摘要干燥综合征(Sjögren ssyndromeꎬSS)是一种发病率仅次于类风湿性关节炎的复杂结缔组织病ꎮ对该病的最早记录始于19世纪末的个案报道ꎬ1930年Sjögren首次提出干燥性角结膜炎ꎬ初步认识SS是一类系统性疾病ꎮ而后ꎬ特异性自身抗体的发现及唇腺活检技术的临床应用ꎬ使SS的诊断准确性明显提高ꎮ随着对该疾病的深入认识ꎬ不同学者提出了不同的分类标准ꎬ以求进一步提高诊断准确性ꎮ由于病理机制仍不清楚ꎬ至今没有一个分类标准可以作为诊断标准使用ꎬ目前SS仍然需要眼科㊁风湿免疫科和口腔科的综合诊断ꎮ深入研究发病机制和发展新型检查有望提高SS的诊断准确性ꎮ本文旨在回顾SS分类标准的变化及眼科诊断方法新进展ꎬ以期对疾病的诊断提供帮助ꎮ关键词:干燥综合征ꎻ分类标准ꎻ唇腺活检ꎻ印记细胞学ꎻ在体共聚焦显微镜DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2019.10.18NewprogressinclassificationanddiagnosisofSjögren ssyndromeRanHaoꎬXue-MinLiFoundationitem:Capital sFundsforHealthImprovementandResearch(No.CFH2018-2-4093)DepartmentofOphthalmologyꎬPekingUniversityThirdHospitalꎬBeijing100191ꎬChinaCorrespondenceto:Xue-MinLi.DepartmentofOphthalmologyꎬPekingUniversityThirdHospitalꎬBeijing100191ꎬChina.13911254862@163.comReceived:2019-03-11㊀㊀Accepted:2019-08-23Abstract•Sjögren ssyndrome(SS)isacomplexconnectivetissuediseaseꎬwithanincidenceonlysecondarytorheumatoidarthritis.Theinitialrecordwascasereportsinthelate19thcentury.In1930ꎬHenrikSjögrenproposedtheconceptionof KeratoconjunctivitisSicca forthefirsttimeꎬandpreliminarilyrealizedthatSSwasasystemicdisease.SubsequentlyꎬthediscoveryofspecificautoantibodiesandtheapplicationoflabialbiopsytechniquesignificantlyimprovedtheaccuracyforSSdiagnosis.Astheunderstandingthediseaseimprovingꎬdifferentclassificationcriteriawereproposedtoimprovethediagnosticaccuracy.Howeverꎬtherestillnoclassificationcriteriathatcanbeappliedasdiagnosticcriteriasofarduetouncoveredpathologicalmechanismofthedisease.Currentlyꎬcomprehensivemanagementsarerequiredwiththecooperationofrheumatologyꎬophthalmologyꎬandstomatologydepartment.FurtherexplorationofthepathogenesisanddevelopmentofnewdiagnostictoolsareexpectedtoimprovethediagnosisofSS.ThepaperaimstoreviewthedevelopmentoftheclassificationcriteriaandtoproposenewophthalmicexaminationsinordertoimprovethediagnosisofSS.•KEYWORDS:Sjögren ssyndromeꎻclassificationcriteriaꎻlabialbiopsyꎻimpressioncytologyꎻinvivoconfocalmicroscopyCitation:HaoRꎬLiXM.NewprogressinclassificationanddiagnosisofSjögren ssyndrome.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci)2019ꎻ19(10):1713-17160引言干燥综合征(Sjögren ssyndromeꎬSS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性进行性自身免疫性疾病[1-4]ꎬ主要侵犯唾液腺和泪腺而出现口眼干燥ꎬ此外尚有其它外分泌腺及多系统损害的症状[2ꎬ5-6]ꎮ其可分为原发性干燥综合征(primarySjögren ssyndromeꎬPSS)和继发性干燥综合征两类ꎬ前者指不具有另一诊断明确的结缔组织病ꎬ后者是指继发于另一诊断明确(如系统性红斑狼疮㊁类风湿关节炎等[1-9])的结缔组织病ꎮSS属全球性疾病ꎬ是全球第二大常见的弥漫性结缔组织疾病ꎬ患病率为0 29%~0 77%ꎬ老年人群患病率为3%~4%ꎮ本病女性多见ꎬ男女比例为1ʒ9[1ꎬ4]ꎮ发病年龄多在50岁以上[1-3]ꎮ30%~50%的患者可出现全身多器官㊁多系统病变ꎬ5%~10%的患者在其随访的10~15a内可发展为最严重的并发症 非霍奇金淋巴瘤[1-3]ꎮ从最初的病例报道到系统性疾病的提出ꎬ从血清特异性抗体的表达到唇腺活检淋巴细胞浸润的发现ꎬ数百年间ꎬ我们对SS的认识不断深入ꎬ分类标准也在不断地被提出和完善ꎬ以求达到更高的诊断准确性ꎮ目前各种类型的分类标准仍然无法作为诊断标准ꎬ诊断需要风湿免疫科联合眼科和口腔科专家的综合判断ꎮ新的检查方法不断提出ꎬ有望进一步提高SS诊断的准确性ꎬ并纳入形成新的分类标准ꎮ本文就SS的分类标准和眼科诊断新进展进行综述ꎮ31711分类标准1 1Bloch标准㊀1965年ꎬBloch等提出SS的诊断至少需要符合干燥性角结膜炎㊁口腔干燥㊁明确的结缔组织病3项中的2项[10]ꎮ同时发现高免疫球蛋白血症在仅有干燥性角结膜炎和口腔干燥的非结缔组织患者中也普遍存在ꎬ提示SS本身即存在免疫学异常ꎬPSS的概念被首次提出ꎮ1 2Shearn标准㊀Shearn[11]认为干燥性角结膜炎和大量淋巴细胞浸润泪腺或唾液腺是SS的特征性改变ꎬ并于1971年提出满足两者其一即可分类为SSꎮ而反复发作的腮腺肿胀伴有无法解释的口干的结缔组织疾病可归类为可疑SSꎮ1 3旧金山标准㊀1930年ꎬSjögren[12]首次提出干燥性角结膜炎的概念和标准ꎬ为SS眼部病变的评估提供了客观依据ꎮ然而口腔病变的评估缺乏特异性ꎬ主要依靠患者主观感受或唾液流率进行诊断ꎬ影响了SS的诊断准确性ꎮ唇腺活检技术弥补了这一缺陷ꎮSjögren[12]最早使用了该项技术ꎬChisholm等[13]最早采用唇腺淋巴细胞灶状浸润描述SS唇腺的病理改变并沿用至今ꎮ1975年ꎬDaniels等[14]首次使用唇腺活检评估口腔干燥ꎬ提出了SS的旧金山标准ꎬ至少符合下列2项可分类为SS:(1)干燥性角结膜炎ꎻ(2)结缔组织病ꎻ(3)唇腺活检淋巴细胞灶>1ꎮ1 4哥本哈根标准㊀Manthorpe等[15]于1981年在Bloch标准的基础上明确了干燥性角结膜炎和口腔干燥的诊断标准ꎬ即哥本哈根标准ꎮ干燥性角结膜炎至少需要满足以下2项:(1)Schirmer试验<10mm/5minꎻ(2)泪膜破裂时间<10sꎻ(3)角膜染色评分(vanBijsterveld评分[16])>4分/眼ꎮ口腔干燥至少需要满足以下2项:(1)唇腺活检淋巴细胞灶>1ꎻ(2)静态唾液流率<1 5mL/15minꎻ(3)腮腺造影或涎腺同位素检测阳性ꎮ1 5欧洲标准㊀随着研究的深入和国际交流的需求ꎬ亟待提出统一的SS分类标准ꎮ欧洲干燥综合征分类标准研究小组于1988年正式开启了一项全球多中心研究ꎬ来自13个国家24个中心历经8a的努力ꎬ最终于1996年发表欧洲标准[17]ꎬ分为6个部分:(1)口腔症状ꎬ至少满足1项:1)每日感到口干持续ȡ3moꎻ2)成年后腮腺反复或持续肿大ꎻ3)吞咽干性食物需用水帮助ꎮ(2)眼部症状ꎬ至少满足1项:1)每日感到不能忍受的眼干ꎬ持续ȡ3moꎻ2)有反复的砂子进眼或砂磨感ꎻ3)每日需用人工泪液ȡ3次ꎮ(3)眼部体征ꎬ至少满足1项:1)Schirmer试验<5mm/5minꎻ2)角膜染色评分(vanBijsterveld评分)>4分/眼ꎮ(4)唇腺活检淋巴细胞灶ȡ1ꎮ(5)唾液腺受累ꎬ至少符合1项:1)静态唾液流率<1 5mL/15minꎻ2)腮腺造影检测阳性ꎻ3)涎腺同位素检测阳性ꎮ(6)干燥综合征抗体A(抗SSA)和(或)干燥综合征抗体B(抗SSB)阳性ꎮ排除淋巴瘤㊁获得性免疫缺陷综合征㊁移植物抗宿主病㊁结节病㊁涎腺症ꎬ抗抑郁药㊁抗高血压药㊁副交感阻滞药和镇静剂使用史ꎬ未合并其它疾病ꎬ满足4条即可分类为PSSꎻ合并其它结缔组织病ꎬ满足第1条或第2条及第3㊁4㊁5条任意2条即分类为继发性SSꎮ1 6欧美共识㊀欧洲标准简便易行ꎬ被学术界广泛接受ꎬ但是第4条和第6条是SS的特征性表现ꎬ诊断特异性最高ꎬ该标准未突出其重要性ꎬ仅满足另外4条也可符合分类标准ꎬ易造成误诊ꎮ因此ꎬ欧洲干燥综合征分类标准研究小组联合美国专家ꎬ在欧洲标准的基础上ꎬ从多个国家多个中心重新纳入新病例进行研究分析ꎬ并于2002年发表了改进的欧美共识(American-EuropeanConsensusGroupꎬAECG)[18]ꎬ6部分内容同欧洲标准ꎮ排除头颈面部放疗史㊁丙型肝炎病毒感染㊁淋巴瘤㊁结节病㊁获得性免疫缺陷综合征㊁移植物抗宿主病㊁抗乙酰胆碱药应用的前提下ꎬ未合并其它疾病ꎬPSS的诊断需要满足以下2条中的任意1条:(1)符合上述4条或4条以上ꎬ但同时必须符合第4条和(或)第6条ꎻ(2)第3㊁4㊁5㊁6条满足任意3条ꎮ合并其它结缔组织病ꎬ满足第1条或第2条ꎬ同时符合第3㊁4㊁5条任意2条即分类为继发性SSꎮ1 7美国风湿病协会标准㊀欧美共识是目前应用最广泛的分类标准ꎬ但是诊断试验较多ꎬ分类复杂ꎮ一种疾病的分类标准必须明确㊁简单易行且具有较高的敏感性和特异性ꎮ因此经过多国㊁多中心㊁多学科的共同努力ꎬ美国风湿病协会(AmericanCollegeofRheumatologyꎬACR)于2012年发表了新的分类标准[3]ꎬ以下3项中至少满足2项即可分类为SS:(1)抗SSA和(或)抗SSB阳性ꎬ或类风湿因子阳性联合抗核抗体滴度ȡ1ʒ320ꎻ(2)眼表染色评分(ocularstainingscoreꎬOSS)>3分ꎻ(3)唇腺活检淋巴细胞ȡ1灶/4mm2ꎮ1 8欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病协会标准㊀ACR标准虽然简单ꎬ但是片面地强调了客观检查的重要性ꎮRasmussen等[19]采用2002年AECG标准和2012年ACR标准ꎬ先后评估了600余例SS患者ꎬ发现目前缺乏明确的证据显示ACR标准诊断价值高于AECG标准ꎮ为进一步提高诊断准确性ꎬ多国专家经过研究分析ꎬ于2016年正式发表了新的仅用于PSS的欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病协会(theEuropeanLeagueAgainstRheumatism/AmericanCollegeofRheumatologyꎬEULAR/ACR)分类标准[2]ꎮ排除头颈面部放疗史㊁活动性丙型肝炎病毒感染(聚合酶链反应证实)㊁获得性免疫缺陷综合征㊁结节病㊁淀粉样变㊁移植物抗宿主病㊁IgG4相关性疾病ꎮ首先应至少符合1项干燥症状ꎬ而后进行评分ꎬ总分ȡ4分诊断为PSS:(1)唇腺活检淋巴细胞ȡ1灶/4mm2(3分)ꎻ(2)抗SSA阳性(3分)ꎻ(3)至少1眼OSS评分ȡ5分(或vanBijsterveld评分ȡ4分)(1分)ꎻ(4)至少1眼Schirmer试验ɤ5mm/5min(1分)ꎻ(5)静态唾液流率ɤ0 1mL/min(1分)ꎮRasmussen等[19]经过科学统计及小组讨论将干燥性角结膜炎和口腔干燥的主观症状作为入选标准ꎬ使仅有口眼干燥或以系统功能障碍为主不伴明显干燥症状的患者均能纳入分类ꎮ2诊断困境和新进展唇腺活检作为形态病理学检查ꎬ被称为SS的病理诊断 金标准 ꎬ诊断敏感性和特异性很高ꎬ该项检查与SS自身抗体的发现并称为人类探索认识SS的两大里程碑ꎬ被广泛纳入之后的各项分类标准中并占据重要地位ꎮ但由于其为有创性操作ꎬ患者难以接受ꎬ临床使用率较低且不利于预后评估ꎬ因此在病理诊断过程中面临着难以广泛实施的困境ꎬ亟待发现安全有效的新型无创或微创的检查方法来评估口腔干燥ꎮ在体共聚焦显微镜和印迹细胞学检查作为两项在细胞学水平研究病变的检查方式ꎬ在干眼症和眼表疾病诊治中得到了广泛的应用ꎬ但是至今未有将其应用于口腔黏膜病变的报道ꎮ2 1在体共聚焦显微镜㊀1957年ꎬMarin首次阐述了共聚焦显微镜技术的基本原理ꎮ而后ꎬ串联式㊁裂隙式与激光4171电话:029 ̄82245172㊀㊀85263940㊀电子信箱:IJO.2000@163.com式共聚焦显微镜相继问世ꎬ开启了无创㊁实时观察活体组织细胞形态变化的新时代ꎮ1990年ꎬCavanagh[20]首次将共聚焦显微镜技术应用于眼科ꎬ观察活体人类角膜分层结构形态学改变ꎬ自此之后ꎬ在体共聚焦显微镜(invivoconfocalmicroscopyꎬIVCM)在眼表疾病的应用愈发广泛ꎮ临床最常使用波长为670nm的红色激光用于眼表各层的扫描成像ꎬ图像放大倍率可达400倍ꎬ轴向分辨率可达1μm[21]ꎬ为眼表疾病的诊断㊁治疗与预后提供了客观依据ꎮ在过去的数十年中ꎬIVCM发展迅速ꎬ逐渐走出实验室ꎬ越来越多地用于与遗传性角膜疾病[22]㊁角膜感染[23]㊁角膜接触镜的配戴和角膜手术效果有关的临床试验中[24]ꎮ相较于传统的角膜刮片法ꎬIVCM不仅诊断准确性相差无几ꎬ而且省时省力㊁价格实惠ꎬ且为无创性操作ꎬ患者更加易于接受ꎮ近年来ꎬ对于IVCM的研究逐渐深入ꎬ通过发现眼表的早期改变ꎬ有助于某些系统性疾病的早期诊断与治疗ꎮ糖尿病患者的角膜神经病变早于其它系统的改变ꎬ应用IVCM可检测角膜上皮下神经密度的改变从而发现糖尿病患者眼部的早期病变ꎬ该指标甚至被学者[25]提出列入糖尿病的诊断标准中ꎮIVCM作为一项有效㊁无创且快速的检查方法ꎬ开启在细胞水平研究角结膜形态㊁生理和病理变化的新篇章ꎬ成为一项强大的临床和科研工具[26]ꎮ使用共聚焦显微镜ꎬ角膜的细胞结构可被清楚地可视化ꎬ且已被证明符合免疫组织化学检测结果[27-29]ꎮ且可以清楚地分辨出正常上皮结构[26-27]㊁异常细胞成分[30-35]㊁炎性细胞[36-39]㊁杯状细胞[40]㊁朗格汉斯细胞[41]等ꎮ目前ꎬIVCM广泛应用于皮肤和角膜疾病的诊断ꎮ口腔黏膜㊁角膜㊁皮肤均属于上皮组织ꎬ组织结构有一定的相似性ꎮ口腔黏膜由上皮和固有层构成ꎬ其中上皮相当于皮肤的表皮ꎬ固有层相当于皮肤的真皮ꎬ小唇腺就存在于固有层ꎮ使用IVCM扫描口腔黏膜ꎬ取得相应组织结构ꎬ将所得结果和唇腺活检的结果比较ꎬ便可以探知它们之间的关联ꎮ同时可将IVCM结果进行分级ꎬ帮助诊断SS或进行严重性分级ꎮIVCM操作简便易行ꎬ是一项适用于疾病各个阶段快速的无创性检查ꎮ在不致任何组织发生变化的前提下ꎬ使重复检测细胞结构成为可能ꎬ甚至有望取代唾液腺活检ꎬ成为评估口腔干燥的客观指标ꎬ对于早期发现病变㊁理解病变过程㊁观察预后等均具有重要价值ꎮ2 2印迹细胞学检查㊀Egbert等[42]于1977年首次提出了一项简单易行㊁可重复㊁创伤小的眼表细胞形态学检查方法ꎬ即印迹细胞学检查(impressioncytologyꎬIC)ꎮ相较于结膜刮片ꎬ患者对于IC接受性更好ꎬ因此在临床和基础研究中得到了广泛的应用ꎮ随着技术的发展ꎬIC联合免疫与电镜技术ꎬ在眼科尤其是眼表形态学领域得到广泛应用ꎬ是收集眼表细胞和评价细胞学变化的常见检查[43-47]ꎮIC可进行分级和形态学分析ꎬ分级标准多样[48-49]ꎮIC属于病理形态学检查ꎬ能客观明确地反映结膜上皮细胞和杯状细胞的病理改变ꎬ具有特异性ꎬ属于干眼症诊断的 金标准 ꎬ广泛应用于眼表炎症㊁感染及过敏的诊断ꎬ眼部用药及眼表重建的评价ꎬ眼表肿瘤的早期诊断ꎬ全身性疾病眼部表现的诊断及研究ꎬ眼表解剖学㊁生理学㊁病理学㊁免疫学等基础研究[43-47ꎬ50]ꎮ鉴于口腔黏膜和结膜同属于上皮组织ꎬSS影响泪腺和唾液腺分泌导致眼表和口腔黏膜发生相应的变化ꎬIC可通过醋酸纤维素滤纸取材黏膜表面的相应细胞观察眼表细胞的改变ꎬ进而诊断疾病ꎮ同理ꎬ采用IC收集口腔黏膜细胞观察口腔环境的改变ꎬ为SS提供相应的病理诊断依据ꎮ研究表明ꎬ1层醋酸纤维素滤纸可粘取2~3层表层细胞结构ꎬ深层组织取材可通过在同一位置的反复粘取实现ꎮ唾液腺活检取材的是位于口腔黏膜固有层的小唇腺组织ꎬ通过IC利用醋酸纤维素滤纸在唇腺组织表面反复取材ꎬ或许可以取到唇腺及其周围组织ꎬ从而得到与唇腺活检相似的病理结果ꎬ实现无创检查代替有创操作ꎬ开启口腔黏膜IC无创诊断PSS的新篇章ꎮ3小结SS的诊断需要风湿免疫科㊁眼科和口腔科医师的综合判断ꎬ需要结合患者的主观干涩症状㊁眼部及口腔的客观体征和血液学抗体检查[1-3]ꎮ多学科合作和多种分类条目的检查对SS的诊断提出了挑战ꎬ导致该病诊断与治疗相对滞后ꎮ自身抗体和唇腺活检病理特征被发现之后ꎬSS在诊断方法上便少有突破性进展ꎮ然而ꎬ血液学抗体检查阴性并不能排除SS的诊断ꎬ唇腺活检因其有创性操作为患者身心带来极大痛苦ꎬ在临床的应用并不广泛ꎬ因此ꎬ新型诊断方式亟待被发掘ꎮIC㊁IVCM等无创㊁实时简便㊁可重复的新型检查方法ꎬ在疾病早期诊断㊁发展和预后评估中都具有极大的潜力ꎬ有望完善SS的分类标准ꎬ但从分类标准进阶为诊断标准仍有赖于对疾病本质的深刻理解ꎮ参考文献1MarietteXꎬCriswellLA.PrimarySjögren sSyndrome.NEnglJMed2018ꎻ378(10):931-9392ShiboskiCHꎬShiboskiSCꎬSerorRꎬetal.2016AmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismclassificationcriteriaforprimarySjögren 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ssyndromeclassificationcriteriatonewlyproposedAmericanCollegeofRheumatologycriteriainalargeꎬcarefullycharacterisedsiccacohort.AnnRheuDis2014ꎻ73(1):31-3820CavanaghHD.Confocalmicroscopyofthelivingeye.CLAOJ1990ꎻ16(1):65-7321CruzatAꎬQaziYꎬHamrahP.InVivoConfocalMicroscopyofCornealNervesinHealthandDisease.OculSurf2017ꎻ15(1):15-4722PetrollWMꎬRobertsonDM.InVivoConfocalMicroscopyoftheCornea:NewDevelopmentsinImageAcquisitionꎬReconstructionꎬandAnalysisUsingtheHRT-RostockCornealModule.OculSurf2015ꎻ13(3):187-20323ChidambaramJDꎬPrajnaNVꎬPalepuSꎬetal.InvivoꎬconfocalmicroscopycellularfeaturesofhostandorganisminbacterialꎬfungalandꎬAcanthamoebakeratitis.AmJOphthalmol2018ꎻ190(6):24-3324ZhaoJꎬYuJꎬRangLꎬetal.ChangesintheanteriorcorneaduringtheearlystagesofseveremyopiapriortoandfollowingLASIKꎬasdetectedbyconfocalmicroscopy.ExpTherMed2017ꎻ14(4):2869-287425QuJHꎬTianLꎬZhangXYꎬetal.Earlycentralandperipheralcornealmicrostructuralchangesintype2diabetesmellituspatientsidentifiedusinginvivoconfocalmicroscopy:Acase-controlstudy.Medicine(Baltimore)2017ꎻ96(38):e796026ZhengTꎬLeQꎬHongJꎬetal.Comparisonofhumancornealcelldensitybyageandcorneallocation:Aninvivoconfocalmicroscopystudy.BMCOphthalmol2016ꎻ16(1):10927MathewsSꎬChidambaramJDꎬLanjewarSꎬetal.InVivoConfocalMicroscopicAnalysisofNormalHumanAnteriorLimbalStroma.Cornea2015ꎻ34(4):464-47028MüllerRTꎬRoxannaPꎬDeborahPLꎬetal.InVivoConfocalMicroscopyDemonstratesBilateralLossofEndothelialCellsinUnilateralHerpesSimplexKeratitis.InvestOpthalmolVisSci2015ꎻ56(8):4899-490629PengSꎬShutingWꎬPeichengZꎬetal.TheSuperficialStromalScarFormationMechanisminKeratoconus:AStudyUsingLaserScanningInVivoConfocalMicroscopy.BiomedResInt2016ꎻ2016:709293830JesterJVꎬMorishigeNꎬBenmohamedLꎬetal.Confocalmicroscopicanalysisofarabbiteyemodelofhighincidencerecurrentherpesstromalkeratitis(HSK).Cornea2015ꎻ35(1):81-8831KheirkhahAꎬRahimiDarabadRꎬCruzatAꎬetal.CornealEpithelialImmuneDendriticCellAlterationsinSubtypesofDryEyeDisease:APilotInVivoConfocalMicroscopicStudy.InvestOpthalmolVisSci2015ꎻ56(12):7179-718532KheirkhahAꎬSatitpitakulVꎬHamrahPꎬetal.PatientswithDryEyeDiseaseandLowSubbasalNerveDensityAreatHighRiskforAcceleratedCornealEndothelialCellLoss.Cornea2017ꎻ36(2):196-20133CruzatAꎬHamrahPꎬCavalcantiBMꎬetal.CornealRe-innervationandSensationRecoveryinPatientswithHerpesZosterOphthalmicus:AnInVivoandExVivoStudyofCornealNerves.Cornea2016ꎻ35(5):619-62534MoeinHRꎬKheirkhahAꎬMullerRTꎬetal.Cornealnerveregenerationafterherpessimplexkeratitis:Aninvivoconfocalmicroscopystudy.OculSurf2018ꎻ16(2):218-22535CinottiEꎬSingerAꎬLabeilleBꎬetal.HandheldInVivoReflectanceConfocalMicroscopyfortheDiagnosisofEyelidMarginandConjunctivalTumors.JAMAOphthalmol2017ꎻ135(8):845-85136QaziYꎬKheirkhahAꎬBlackieCꎬetal.Invivodetectionofclinicallynon-apparentocularsurfaceinflammationinpatientswithmeibomianglanddysfunction-associatedrefractorydryeyesymptoms:apilotstudy.Eye(Lond)2015ꎻ29(8):1099-111037CruzatAꎬSchremsWAꎬSchrems-HoeslLMꎬetal.ContralateralClinicallyUnaffectedEyesofPatientswithUnilateralInfectiousKeratitisDemonstrateaSympatheticImmuneResponse.InveOpthalmolVisSci2015ꎻ56(11):6612-662038ChidambaramJDꎬPrajnaNVꎬLarkeNꎬetal.InvivoconfocalmicroscopyappearanceofFusariumandAspergillusspeciesinfungalkeratitis.BrJOphthalmol2017ꎻ101(8):1119-112339GulfidanBꎬKultiginTꎬMalikRAꎬetal.CornealconfocalmicroscopydetectscornealnervedamageandincreaseddendriticcellsinFabrydisease.SciRep2018ꎻ8(1):1224440DIStasoSꎬAgnifiliLꎬCiancagliniMꎬetal.InVivoScanningLaserConfocalMicroscopyofConjunctivalGobletCellsinMedically-controlledGlaucoma.InVivo2018ꎻ32(2):437-44341ReschMDꎬMarsovszkyLꎬNémethJꎬetal.Dryeyeandcorneallangerhanscellsinsystemiclupuserythematosus.JOphthalmol2015ꎻ2015:54383542EgbertPRꎬLauberSꎬMauriceDM.Asimpleconjunctivalbiopsy.AmJOphthalmol1977ꎻ84(6):798-80143WeberSLꎬHazarbassanovRMꎬNasaréAꎬetal.Conjunctivalimpressioncytologyevaluationofpatientswithdryeyediseaseusingscleralcontactlenses.ContLensAnteriorEye2017ꎻ40(3):151-15644OltuluPꎬOltuluRꎬAsilMꎬetal.ConjunctivalImpressionCytologyandDryEyeinPatientswithUlcerativeColitis:APilotStudy.EyeContactLens2017ꎻ44(Suppl1):S190-S19345LiBꎬLiangQF.Attentiontotheimpressioncytologyintheevaluationofocularsurfacetumors.ZhonghuaYanKeZaZhi2016ꎻ52(10):721-72346ZhuYFꎬZhengLBꎬYaoYF.Impressioncytologicalstudyforocularsurfacedisordersoflatestageeyeburns.EurRevMedPharmacolSci2016ꎻ20(4):605-61247IskeleliGꎬAriciCꎬBilgecMDꎬetal.ImpressionCytologyinDifferentTypesofContactLensUsers.MedHypothesisDiscovInnovOphthalmol2015ꎻ4(3):109-11348NelsonJDꎬHavenerVRꎬCameronJD.Celluloseacetateimpressionsoftheocularsurface.Dryeyestates.ArchOphthalmol1983ꎻ101(12):1869-187249TsengSC.Stagingofconjunctivalsquamousmetaplasiabyimpressioncytology.Ophthalmology1985ꎻ92(6):728-73350KanaviMRꎬHosseiniSBꎬAliakbar-NavahiRꎬetal.ImpressionCytologyinaSeriesofClinicallyDiagnosedOcularSurfaceMelanocyticLesions.JOphthalmicVisRes2017ꎻ12(1):17-226171电话:029 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可引起滑膜、关节软骨释放致炎因子,促进软骨细胞释放溶解酶,造成Ⅱ型胶原、蛋白聚糖降解加速[4]。
关节镜下广泛清理术可有效清除病变部位坏死组织,稀释、冲出炎性介质,减轻滑膜炎症,改善关节腔内环境,延缓疾病进程,但关节镜下广泛清理术为有创手术,术后多伴有疼痛、肿胀等不良症状[5]。
KOA属中医“痹证”、“骨痹”范畴。
病机为肾精亏虚,筋骨失养,邪气侵袭,阻闭经络,气血不足。
当以活血通络、祛湿除瘀[6]。
活血消肿汤方中丹参、萆薢、川芎祛风止痛、活血化瘀,牛膝滋补肝肾、强健筋骨,薏苡仁舒筋通络、祛风除湿,泽泻、猪苓除湿利水,知母、茯苓、苍术调和脾胃、温经去邪。
诸药合用,共奏祛湿除瘀、活血止痛之效。
药理研究证实,活血消肿汤可促进体液代谢,有利于毛细血管扩张,增加血管壁通透性,以降低血黏度及血管阻力,改善微循环,消除膝关节肿胀,同时可增强机体免疫力[7-8]。
关节镜下广泛清理术结合活血消肿汤治疗KOA可减轻关节疼痛,促进膝关节功能恢复,提高患者生活质量。
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