中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体和KRAS基因突变与预后的相关性

非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是目前肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%。

驱动基因突变是NSCLC发生和发展的重要原因之一。

本文将介绍非小细胞肺癌中常见的几种驱动基因突变类型。

1. EGFR突变表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种经常发生突变的驱动基因。

EGFR突变包括点突变和插入/缺失突变，常见的突变位点有Exon 19和Exon 21。

EGFR突变可以导致受体激活异常，进而促进细胞增殖和进化，是NSCLC中最为常见的驱动基因突变。

EGFR突变与亚型NSCLC的发生有关，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有较好的治疗反应。

2. ALK融合基因ALK基因重排是NSCLC中另一种常见的驱动基因突变。

ALK基因重排导致ALK蛋白与其他蛋白（如EML4）融合，形成具有激酶活性的融合蛋白。

这种融合蛋白能够激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

ALK融合基因在NSCLC中的检出率约为5%，主要见于非吸烟者和年轻患者。

对于ALK阳性的NSCLC患者，ALK 抑制剂是一种有效的治疗选择。

3. ROS1融合基因ROS1基因融合是NSCLC中另一种重要的驱动基因突变。

ROS1融合基因的患者通常是非吸烟者和年轻人。

ROS1融合基因可以激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

ROS1融合基因在NSCLC中的检出率约为1-2%。

针对ROS1阳性的NSCLC患者，ROS1抑制剂是一种有效的治疗选择。

4. BRAF突变BRAF基因突变是NSCLC中较为罕见但具有重要意义的驱动基因突变。

BRAF突变通常见于不吸烟的患者，尤其是女性。

BRAF突变可以导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。

BRAF突变在NSCLC中的检出率约为1-4%。

对于BRAF阳性的NSCLC患者，BRAF抑制剂是一种有效的治疗选择。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。

有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。

一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。

最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。

针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。

但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。

其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。

如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。

这种情况就要考虑化疗。

奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。

比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。

在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。

Kras基因突变与非小细胞肺癌1 kras突变的临床意义kras是egfr的下游分子，当kras突变时，就不会受到egfr的调控，造成egfr标靶治疗无效，因此kras突变为负向生物指标（negative biomarker）。

表皮生长因子接受器（epidermal growth factor；egfr）是一个调控细胞生长的穿膜蛋白，属于人类egfr蛋白质家族的四个成员之一。

概观其讯息传导路径，表皮生长因子结合到细胞膜上的egfr，kras将细胞膜上egfr所接受的讯息传递到细胞核内，来调控细胞的正常生长。

但是当egfr或kras发生突变而持续活化时，就会造成细胞不断生长形成肿瘤。

众多研究资料显示，kras突变可作为egfr治疗的负向生物指标，而egfr抗体在有kras 突变的结直肠癌患者中几乎无疗效，因此负向指标能减少不必要的治疗。

2 非小细胞肺癌中kras突变意义非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。

目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥,与egfr酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关, kras突变是独立于疾病分期的一个影响生存的因素。

但也有研究报道Ⅲ、IV期肺腺癌无论有无kras突变,有相同的PFS和OS。

kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。

kras 突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。

kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。

现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂( Ftase抑制剂) 、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变kras活性,以期改善临床疗效,但尚未有上市突破。

现代医学Modern Medical Journal2020，Dec ；48（12）：1510-1514al intervention ：balloon mitral commissurotomy ［J ］．Eur Heart J ，2019，41（6）：801．［13］TELLO K ，SEEGEＲW ，NAEIJE Ｒ，et al．Ｒight heart failurein pulmonary hypertension ：diagnosis and new perspectives on vascular and direct right ventricular treatment ［J ］．Br J Phar-macol ，2019：1-18．［收稿日期］2020-07-21［修回日期］2020-11-24［基金项目］广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研项目（Z20190967）［作者简介］吴新天（1986），男，安徽滁州市人，主治医师，医学硕士。

E -mail ：289181446@qq．com ［通信作者］黄东宁E -mail ：huangdongning1973@126．com［引文格式］吴新天，覃莉，郑义兰，等．安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及预后影响因素分析［J ］．现代医学，2020，48（12）：1510-1514．·论著·安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及预后影响因素分析吴新天，覃莉，郑义兰，黄东宁（广西柳州市工人医院肿瘤科，广西柳州545005）［摘要］目的：分析安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）的效果及预后的影响因素。

方法：选取2018年10月至2019年12月我院收治的至少经过二线方案治疗的晚期NSCLC 患者84例为研究对象，给予口服安罗替尼进行治疗，疗程为3周。

观察治疗效果，并进行随访，采用寿命表法计算NSCLC 患者总体生存率，COX 风险比例回归模型分析安罗替尼治疗晚期NSCLC 预后的影响因素。

恶性肿瘤预后评估的新型分子标志物研究恶性肿瘤是当今世界范围内最常见的疾病之一，其预后评估一直是医学研究的热点。

近年来，随着生物技术的发展和深入，研究人员发现了许多新型分子标志物，这些标志物在恶性肿瘤预后评估中具有重要的临床价值。

本文将围绕新型分子标志物的研究进展和应用前景进行探讨。

一、分子标志物的选择与鉴定方法选择合适的分子标志物对于恶性肿瘤预后评估至关重要。

研究人员通常通过分析肿瘤组织或血液样本中的分子改变进行选择，并使用不同的技术手段进行鉴定。

其中，基因表达谱分析、蛋白质组学和代谢组学等方法是常用的手段，可以全面了解恶性肿瘤发生发展过程中的分子变化。

二、新型分子标志物的研究进展1. 微小RNA微小RNA（microRNA，miRNA）是一类由22个核苷酸组成的非编码RNA分子，参与调节基因表达。

研究人员发现，某些miRNA在恶性肿瘤中的表达水平与预后密切相关。

例如，在乳腺癌中，miR-21的高表达与预后较差相关；而在非小细胞肺癌中，miR-155的高表达则与患者的无病生存期缩短相关。

2. 微环境因子肿瘤微环境在肿瘤生长和预后中起着重要的作用。

研究人员发现，肿瘤相关的炎症因子、细胞因子和生长因子等在肿瘤预后评估中具有重要的价值。

例如，在乳腺癌中，白介素-6（Interleukin-6，IL-6）的高表达与预后不良相关；在结直肠癌中，基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）的高表达则与患者的无病生存期缩短相关。

3. 肿瘤突变肿瘤细胞突变是恶性肿瘤发生发展的关键步骤之一。

研究人员通过大规模基因突变分析，发现某些肿瘤突变与预后相关。

例如，在胰腺癌中，KRAS突变的存在与预后较差相关；而在结直肠癌中，BRAF突变则与患者的无病生存期缩短相关。

三、新型分子标志物的应用前景新型分子标志物的研究给恶性肿瘤的个体化治疗带来了新的机遇。

通过分子标志物的检测，可以为临床医生提供更准确的预后评估，从而制定更有效的治疗方案。

KRAS基因参与多种实体瘤发病，包括大肠癌和非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）等。

一般认为，KRAS基因突变是大肠癌采用西妥昔单抗治疗的禁忌证，但在非小细胞肺癌治疗疗效预测中的地位尚不明确。

今年ESMO大会上，加拿大Tsao报告了来自于ANITA、IALT、JBR.10以及CALGB 等4项辅助化疗随机对照Ⅲ期临床研究的1721例非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的KRAS基因突变状态分析结果。

该研究结果显示，KRAS基因突变与患者吸烟、组织学类型（肺腺癌）及淋巴结转移关系密切，KRAS基因突变率为19.7%。

吸烟患者腺癌发生率较高，鳞癌则较少见。

KRAS基因突变与预后和辅助化疗疗效的关系，KRAS基因突变患者总体生存期的风险比为1.18，且与野生型患者相比，其死亡风险增加了18%，但P值为0.09，未达到显着统计学差异。

而在无病生存期方面，其HR为1.15，P值为0.13，同样未达到统计学差异。

同样，KRAS基因突变也不能预测辅助化疗的疗效。

因此，目前看来，KRAS基因突变尚不能作为术后非小细胞肺癌患者预后及辅助化疗疗效预测的生物标志物。

TKI疗效之间的关系仍不明确。

SATURN研究提示，KRAS基因突变型和野生型患者均可从Tarceva维持治疗中获得生存受益，但亦有Meta分析表明，KRAS基因突变患者不能从EGFRTKI治疗中获得疾病缓解优势。

研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关（RAS家族包括KRAS，NRAS，HRAS，其中以KRAS较为严重，也是目前不少恶性肿瘤中常见的突变基因之一）。

在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。

作为RAS抑制剂，安卓健在靶向治疗药物中优势明显。

2008年，RAS基因突变检测被写入第3版《美国国立癌症综合网络（NCCN）结直肠癌临床实践指南》。

该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测RAS基因状态,二是只有RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂治疗，如西妥昔单抗和帕尼单抗。

非小细胞肺癌组织FGFR3表达与临床病理及预后的关系龙惠东;林云恩;谭小军;江丽雯【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2022(27)7【摘要】目的探讨成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。

方法2010年6月至2014年6月,选取86例可手术NSCLC组织和15例NSCLC癌旁组织,制作组织芯片,免疫组化检测FGFR3的表达,分析FGFR3与NSCLC临床病理特征的关系,通过Kaplan-Meier生存率分析检测NSCLC中FGFR3表达和OS之间的关系及预后意义。

结果①FGFR3阳性率为30.2%(26/86)。

②FGFR3阳性表达与吸烟状况、组织学类型、T分期、EGFR突变有显著相关性(P<0.05),与年龄、N分期无显著相关性(P>0.05)。

③FGFR3高表达相对于FGFR3低表达的患者,其OS显著提高(Log-rank=5.772,P=0.016),无病生存期DFS显著延长(Log-rank=4.239,P=0.040)。

④单因素分析发现FGFR3与OS预后好相关,可能是OS的独立预后因子[HR(95%CI):0.294(0.102~0.850),P=0.024]。

结论FGFR3在NSCLC中的高表达是NSCLC的一个良好预后因素,可以帮助临床上进一步完善危险度分层以指导治疗。

【总页数】5页(P1097-1100)【作者】龙惠东;林云恩;谭小军;江丽雯【作者单位】广州医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科;广州医科大学附属肿瘤医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.Twist和血管内皮生长因子在非小细胞肺癌组织中的表达及其与临床病理特征及预后的关系2.非小细胞肺癌组织miR-564表达变化及其与患者临床病理参数和预后的关系3.非小细胞肺癌组织ZNF217蛋白表达变化及其与患者临床病理特征和预后的关系4.ALDH1和AQP-5蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达及与病理学参数、预后的关系5.非小细胞肺癌组织KLF9、PTPRJ、AGAP2-AS1表达水平与临床病理特征和预后的关系因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

中国非小细胞肺癌患者EGFR T790M基因突变检测专家共识本文来源：中华医学杂志, 2018,98(32) : 2544-2551.表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是东亚人群中非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因突变，发生率为30%～40%。

既往多项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，但大多数患者会在用药后9～14个月发生耐药，其中EGFR基因第20号外显子发生错义突变(即T790M突变)是耐药突变中最主要的类型。

目前已报道的EGFR-TKI耐药后组织样本的T790M突变阳性率基本在60%左右，不同技术方法检测结果较为相似，但是血浆样本T790M突变阳性率基于不同方法差别较大，在23%～63%。

奥希替尼是一种口服、强效、不可逆，具有中枢神经系统活性，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变的三代EGFR-TKI，同时对EGFR野生型细胞作用较弱，减少了相关不良事件的发生。

一项随机Ⅲ期临床研究AURA3对比了奥希替尼和含铂双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后组织T790M阳性的晚期NSCLC患者，结果显示，对比标准化疗，奥希替尼可显著延长中位无进展生存期(PFS)。

Ⅱ期、开放性、单臂、中国注册临床研究AURA17显示了奥希替尼在EGFR-TKI 耐药后组织T790M突变阳性亚太及中国人群中的疗效，客观缓解率(ORR)达63%，中位PFS 9.7个月。

基于上述研究，奥希替尼于2017年3月22日被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

目前，美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲临床肿瘤协会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南均推荐奥希替尼为局部晚期或转移NSCLC EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者的标准治疗。