化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

2020年版《中国药典》通则调整—9101 药品质量标准分析方法验证指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）药品质量标准分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明采用建立的方法适合于相应检测要求。

在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。

在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。

质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。

药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。

鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定和特性参数（如：药物溶出度、释放度等）。

验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。

由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。

表1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

方法验证内容如下。

三一、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。

鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。

如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。

1.鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。

不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。

化学药物制剂研究基本技术指导原则一、以质量为本质量是制药从业者最关注、最重要的内容，制剂质量好坏直接影响药物的有效成分含量、安全性及疗效，对药物制剂的研究和开发来说，以质量为本是必不可少的。

因此，制药企业在药物制剂研究和开发中，应以质量为第一位，追求质量的优异；应科学确定目标，明确质量规范，研制新药物的研究和开发应完全按照相应的质量规范要求实施，有针对性地控制研发过程。

二、保证科学合理在药物制剂的研究和开发中，要求研究的思想要科学合理。

在药品研发中，实验、研究结果支持理论和实践，要依靠科学技术，研究结果发表后还应经过专家评比，证实论文的真实性、可信性、科学性；在药品实验室必须对药品制剂配方进行仔细、科学的分析，保证药品制剂科学可靠，确保生产出色量可靠、品质一致、满足安全疗效要求的药品。

三、依据实验室安全规范实验室人员在开展药物制剂研究的同时，必须符合工作安全要求和实验室安全要求，防止产生液体安全和人体健康损害。

必须定期检查实验室点火和器材检测，实验室操作人员要求安全帽，并经常检查工作人员的穿着，严格管理实验室外来访客，防止污染工作区域。

四、实施追溯制度要引入追溯制度，检查每个研发过程中的步骤，检查macro.defects，否决过程末端的对象。

对于每一步，应明确责任人，保证所有研发可追溯，如有异常或报告，可以采用失效模式分析法，分析失败的原因，并记录在研发报告中，为后续制剂研发提供指导。

五、促进团队精神研发团队是药物制剂研究和开发的主要成员，具有丰富的技术知识，各成员的功能协同，可以更好地激发改革创新的活力。

因此，企业要提倡团队精神，促进技术与研发团队之间的交流与协作，使技术人员最大限度地学习和建议，提高技术成果，为新药物制剂研发提供可靠的技术基础。

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月1目录一、前言 (2)二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (7)（一）制备工艺研究 (8)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (13)（五）稳定性研究 (18)四、安全性、有效性研究 (20)（一）口服给药制剂 (22)（二）注射给药制剂 (25)（三）局部给药制剂 (27)五、参考文献 (29)六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30)七、著者 (35)2一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。

我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。

本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。

在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。

二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。

（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证是确保药物质量稳定可靠的重要环节。

它通过验证分析方法的准确性、精密度、恢复度、线性度、特异性等指标，确保分析方法能够准确地测定药物中的活性成分或者指标物质的含量。

本文将从方法验证的目的、步骤、技术指导原则以及常见问题和挑战等方面进行介绍。

一、方法验证的目的和步骤1.目的：确保分析方法满足药品质量控制的要求，可靠稳定，可用于药物批次的检验。

2.步骤：（1）方法开发：根据药物的特性和质量控制要求，选择适当的分析方法。

（2）方法优化：对选择的分析方法进行优化，包括调整工作条件、选用合适的内标物质等。

（3）方法准确性验证：重复测定样品，评估准确性，并对结果进行统计分析。

（4）方法精密度验证：通过重复测定样品，计算相对标准偏差，评估方法的精密度。

（5）方法线性度验证：通过测定不同浓度的标准品，评估方法的线性关系。

（6）方法特异性验证：通过测定样品的含量，检查方法对其他组分的干扰情况。

（7）方法稳定性验证：评估方法在不同条件下的稳定性，包括反应时间、温度等。

（8）方法恢复度验证：通过添加已知浓度的标准品到药物样品中，评估方法的回收率。

1.确保方法的准确性：方法应具有良好的回归方程和拟合度，并通过统计分析确定测定值的范围。

2.确保方法的精密度：通过反复测定样品确定相对标准偏差，评估方法的精密度，并确保结果的重复性。

3.确保方法的恢复度：通过添加已知浓度的标准品到药物样品中，测定回收率，评估方法的准确性和恢复度。

4.确保方法的线性度：通过测定不同浓度的标准品，构建标准曲线，并通过相关系数确定方法的线性范围。

5.确保方法的特异性：通过测定样品的含量，并检查方法对其他组分的干扰情况，确保方法对药物成分的特异性。

6.确保方法的稳定性：通过评估方法在不同条件下的重复性和稳定性，确定方法的适用范围。

7.验证结果的报告和文档：方法验证应记录在正式的报告和关联文档中，并以书面形式确认。

化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则
本文旨在提供化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导
原则，主要包括以下几个方面的内容：
1. 原料药的制备方法和参数控制：介绍原料药制备的常用方法和关键的参数控制，如温度、反应时间、反应物比例等，以保证产率和纯度的高效控制。

2. 原料药的分离和纯化方法：介绍原料药的分离和纯化方法，如萃取、结晶、过滤等，以保证原料药的高纯度。

3. 原料药的结构确定方法：介绍化学药物原料药结构确定的常用方法，如质谱、核磁共振、红外光谱等，以确保原料药的结构正确性。

4. 原料药的质量控制：介绍原料药质量控制的方法和标准，如进料检验、过程监控、成品检验等，以保证原料药的质量符合标准。

5. 原料药的安全性和环保要求：介绍原料药制备过程中的安全隐患和环保要求，如废水排放控制、安全操作规程等，以确保制备过程中的安全和环保。

本文旨在为化学药物原料药制备和结构确定提供技术指导原则，帮助研究人员掌握原料药制备和质量控制的技术，提高原料药的纯度和质量，以确保化学药物的安全性和有效性。

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化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。

为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量.一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。

方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。

从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。

只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。

方法验证是药物研究过程中的重要内容。

本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。

本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容.本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。

随着我国新药研发水平的不断提高,对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。

由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。

二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。

方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。

例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。

药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。

一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。

2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。

1。

3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。

2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。

对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。

如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。

2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。

2。

3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。

因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。

晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。

2020年版《中国药典》通则调整—9101 药品质量标准分析方法验证指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）药品质量标准分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明采用建立的方法适合于相应检测要求。

在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。

在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。

质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。

药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。

鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定和特性参数（如：药物溶出度、释放度等）。

验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。

由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。

表1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

表1 检验项目和验证指标方法验证内容如下。

三一、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。

鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。

如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。

1.鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。

化学药物分析方法验证的内容和评价质量可控是活性化合物成药及进行药品安全有效性评价的前提。

对药品的质量进行控制应该是多方面的，其中包括生产环境的控制、原辅料来源和质量的控制、生产工艺过程的控制，以及按照质量标准进行成品检验控制等。

但是，在药品研发过程中，揭示药品的品质、控制药品的质量，通常是要针对研制药品的特性 (主药的理化性质及制剂的质量要求等 )确定相应的研究测试项目，再根据测试项目的需要，建立适宜的分析方法 (包括方法的选择和方法的验证 )，最后是根据药品质量的要求及安全性研究结果确定各测试项目的限度，起草制订检验药品质量的质量标准。

分析方法是揭示药品品质的工具和手段，方法验证是判断采用的分析方法是否科学、可行的过程。

实际上，方法验证就是根据确定的检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

下面就根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》解读分析方法验证的内容和评价要点，在对目前申报资料中分析方法验证工作中存在的问题进行分析的基础上，以高效液相色谱法为例，阐述方法验证的思路及验证要点，希望能对药物研发者有所帮助。

一、方法验证的内容首先应该明确的是：方法验证的内容应根据检测项目的要求，同时结合所采用的分析方法的特点确定。

相同的分析方法用于不同的检测项目时，其验证要求是不同的。

例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量检查时的验证要求是不同的；前者重点要验证方法的专属性，而后者重点要验证方法的专属性、准确度和定量限。

通常需要验证的检测项目：鉴别、杂质检查 (限度试验、定量试验 )、定量测定 (含量测定、溶出度、释放度等 )，还有其他特定的检测项目 (粒径分布、分子量分布)等。

方法验证的内容包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性 (粗放度 )和系统适用性等。

1、专属性专属性系指在其他成分 (如杂质、降解物、辅料等 )存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被测物的特性。

化学药物制剂研究基本技术指导原则
随着科学技术的发展，人们对化学药物制剂的研究也有了不断的深入，我们不能忽视化学药物制剂研究的基本原理。

以下是化学药物制剂研究的基本技术指导原则。

首先，要严格控制化学药物的成分、物质、形态和质量，确保化学药物质量稳定，以便提高药物的活性和稳定性。

要根据物理化学的原理，正确设计各种组分的配比，保证有效成分与潜在有效成分的稳定性，尤其要注意防止不同组分之间发生化学反应。

其次，要有规范的实验室操作指导，加强实验室临床药物研究的相关管理，以确保工作质量。

实验室操作过程中，要建立安全操作规程，严格用药，注意防止物质污染，以免污染实验产物，影响实验结果。

最后，要严格控制药品生产过程和药品研究，以保证药品质量和稳定性。

具体来说，在药品生产过程中，应加强原料和中间体的检查，确保药物稳定性；在药品研究过程中，应控制重要参数、进行药效学评价和耐受性试验，保证药物质量稳定和安全性。

综上所述，研究化学药物制剂的基本技术指导原则是：严格控制化学药物的成分、物质、形态和质量；建立安全操作规程；严格管理药品生产过程和药品研究过程。

只有秉承这些指导原则，我们才能保证药物的安全、稳定、可靠，以及更高层次的质量水平，更好地利用科技来改善人们的生活。

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化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述⏹保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。

为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。

一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的要求，这就是通常所说的对方法进行验证。

方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。

⏹从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

⏹方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。

⏹只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。

方法验证是药物研究过程中的重要内容。

二、方法验证的一般原则⏹原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。

⏹方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

⏹同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。

例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。

三、方法验证涉及的三个主要方面⏹（一）需要验证的检测项目⏹鉴别、⏹杂质检查⏹定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、⏹其他特定检测项目（分子量及分子量分布、生物活性等）⏹鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。

⏹杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。

杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。

用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。

方法学验证指导原则 HUA system office room 【HUA16H-TTMS2A-HUAS8Q8-HUAH1688】一、准确度准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。

准确度应在规定的范围内测定。

1.化学药含量测定方法的准确度原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。

如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

2.化学药杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。

如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。

在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。

应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。

3.中药化学成分测定方法的准确度可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。

用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率：％= (C - A ) /S X 100%式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。

4.校正因子的准确度对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。

待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。