CancerRes：巨噬细胞外泌体转移miRNAs诱导胰腺癌的耐药性

外泌体在常见恶性肿瘤化疗耐药中的作用郑瑞; 浦春【期刊名称】《《临床输血与检验》》【年(卷),期】2019(021)006【总页数】6页(P664-669)【关键词】外泌体; 乳腺癌; 肺癌; 胃癌; 结肠癌; 肿瘤化疗耐药【作者】郑瑞; 浦春【作者单位】241002 皖南医学院检验学院【正文语种】中文【中图分类】R730.5外泌体是发现于体外培养的绵羊红细胞上清液中的细胞主动分泌的直径为30～100 nm，密度为1.10～1.18 g/mL的囊泡样小体，存在于大多数体液（如血液、尿液、脑脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水等）和细胞培养液中[1]。

主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。

肿瘤细胞在其发生、发展过程中会不断释放肿瘤特异性的外泌体到胞外。

外泌体含有核内体来源的蛋白，如内体分选复合物（endosomal sorting complexes required for transports，ESCRTs）、细胞内运输相关蛋白（如RabGTPase等）及细胞来源蛋白（如CD63，CD81等）等各种蛋白质和RNA[2]（表1、表2）。

最近研究表明，外泌体携带大量的功能分子，已经成为细胞间信号传导媒介的新模式，通过与靶细胞膜融合来启动细胞间通讯，传递包括miRNA 和蛋白质在内的功能性分子。

外泌体可参与到机体免疫应答、细胞迁移、细胞增殖、细胞分化、肿瘤侵袭等一系列生理活动来催化肿瘤微环境生态[12-14]。

尽管目前外泌体具体的生理作用及其生物合成、释放、摄入等规律尚不明确，但外泌体在肿瘤的发生发展及诊断、治疗中已展现出巨大的潜能，有望成为潜在的非侵入性诊断和预测生物标志物。

1 外泌体与乳腺癌耐药乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。

根据美国癌症协会的报告，仅乳腺癌就占所有女性新增癌症诊断的29%，预计将成为20～59岁女性癌症相关死亡的主要原因[15，16]。

外泌体miRNA在肿瘤代谢中的作用及其在诊断治疗上的价值恶性肿瘤的进展受间质和癌细胞间动态串扰的影响很大。

外泌体是分泌的纳米卵泡，它通过将核酸和蛋白质转移到靶细胞和组织中而在细胞-细胞通讯中起着关键作用。

最近，microRNA（miRNA）及其在外泌体中的递送与生理和病理过程有关。

在肿瘤微环境中与基质细胞相互作用，调节肿瘤的进展、血管生成、转移和免疫逃逸。

改变细胞代谢是癌症的特征之一。

许多不同类型的肿瘤依赖于线粒体代谢，通过触发适应性机制来优化它们的氧化磷酸化与它们的底物供应和能量需求有关。

外源性外泌体可通过恢复癌细胞的侵袭和抑制肿瘤生长而诱导代谢重编程。

参与癌代谢调控的外体miR可能用于更好的诊断和治疗。

引言实体肿瘤由支持肿瘤血管系统的细胞外基质（ECM）包围的癌细胞和广泛的宿主衍生细胞组成，包括在动态和适应环境中共存的癌相关成纤维细胞（CAF），淋巴细胞和骨髓细胞。

活化的CAF通过分泌胶原蛋白和基质修饰酶合成，沉积和改变三维ECM支架，通过旁分泌生长因子和趋化因子促进癌细胞增殖和转移.自适应通讯在癌细胞与局部和远处环境之间尤为重要。

最近，细胞外囊泡（EV）已成为长距离传播者;它们在原发性肿瘤中的作用也可能具有全身作用，并有助于循环过程.外泌体代表一类特殊的EV，由各种细胞释放.癌细胞产生更多的外泌体肿瘤释放的外泌体诱导其受体细胞的改变，从而在肿瘤生长，血管生成和转移中发挥作用.选择外泌体货物的机制尚不清楚。

然而，外泌体内容的决定因素是供体或受体细胞的类型，以及它们的状态。

外泌体已被证明可转运蛋白质，脂质和核酸（DNA，mRNA，miR）。

越来越多的证据表明外泌体递送的miRs在癌细胞通讯中，这是一个重要且复杂的过程，允许肿瘤细胞“塑造”并影响其环境。

该综述将集中于含有外泌体的miR在与癌症相关的代谢重编程中的作用以及它们参与肿瘤基质的细胞和非细胞组分之间复杂的相互作用。

肿瘤微环境与肿瘤代谢肿瘤是由与成纤维细胞、间充质细胞（MSCs）、平滑肌细胞、周细胞、（MYO）成纤维细胞、免疫细胞、血小板和内皮细胞（ECS）等间质成分相关的癌细胞异质亚群组成的非常复杂的组织。

肿瘤相关巨噬细胞外泌体调控KRAS信号通路影响胰腺癌细胞糖酵解功能迪里夏提·阿力木,郑坚江,多力坤·吐拉哈孜,阿木提江·马合木提　（新疆维吾尔自治区人民医院肝胆胰医学诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830001）［摘要］　目的　探究肿瘤相关巨噬细胞外泌体对胰腺癌细胞糖酵解的影响及机制。

方法　THP-1细胞诱导分化为M0型和M2型巨噬细胞，并提取二者分泌的外泌体（M0 exo和M2 exo）。

将胰腺癌细胞CAPAN-2和ASPC-1分为PBS组、M0 exo组、M2 exo组、M2 exo+siKRAS组，分别与等体积PBS、10 μg/mL M0 exo、10 μg/mL M2 exo、转染KRAS siRNA+10 μg/mL M2 exo共孵育。

透射电镜观察外泌体结构；CCK-8法检测各组细胞增殖能力；试剂盒检测葡萄糖摄取率和乳酸生成水平；Western blot检测外泌体标志物、KRAS 蛋白表达和ERK1/2磷酸化水平。

结果　THP-1诱导分化为表达标志蛋白Arg-1和IL-10的M2型巨噬细胞，M0 exo和M2 exo具有双层膜结构，粒径100 nm左右，表达外泌体标志蛋白CD9、CD81、TSG101。

与PBS组比较，M2 exo组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率力、乳酸生成水平显著增加（P<0.05），KRAS表达以及ERK1/2磷酸化水平显著增加（P<0.001）。

与M2 exo组比较，M2 exo+siKRAS组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率以及乳酸生成水平均显著下降（P<0.05）。

结论　肿瘤相关巨噬细胞外泌体可通过激活KRAS信号通路促进胰腺癌细胞糖酵解。

［关键词］肿瘤相关巨噬细胞；外泌体；糖酵解；KRAS信号通路［中图分类号］[；R392.2]；A ［收稿日期］2023-11-19Effect of tumor-associated macrophage exosomes on glycolysis of pancreatic cancer cells by regulating KRAS signal pathwayDilixiati Alimu，ZHENG Jian-jiang，Duolikun Tulahazi，Amutijiang Mahemuti　（Center of Hepatobiliary Pancreatic Medicine Diagnosis and Treatment， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi Xinjiang 830001， China）Abstract: Objective　To investigate the effect of tumor-associated macrophage exosomes on glycolysis of pancreatic cancer cells and its mechanism.Methods　The THP-1 cells were induced to differentiate into the M0 and M2 macrophages， and the exosomes （M0 exo and M2 exo） were extracted. The pancreatic cancer cells CAPAN-2 and ASPC-1 were divided into the PBS group，the M0 exo group，the M2 exo group and the M2 exo+siKRAS group，and co-incubated with equal volumes of PBS，10 μg/mL of M0 exo，10 μg/mL of M2 exo，and transfection of KRAS siRNA and 10 μg/mL of M2 exo， respectively. Transmission electron microscopy was used to observe the structure of exosomes； CCK-8 was used to detect the cell proliferation capacity； the kit was used to detect the glucose uptake rate and production level of lactic acid， and Western blot was used to detect the exosome markers expression， KRAS protein expression and ERK1/2 phosphorylation level.Results　THP-1 was induced to differentiate into M2 macrophages expressing Arg-1 and IL-10 marker proteins. M0 exo and M2 exo had a bilayer membrane structure with a particle size of about 100 nm and expressed exosomal marker proteins of CD9， CD81， and TSG101. Compared with the PBS group， the cell proliferation， glucose uptake rate， production level of lactic acid of CAPAN-2 and ASPC-1 cells in the M2 exo group increased significantly （P<0.05），and the KRAS expression and ERK1/2 phosphorylation level were significantly increased （P<0.001）.Compared with the M2 exo group，the proliferation，glucose uptake rate and production level of lactic acid of CAPAN-2 and ASPC-1 cells in the M2 exo+siKRAS group decreased significantly （P<0.05）.Conclusion　Tumor-associated macrophage exosomes can promote the glycolysis of pancreatic cancer cells via the activation of KRAS signaling pathway.Keywords: tumor-associated macrophages； exosomes； glycolysis； KRAS signaling pathway胰腺癌是发病于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，其早期发病隐匿，缺乏诊断的标志物，患者生存时间短，被称为“癌中之王”，因此探究胰腺癌诊断的标志物和治疗的新靶点一直是研究的重点领域[1-2]。

药物载体人工改造的外泌体传递miRNA和化疗药物逆转了肿瘤的耐药性结直肠癌（CRC）是世界范围内第三大致死癌症，由于其侵袭性强、预后差和缺乏靶向治疗，因此发病率较高。

基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗在CRC的治疗中起了重要作用。

然而，由于长期使用5-FU会产生多药耐药性（MDR），从而严重削弱了治疗效果[1, 2]。

最近，科学家们发现癌症耐药株中miRNA在耐药性方面起了重要作用，且药物抗性的分子靶点和机制也被阐明[3, 4]，如miR-21可通过下调CRC中人类DNA MutS homolog2（hMSH2）诱导对5-FU 的耐药性[5]。

文献进一步报道，恢复失调的miRNAs可以有效克服耐药性。

因此，作者推测共传递MDR-reversing miRNA和化学治疗药物将是一种有望克服癌症化疗中MDR的有效方法。

但是，安全有效的靶向给药系统是CRC治疗的关键。

外泌体（exosomes）是由多泡体（MVB）与质膜融合时释放到细胞外环境的一种膜泡[6]，在不同细胞的外泌体中都可以检测到mRNAs、miRNAs和蛋白质的存在，以此挖掘外泌体介导细胞间通讯的潜在机制。

文献报道了外泌体可以有效地传递生物药物，且通过分子途径可以靶向识别肿瘤细胞，实现精准药物递送[7]。

但是利用外泌体进行功能RNAs和化疗药物共递送尚未被分析透彻，还需要进一步研究。

近期东南大学肖忠党课题组通过对外泌体进行改造，同时用外泌体共递送5-FU和miR-21抑制剂（miR-21i）靶向结肠癌细胞，经体外和体内研究表明了用工程化外泌体递送5-FU和miR-21i可有效逆转耐药性，并显著增强了5-FU耐药癌细胞的毒性[8]。

和元生物可提供从实验设计、外泌体分离、外泌体鉴定、外泌体高通量检测、外泌体示踪到体内外功能验证的整体服务。

实验结果：1.外泌体的分离和表征为了使外泌体具有靶向性，作者将Her2亲合体与人Lamp2的胞外N端融合，根据以前的研究，Lamp2蛋白在外泌体膜中被大量发现。

外泌体ｍｉＲＮＡ与胰腺癌关系的研究进展姜文凯，周文策，李　昕ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＪＩＡＮＧＷｅｎｋａｉ，ＺＨＯＵＷｅｎｃｅ，ＬＩＸｉｎＴｈｅＳｅｃｏｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｘｏｓｏｍｅｓａｒｅａｋｉｎｄｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｗｉｔｈａｄｉａｍｅｔｅｒｏｆ４０～１００ｎｍ，ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｖａｒｉｅｔｉｅｓｏｆａｃ ｔｉｖｅｃｅｌｌｓ，ａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｉｎｅｘｏｓｏｍｅｓｉｓｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓｔｈｅｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｗｉｔｈｏｃｃｕｌｔｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｉｔｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｉａｇ ｎｏｓｅｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅａｎｄｈａｓｐｏｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｐｌａｙｅｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈｉｓｏｆｇｒｅａｔｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅＥｘｏ－ｍｉＲＮＡｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｅｘｏｓｏｍｅｓ，ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２６７－１２７０【指示性摘要】外泌体直径在４０～１００ｎｍ，是多种活性细胞分泌产生的胞外囊泡，其内的微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）广泛参与肿瘤疾病的发生进展。

肿瘤的自我促进——外泌体miR-934诱导巨噬细胞M2极化促进CRC肝转移越来越多的证据表明肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和外泌体在转移前niche（生态位）形成中发挥重要作用。

TAMs是转移前生态位形成和结直肠癌肝转移(CRLM)的基础。

然而，肿瘤来源的外泌体miRNAs 与TAMs相互作用的分子机制仍然很大程度上未知。

本研究发现肿瘤来源外泌体miR-934可以诱导巨噬细胞M2极化，进而促进CRC的肝转移。

该文于2020年11月发表在《Journal of Hematology and Oncology》IF：11.059期刊上。

技术路线主要实验结果1、miR-934表达升高与CRLM进展及预后不良呈正相关为了揭示参与CRLM的miRNA，作者基于TCGA数据库比较了CRC的1期肿瘤和4期肿瘤的miRNA表达谱，发现miR-934是在4期肿瘤中高表达差异表达最显著的miRNA（Fig. 1a,b）。

此外，作者将110个CRC组织按有无肝转移分为两组，发现肝转移组与未转移组相比，组织和血清miR-934表达上调（Fig.1c, d）。

接下来，为了研究miR-934在CRLM进展中的作用，使用ISH比较了miR-934在包含308个CRC样本的组织芯片(TMA)中的表达，与正常粘膜组织相比，CRC组织中miR-934的表达明显上调;miR-934表达增加与T分期、M分期、晚期AJCC分期和肿瘤复发呈正相关，尤其是在肝转移的病例中（Fig. 1e）。

以上数据提示，miR-934异常高表达与结直肠癌肿瘤进展及肝转移显著相关。

生存分析显示，与miR-934表达较低的患者相比，miR-934表达较高的患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)较低（Fig. 1f, g）。

因此，在CRLM患者中，miR-934高表达与CRLM 进展和预后不良呈正相关。

图1 miR-934表达升高与CRLM进展及预后不良呈正相关2、miR-934存在于CRC细胞衍生的外泌体中miR-934在HCT-8和LoVo的CM中的表达显著高于其它细胞（Fig. 2a）。

肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。

肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。

本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。

1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。

研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。

肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。

此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。

如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。

在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。

华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。

肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。

胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。

外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展王超群;孙豪庭【摘要】外泌体(又称外泌小体,exosomes)是一种能由绝大多数细胞释放的、具有脂质双分子层和丰富内容物的微囊泡结构,直径约30～100 nm.1981年科学家首次发现肿瘤源性外泌体,近10年来发现外泌体中不仅包含功能性蛋白,还有功能性核酸物质,这些蛋白质、核酸等对肿瘤侵袭转移具有促进作用,成为肿瘤相关研究的热点.外泌体以其独特的方式包裹蛋白质和核酸物质,稳定有效地进行细胞间信号的传递和交换.更好地了解外泌体促进肿瘤侵袭转移的机制,将有助于明确肿瘤侵袭转移的关键环节,进而有针对性地研发有效的防治策略,改善肿瘤患者预后.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)001【总页数】5页(P99-103)【关键词】肿瘤;转移;外泌体【作者】王超群;孙豪庭【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040;复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040【正文语种】中文【中图分类】R730.1;R730.7肿瘤源性外泌体 (exosomes)的研究始于1981年,Trams等[1]首次发现肿瘤源性外泌体包含具有生物活性的核苷酸酶,根据其大小可以分为直径500～1 000 nm和40 nm左右两类。

1987年,Johnstone等[2]在对网织红细胞成熟的研究过程中同样发现了外泌体的释放,重新定义了外泌体的直径为30～100 nm[2],这一定义也为之后的多数科学家所认可。

此后的25年间,外泌体研究相对比较缓慢。

一直到最近10年,尤其是近5年来,外泌体与肿瘤的相关研究迅速增加,掀起了外泌体的研究热潮,主要原因在于肿瘤相关的外泌体无论是在肿瘤转移机制、肿瘤诊断与监测以及肿瘤治疗等方面都表现出了相对强大的优势。

外泌体是由细胞膜内陷后通过一系列复杂的机制形成多囊泡小体(multivesicular bodies,MVBs),然后MVBs与细胞膜融合,释放外泌体至细胞外。

第29卷 第24期 中国现代医学杂志 Vol. 29 No.24 2019年12月 China Journal of Modern Medicine Dec . 2019收稿日期：2019-06-24*基金项目：江西省教育厅科学技术研究项目（No ：GJJ170909）[通信作者] 邱志宏，E-mail ：qiuzhihongcd@ ；Tel ：150********DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2019.24.012文章编号： 1005-8982（2019）24-0064-06MicroRNAs 对肺癌靶向治疗耐药性的研究进展*张潘红1，邱志宏2，崔家骏2（宜春学院 1.化学与生物工程学院，2.医学院，江西 宜春 336000）摘要： 分子靶向药物广泛应用于肺癌和其他恶性肿瘤的治疗，已成为治疗晚期肺癌患者的重要选择。

然而，肺癌细胞对分子靶向药物产生的耐药性，会限制肺癌的治疗效果，成为影响肺癌预后的主要原因。

很多因子如药物代谢相关基因和信号通路的变化都与肺癌细胞的耐药性有关。

其中，MicroRNAs （miRNAs）的多态性与肺癌细胞药物代谢和分子靶向药物耐药性的形成密切相关。

对特定miRNAs 表达的调节将成为攻克肺癌耐药性和个体化治疗的新途径。

笔者系统阐述miRNAs 在肺癌细胞对分子靶向药物形成耐药性中的作用及在肺癌靶向治疗中的潜在影响。

关键词： 肺肿瘤；分子靶向治疗；综述中图分类号： R734.2 文献标识码： AResearch progress of microRNAs in resistance to targetedtreatments of lung cancer *Pan-hong Zhang 1, Zhi-hong Qiu 2, Jia-jun Cui2(1.College of Chemistry and Bio-engineering, 2.College of Medicine, Yichun University,Yichun, Jiangxi 336000, China)Abstract: Molecular target therapy has been widely used in the treatment of lung cancer and other malignant tumors, and represents the mainstay of treatment for patients with advanced lung cancer. However, the emergence of drug resistance has been the main challenge for successful treatment of lung cancer. Many drug metabolism related genes and signal pathways have been implicated to be involved in drug resistance. The increasing number of studies have shown that miRNA polymorphisms associate with drug metabolism and resistance. It is believed that targeting specific miRNA expression represents a promising strategy to overcome drug resistance in lung cancer treatments. Here, we provide our up-to-date understanding of the roles of miRNAs in drug resistance of molecular target therapy, and their potential implications of lung cancer treatments.Keywords: lung neoplasms; molecular targeted therapy; review肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因，大多数肺癌患者就诊时已处于晚期[1]。

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展摘要：肿瘤耐药是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）相互作用的结果。

TME中含有多种基质细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是其主要组成部分。

作为具有可塑性的异质性群体，TME中的巨噬细胞在成熟分化过程中通过两种不同的激活途径呈现两种极化状态，即经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型），其中M2型TAMs被认为在肿瘤耐药与疾病进展过程中发挥关键作用，预示着总生存期的缩减和不良预后。

关键词：肿瘤；巨噬细胞；肿瘤耐药；治疗一、TAM分型与肿瘤耐药的关系在化疗药物方面， M2型TAM促进了胃癌对顺铂的耐药性并揭示了其潜在机制。

他们通过微RNA（microRNA，miRNA）表型分析和M2型细胞裂解液成分分析，发现二者中外泌体miR21水平显著升高。

功能性研究表明，外泌体miR21可以直接从巨噬细胞转移到胃癌细胞，进而抑制细胞凋亡，并通过下调同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）而增强磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。

Jagged1-Notch通路在芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中表达增高，进而调控TAM向M2型转换。

在靶向治疗药物方面，在成胶质细胞瘤体外实验中表现突出的多靶点酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼和瓦他拉尼，在体内实验中的抗肿瘤效果甚微，这可能归因于肿瘤微环境导致耐药的产生。

在联合应用CSF-1受体（CSF-1receptor，CSF-1R）抑制剂后可提高疗效。

巨噬细胞的分化和存活依赖于CSF-1，利用CSF-1R抑制剂靶向TAM可以在一些肿瘤中实现延缓肿瘤生长的作用。

这一作用的实现不依赖于减少TAM负荷，而是下调M2型相关基因如mrc1，stab1和ccl22的水平，促进TAM向M1型分化，提高T细胞攻击肿瘤的免疫功能。

二、TAM增强肿瘤细胞抵抗与肿瘤耐药的关系在非小细胞肺癌中活化的M2型TAM可以使癌细胞多药耐药相关蛋白1表达增加，从而参与肺癌化疗耐药，其可能的作用机制是TAM分泌TNF-α诱导NF-κB激活，促使肺癌细胞建立快速防御机制，导致细胞凋亡耐受，从而介导多药耐药。

外泌体miRN选择性转移肿瘤中的特洛伊木马转移是癌症进展的一个终末阶段，其特征是肿瘤细胞在远处器官的异常迁移和定植。

这种现象经常导致治疗效果不佳，并增加患者死亡率。

循环肿瘤细胞(CTCs)在继发或远端器官的成功定植是转移过程中的关键步骤，这一过程受到靶器官局部微环境的影响。

原发肿瘤在CTC到达之前调节远端器官的微环境，从而建立转移前生态位，为随后播散性肿瘤细胞的定植做好准备。

肿瘤模型中转移前生态位形成的关键介质是各种各样的分子和细胞成分。

这些诱导生态位的分子由肿瘤细胞、骨髓细胞和基质细胞分泌，协同发挥开放获取功能，在远处器官中启动、极化和建立转移前生态位，从而为转移性定植创造一个允许的环境。

细胞外囊泡在特定器官内转移前壁龛的形成中起着关键作用。

外泌体是一种小的膜结合囊泡，是细胞外囊泡群的一部分，在转移前生态位形成中起着至关重要的作用（图1）。

这些细胞外囊泡能够将各种生物分子(包括蛋白质、mRNAs、microRNAs、小RNAs和DNA片段)转移到受体细胞。

这种现象使得肿瘤细胞与其周围环境之间的分子信息交换成为可能，从而促进了转移前生态位的建立。

microRNAs (miRNAs)在肿瘤生长和转移的多方面过程中起着关键作用，涵盖了癌变的所有阶段。

异常的miRNA表达模式是癌细胞的标志，许多癌症类型表现出miRNA水平升高或降低,癌症分泌的外泌体也显示出异常的miRNA谱。

通过调节受体细胞中癌基因和/或肿瘤抑制基因的表达，这些miRNAs可以影响细胞过程并促进肿瘤发生。

01 选择性转移1. 概念癌症转移是指癌细胞从主要肿瘤扩散，在原发肿瘤以外的位置定居和发展的过程。

为此，癌细胞需要脱离原发部位，进入血液或淋巴系统。

大多数癌症类型似乎都有优先的定植位置，这证实了转移的扩散不是随机的。

癌细胞的转移定位是一个复杂的过程，受多种关键介质如趋化因子和分泌蛋白影响。

成功转移的另一个关键因素是转移细胞在新环境中生存和适应的能力。

外泌体在胃癌远处转移和耐药性中的研究进展
陈舒;张静蕾;荣康;张楠;孙维义
【期刊名称】《实用医学杂志》
【年(卷),期】2024(40)6
【摘要】胃癌(Gastric cancer)是最常见的肿瘤之一,是全球癌症相关死亡的第四大原因。

因早期GC缺乏特异性体征,大多数病例确诊时已经是晚期,常伴有浸润和远处转移。

化疗虽是胃癌最常用的疗法,但因耐药性的出现,许多患者在化疗后仍会复发,导致预后不良。

肿瘤微环境(tumor micro environment,TME)中的外泌体(exosome,EXOs)可参加细胞间通讯在GC远处转移及耐药中发挥着重要作用。

目前GC远处转移及耐药性的详细机制尚不清楚,确定参与胃癌远处转移及耐药性的外泌体引发的机制可以帮助我们为胃癌转移及耐药的防治找到更可靠的治疗手段。

本文就外泌体在胃癌远处转移及耐药中的作用机制作一综述,旨在为胃癌的诊治及研究提供帮助。

【总页数】7页(P870-876)
【作者】陈舒;张静蕾;荣康;张楠;孙维义
【作者单位】河南中医药大学;中山大学附属第一医院;郑州大学第五附属医院消化内科;河南中医药大学第一附属医院普外科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2
【相关文献】
1.外泌体对胃癌转移的作用及其在诊断中的应用研究进展
2.外泌体在胃癌转移中作用机制的研究进展
3.外泌体在骨肉瘤侵袭转移及耐药性中的研究进展
4.外泌体在胃癌腹膜转移中机制的研究进展
5.外泌体在胃癌腹膜转移中的研究进展
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Oncogene：化疗耐药诱导外泌体miRNA的产生促进肿瘤转移癌症治疗中出现的化疗耐药性仍然是癌症治疗的主要障碍。

慢性炎症在诱导化疗耐药过程中发挥有关键作用，其中一部分原因来自于包括骨髓衍生的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和IL-13+ Th2细胞在内的众多炎性细胞的诱导和扩增。

但是，诱导激活MDSC和IL-13+ Th2细胞的机制还没有完全被阐明。

来自美国路易斯维尔大学研究人员发现多柔比星（doxorubicin，DOX）处理后的4T1乳腺肿瘤荷瘤小鼠出现IL-13R+ miR-126a+ MDSCs （DOX-MDSC）的诱导。

DOX-MDSC通过MDSC miR-126a+ 外泌体介导的IL-13+ Th2诱导和肿瘤血管生成，从而促进乳腺肿瘤肺转移。

DOX-MDSC的诱导以旁分泌方式调节。

DOX处理不仅增加从乳腺肿瘤细胞释放的白细胞介素33（IL-33）——这对IL-13+ Th2细胞的诱导至关重要，而且它还参与IL-13受体的诱导和miR-126a在MDSCs 中的表达。

从IL-13+ Th2细胞释放的IL-13，然后通过MDSC IL-13R 促进DOX-MDSC和MDSC miR-126a+ 的外泌体的产生。

MDSC miR-126a+ 外泌体以正向反馈调节的方式进一步诱导IL13+ Th2细胞。

研究人员还发现，MDSC miR-126a以S100A8/A9依赖的方式回复DOX诱导的MDSC死亡并促进肿瘤血管生成。

该研究结果揭示了MDSC外泌体介导的化疗耐药机制，这将有助于设计和研发靶向miR-126a + MDSCs诱导的抑制剂。

图1：DOX-MDSC促进肿瘤生长图2：DOX-MDSC的外泌体通过miR-126a调节血管生成及T 细胞激活。

参考文献：Deng Z, Rong Y, Teng Y, Zhuang X, Samykutty A, Mu J, Zhang L, Cao P, Yan J,Miller D, Zhang HG. Exosomes miR-126a released from MDSC induced by DOX treatment promotes lung metastasis. Oncogene. 2017 Feb 2;36(5):639-651.。

外泌体与胰腺癌化疗耐药的研究进展金玲玲;王晓林;曹仕琼【摘要】外泌体作为肿瘤学目前研究的热点,其参与了胰腺癌的发生、发展,同时促进了肿瘤的侵袭、转移,诱导免疫耐受及化疗耐药形成.外泌体在胰腺癌化疗耐药中的研究对胰腺癌的治疗及预后判断具有重要价值,然而目前针对外泌体与胰腺癌化疗耐药的相关研究较少.本文对外泌体与肿瘤微环境、肿瘤化疗耐药机制,以及其与胰腺癌化疗耐药的最新研究进展进行综述.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)005【总页数】4页(P860-863)【关键词】外泌体;胰腺癌;化疗耐药;miRNAs;肿瘤微环境【作者】金玲玲;王晓林;曹仕琼【作者单位】华中科技大学同济医学院附属梨园医院消化内科武汉 430077;华中科技大学同济医学院附属梨园医院消化内科武汉 430077;华中科技大学同济医学院附属梨园医院消化内科武汉 430077【正文语种】中文近年来，胰腺癌的发病率在全球范围内呈逐渐上升的趋势，根据美国癌症协会统计，胰腺癌位列癌症相关死亡的第4位［1］。

胰腺癌的早期诊断十分困难，临床症状出现时往往已经到了晚期，患者的5年生存率仅为5%～10%，中位生存期为诊断后5～6个月［2］。

近年来，外泌体作为肿瘤学目前研究的热点受到广泛关注，大量的文献显示，外泌体与胰腺癌的肿瘤组织的细胞增生、血管形成和免疫耐受有一定相关性，并可通过释放促耐药因子，如mRNA、miRNA等增加肿瘤细胞的化疗抵抗能力。

1 外泌体与肿瘤微环境外泌体是一种直径为40～100 nm的具有脂质双分子层膜结构的膜性小囊泡，携带有蛋白、脂质和核酸等内容物，参与了如免疫应答、抗原提呈、细胞间通讯以及蛋白质和RNA转运等多种生理过程，是一种重要的细胞间物质和信息交流工具。

外泌体可由机体中的多种细胞分泌，并广泛分布于唾液、血浆和乳汁等体液中［1⁃2］。

肿瘤细胞源性外泌体（TDEs）携带多种由致癌病毒衍生的功能分子，包括各种致病miRNA、mRNA、DNA片段和蛋白质，如能够诱导恶性转化和癌变的Dicer蛋白等。

肿瘤相关巨噬细胞上调miR-221-3p可能参与了前列腺癌的恶性转移阿斯木江·阿不拉;高新;宋光鲁【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2024(29)4【摘要】目的探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)上调miR-221-3p可能参与促进前列腺癌(PCa)恶性转移的作用机制。

方法选择6例转移性PCa患者癌组织进行微小RNA(miRNAs)表达谱测序和差异表达miRNAs分析。

分离上述转移性PCa患者癌组织中的原代TAMs。

采用聚合酶链反应(qPCR)测定其中miR-221-3p的表达水平。

向RAW264.7巨噬细胞转染miR-221-3p模拟物(mimic)或抑制物(inhibitor),然后与人PCa细胞系PC3细胞建立共培养体系。

CCK-8法测定PC3细胞增殖能力,流式细胞术(FCM)测定细胞凋亡率,Transwell法测定细胞迁移和侵袭能力,Western blot法测定细胞上皮-间充质转化(EMT)相关蛋白因子的表达水平。

结果在6例转移性PCa患者的癌组织中,与淋巴结转移阴性PCa组织来源TAMs相比,淋巴结转移阳性PCa组织来源TAMs中hsa-miR-221-3p显著上调(P<0.05)。

在共培养体系中,与Mimic-NC组相比,miR-221-3p mimic组PC3细胞增殖能力明显增强;迁移能力和侵袭能力明显增强;EMT相关蛋白因子表达水平明显增强(除E-Cadherin)(P均<0.05)。

与Inhibitor-NC组相比,miR-221-3p inhibitor组细胞增殖能力明显降低,凋亡率明显升高;迁移能力和侵袭能力明显被抑制;EMT相关蛋白因子表达水平明显被抑制(除E-Cadherin)(P均<0.05)。

结论TAMs上调miR-221-3p可能参与促进了PCa恶性转移。

【总页数】8页(P368-374)【作者】阿斯木江·阿不拉;高新;宋光鲁【作者单位】新疆医科大学第一附属医院泌尿中心【正文语种】中文【中图分类】R737.25【相关文献】1.肿瘤相关巨噬细胞:乳腺癌骨转移的"参与者"2.肿瘤相关巨噬细胞和巨噬细胞清除受体 1 对前列腺癌预后的预测价值:系统综述和 M eta 分析3.肿瘤相关巨噬细胞来源IL-6通过上调肿瘤细胞中LIF表达对口腔鳞状细胞癌Cal27细胞侵袭和迁移的促进作用4.肿瘤相关巨噬细胞在恶性肿瘤侵袭和转移过程中的作用5.M2型肿瘤相关巨噬细胞参与胃癌细胞转移及免疫逃逸的机制研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

外泌体非编码RNA在胰腺癌化疗耐药中的潜在作用
刘诗诗;欧阳玉娟;卢先州
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2022(30)7
【摘要】胰腺癌是世界上最致命的消化道肿瘤之一,主要与其早期诊断困难、早期发生转移以及对化疗反应不敏感有关.晚期胰腺癌患者可通过化疗提高生存率,包括吉西他滨、铂类药物、5-氟尿嘧啶以及PARP抑制剂等靶向治疗药物.然而,原发性耐药或获得性耐药最终导致胰腺癌患者治疗失败和预后不良.胰腺癌耐药的潜在机制复杂且尚未定论.最近的研究表明,外泌体是ncRNA的最佳天然载体,他们可以通过运输ncRNA调节耐药性.越来越多的证据表明,外泌体非编码RNA,包括microRNA(miRNAs)、长非编码RNA(lncRNAs)、环状RNA(circRNAs),在胰腺癌对化疗药物的耐药性中起着重要的调节作用.在这篇综述中,我们系统地强调了外泌体ncRNAs影响胰腺癌化疗耐药中的新角色和调控机制.此外,我们认为外泌体ncRNAs可以被认为是诊断和预后的潜在生物标志物,以及胰腺癌的新的治疗靶点.【总页数】7页(P303-309)
【作者】刘诗诗;欧阳玉娟;卢先州
【作者单位】南华大学附属南华医院肝胆外科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.外泌体非编码RNA作为结核病诊断潜在生物标志物的研究进展
2.外泌体来源的非编码RNA介导肿瘤耐药研究进展
3.外泌体非编码RNA在肺癌肿瘤微环境中的作用
4.外泌体非编码RNA在肝纤维化中的作用及机制
5.外泌体非编码RNA在非小细胞肺癌获得性耐药中的研究进展
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