S3B关于重复剂量组织分布研究的药代动力学指导原则

附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来一、总目录类别主要内容ICH指导原则数量Quality Guidelines 质量指导原则化工、医药、质量保证相关指导原则44Safety Guidelines 安全性指导原则实验室动物实验等临床前研究相关指导原则16Efficacy Guidelines有效性指导原则人类临床研究相关指导原则30Multidisciplinary Guidelines多学科指导原则内容交叉涉及以上三个分类，不可单独划入任何一类的指导原则59总数149二、分目录2.1质量(Quality Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间Q1 Stability/稳定性Q1A(R2): Stability Testing ofNew Drug Substances andProductsQ1A(R2)：新型原料药和药品的稳定性测试2003.2.6Q1B: Stability Testing:Photostability Testing of NewDrug Substances and ProductsQ1B: 稳定性测试: 新型原料药和药品的光稳定性测试1996.11.6Q1C: Stability Testing for NewDosage FormsQ1C：新剂型的稳定性1996.11.6测试Q1D: Bracketing and MatrixingDesigns for Stability Testingof New Drug Substances andProductsQ1D ：新型原料药和药品稳定性测试的交叉和矩阵设计 2002.2.7Q1E: Evaluation for StabilityDataQ1E ：稳定性数据的评价2003.2.6Q1F: Stabilitiy Guidelines_WHO Q1F ：WHO 稳定性指导原则2009Q2 Analytical Validation/分析方法验证 Q2(R1): Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2(R1): 分析过程和方法的确证2005.11 Q3A - Q3DImpurities/杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances Q3A(R2): 新型原料药中的杂质问题 2006.10.25Q3B(R2): Impurities in New DrugProductsQ3B(R2): 新型药品中的杂质问题2006.6.2Q3C(R6): Impurities Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则2016.10.20Q3D: Guideline for Elemental Impurities Q3D ：元素杂质的指导原则2014.12.16Q4 - Q4BPharmacopoeias/药典 Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions Q4B ：ICH 区域所用药典文本的评价和建议2007.11.1Q4B Frequently Asked Questions Q4B ：常见问题与解答2012.4.26Q4B Annex 1 (R1): Residue onIgnition/Sulphated Ash General ChapterQ4B 附录1(R1): 关于灼烧残渣/灰分 常规篇2010.9.27Q4B Annex 2 (R1): Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter Q4B 附录2(R1): 关于注射剂可提取容量测试2010.9.27常规篇Q4B Annex 3 (R1): Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter Q4B 附录3(R1): 关于颗粒污染物测试:不溶性微粒 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4A (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: MicrobialEnumeration Tests GeneralChapterQ4B 附录4A(R1):非无菌药品的微生物检查：微生物计数试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4B (R1):Microbiological Examination ofNon-Sterile Products Tests for Specified Micro-OrganismsGeneral ChapterQ4B 附录4B(R1): 非无菌产品的微生物检查—特定微生物 常规篇 2010.9.27Q4B Annex 4C (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: AcceptanceCriteria for PharmaceuticalPreparations and Substancesfor Pharmaceutical UseGeneral ChapterQ4B 附录4C(R1): 非无菌产品的微生物检查：药物制备以及药物使用物质的接受标准 常规篇2010.9.27Q4B Annex 5 (R1):Disintegration Test General ChapterQ4B 附录5（R1）：崩解试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 6 Uniformity of Dosage Units General Chapter Q4B 附录6: 统一剂量单位常规篇2013.11.13Q4B Annex 7 (R2): Dissolution Test General Chapter Q4B 附录7(R2): 溶出试验 常规篇2010.11.11Q4B Annex 8 (R1): Sterility Test General Chapter Q4B 附录8(R1): 无菌2010.9.27试验 常规篇Q4B Annex 9 (R1): Tablet Friability General Chapter Q4B 附录9(R1): 片剂易碎性 常规篇2010.9.27Q4B Annex 10 (R1):Polyacrylamide GelElectrophoresis GeneralChapterQ4B 附录10(R1): 聚丙烯酰胺凝胶电泳 常规篇2010.9.27Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter Q4B 附录11：毛细管电泳 常规篇2010.6.9 Q4B Annex 12: AnalyticalSieving General ChapterQ4B 附录12：分析筛选 常规篇 2010.6.9Q4B Annex 13: Bulk Density andTapped Density of Powders General ChapterQ4B 附录13：粉末的堆密度和振实密度 2012.6.7Q4B Annex 14: BacterialEndotoxins Test GeneralChapterQ4B 附录14：细菌内毒素试验 常规篇2012.10.18Q5A - Q5E Quality of Biotechnological Products/生物技术产品质量 Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5A(R1):人或者动物细胞系来源的生物技术产品的病毒安全性评估 1999.9.23Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products Q5B: 关于重组DNA 来源的蛋白质产品生产所用的细胞中表达构建的分析1995.11.30 Q5C: Stability Testing ofBiotechnological/BiologicalProductsQ5C: 生物技术/生物产品的稳定性试验1995.11.3Q5D:Derivationand Q 5D: 用于生1997.7.16Characterisation of Cell Substrates Used for Production of BiotechnologicalBiological Products 产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of BiotechnologicalBiological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性2004.11.18 Q6A- Q6BSpecifications/规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A: 质量规格：新原料药和药品的检验程序和可接收标准：化学物质 1999.10.6 Q6B: Specifications: TestProcedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/Biological ProductsQ6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999.3.10Q7 GoodManufacturingPractice/GMP Q7: Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7: 原料药GMP 指南 2000.11.1Q7 Questions and Answers Q7 问答部分2015.6.10Q8 Pharmaceutica l Development/药物研发 Q8(R2): Pharmaceutical DevelopmentQ8(R2): 药物研发 2009.8Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) Q8/Q9/Q10问答部分(R4)2010.11.11Q9 Quality RiskManagement/质量风险管理Q9: Quality Risk ManagementQ9: 质量风险管理 2005.11.09Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系Q10: Pharmaceutical Quality System Q10: 药物质量体系2008.6.4Q11 Development and Manufacture of Drug Substances/化Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Q11：化学药品的研发与生产（化2012.5.1学药品的研发与生产 Biotechnological/BiologicalEntities)学实体以及生物科技/生物制品）Q11：Questions and AnswersQ11：问答部分 2016.10.132.2安全性(Safety Guidelines)编号英文题目 中文译文 发布时间S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals S1A: 药物致癌性的研究需求 1995.11.29 S1B: Testing forCarcinogenicity of PharmaceuticalsS1B: 药物致癌性测试1997.7.16S1C(R2): Dose Selectionfor Carcinogenicity Studies of PharmaceuticalsS1C(R2): 药物致癌性研究的剂量选择2008.3.11S2 GenotoxicityStudies/基因毒性研究S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1): 关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则2011.11.9S3A - S3BToxicokinetics andPharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学S3A: Note for Guidance onToxicokinetics: TheAssessment of Systemic Exposure inToxicity StudiesS3A ：毒理动力学指导原则说明：毒性研究中系统性暴露的评价1994.10.27S3A Implementation Working Group Questions and Answers S3A 实施工作组问答：毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价集中于微量采样（中文版：征求意见稿）2016.1.19 S3B: Pharmacokinetics Guidance for Repeated Dose S3B ：关于重复剂量组织1994.10.27TissueDistribution Studies分布研究的药代动力学指导原则 S4 ToxicityTesting/毒性试验S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) S4：动物慢性毒性试验的持续时间（啮齿动物和非啮齿动物毒性试验）1998.9.2S5 Reproductive Toxicology/生殖毒性 S5(R2):Detection ofToxicity to Reproductionfor Medicinal Products &Toxicity to Male FertilityS5(R2): 检测药品的生殖毒性以及对雄性生殖能力的毒性 2000.11S6 Biotechnological Products/生物技术产品 S6(R1): Preclinical SafetyEvaluation ofBiotechnology-Derived PharmaceuticalsS6(R1): 生物科技来源药品的临床前安全性评价2011.6.12S7A - S7B Pharmacology Studies/药理学研究 S7A: SAFETY PHARMACOLOGY STUDIES FOR HUMAN PHARMACEUTICALS S7A ：人用药的安全性药理学研究 2000.11.8 S7B: The Non-ClinicalEvaluation of thePotential forDelayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) byHuman PharmaceuticalsS7B ：人用药延迟心室复极化（QT 间期延长）潜力的非临床评价2005.5.12S8 Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究 S8: Immunotoxicity Studiesfor Human PharmaceuticalsS8：人用药免疫毒性研究2005.9.15S9 NonclinicalEvaluation forAnticancerPharmaceuticals/抗癌药物的非临床评价S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9：抗癌药物的非临床评价2009.10.29S9 Implementation Working Group Questions and Answers S9 实施工作组问答部分2016.6.8S10 Photosafety Evaluation/光安全性评价 S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10：药物的光安全性评价2013.11.132.3有效性(Efficacy Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment/长期使用的药物的临床安全性 E1: The extent of PopulationExposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-life-threateningConditionsE1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度1994.10.27E2A - E2FPharmacovigilance/药物警戒性E2A: Clinical Safety DataManagement: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2A: 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 1994.10.27E2B(R3):ImplementationGuide for ElectronicTransmission ofIndividual Case SafetyReports (ICSRs) E2B(R3)Data Elements and MessageSpecificationE2B(R3):个例安全报告（ICSR ）电子传输执行指导原则 E2B （R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿） 2016.11.10 E2B(R3) QA document_v2_1 E2B(R3) 问答文件（中文版：征求意见稿） 2017.6.1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report E2C(R2):定期获益—风险2012.12.17间评估报告E2C(R2) Implementation Working Group Questions & Answers E2C(R2)实施工作组问答部分2014.3.31E2D: Post-Approval SafetyData Management: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2D: 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 2003.11.12E2E: Pharmacovigilance Planning E2E:药物警戒规性划2004.11.18E2F: Development Safety Update Report E2F: 研发安全性更新报告 2010.8.17E3 Clinical StudyReports/临床研究报告 E3: Structure and Content of Clinical Study Reports E3: 临床研究报告的结构与内容 1995.11.30E3 Questions & Answers(R1) ： Structure and Content of Clinical Study ReportsE3 实施工作组 问答部分2012.7.6E4 Dose-Response Studies/剂量反应研究 E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息 1994.3.10E5 Ethnic Factors/种族因素E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1):国外临床数据可接受性的种族因素1998.2.5E5 Implementation WorkingGroup Questions & Answers(R1)E5 实施工作组 问答部分（R1）2006.6.2间E6 GCP/药物临床试验管理规范 E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则 1996.6.10E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP) E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录2016.11.9E7 Clinical Trials inGeriatric Population/老人中开展的临床试验E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究：老人病学 1993.6.24E7 Questions & AnswersE7 问答部分 2010.7.6E8 GeneralConsiderations for Clinical Trials/临床试验的一般性考虑 E8: General Considerations for Clinical Trials E8: 临床试验的一般性考虑1997.7.17E9 StatisticalPrinciples for Clinical Trials/临床试验的统计原则E9: Statistical Principles for Clinical Trials E9: 临床试验的统计原则1998.2.5E10 Choice of Control Group in Clinical Trials/试验中对照组的选择 E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题2000.7.20E11 Clinical Trials inPediatric Population/儿童人群临床研究 E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11：儿科人群药物临床试验 2000.7.20E11(R1): Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11(R1): 儿科人群药物临床试验补充2017.8.18 E12 Clinical Evaluation by Therapeutic Category/根据治疗类别进行临床评价 E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则2000.3.2间E14 Clinical Evaluationof QT/QT 临床评价E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs E14:非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价2005.5.12E14 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) E14 实施工作组 问答部分（R3）2015.12.10 E15 Definitions in Pharmacogenetics/Pharmac ogenomics/药物基因组学以及遗传药理学相关定义 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmac ogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义2007.11.1 E16 Qualification of Genomic Biomarkers/基因组生物标志物的合格条件 E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式2010.8.20 E17 Multi-Regional Clinical Trials/多地区临床试验 E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则2016.5.6 E18 Genomic Sampling/基因组取样 E18: Genomic Sampling and Management of Genomic Data E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则(中2015.12.10间文版：征求意见稿)2.4多学科(MultidisciplinaryGuidelines)编号 英文题目中文译文 发布时间M1 MedDRA Terminology 监管活动医学词典 MedDRA Data Retrieval and Presentation: Points to Consider MedDRA 数据检索与呈现： 考虑要点（中文版：征求意见稿） 2017.9.1 MedDRA Term Selection: Points to Consider MedDRA 术语选择： 考虑要点（中文版：征求意见稿）2017.9.1 M2 Electronic Standards 电子标准 ICH M2 EWG Work Plan M2专家工作组工作计划2017.3.27 M2: ElectronicStandards for the Transfer of Regulatory Information Final Concept PaperM2监管信息转移的电子标准终版概念文件1994.10.27 ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports Message Specification个例病例安全性报告的电子传输信息规范 2000.11.9 ICH M2 EWG The eCTDBackbone File Specification for Study Tagging FileseCTD 研究标签文件主文件规范2008.6.3 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation -Procedure监管信息转移的电子标准一般性建议—程序 2015.6.11 Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation – ESTRI 监管信息转移的电子标准一般性建议—ESTRI 网关 2015.6.11Gateway Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF2011.4.5Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – XML监管信息转移的电子标准文件格式建议—XML2005.11.10 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF/A监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF/A2014.6.2Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – DOCX监管信息转移的电子标准文件格式建议—DOCX2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer ofRegulatory Information (ESTRI) Controlled Vocabularies Recommendation -Genericode监管信息转移的电子标准控制词汇建议—代码2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) Information Transfer Recommendation – EDIINT AS1/AS2监管信息转移的电子标准信息转移建议—EDIINT AS1/AS22010.6.10Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Integrity – MD5监管信息转移的电子标准文件完整性—MD52010.6.10Electronic Standards for the Transfer of 监管信息转移的电子标准文件完2015.6.11Regulatory Informaation (ESTRI) File IntegrityRecommendation - SHA-256整性建议—SHA-256M2 Glossary of Terms and Abbreviations M2术语和简写词汇表2015.6.11 ICH M2 File Format Criteria M2文件格式标准 2014.11.10Use of OIDs & UUIDs in ICH Messages OIDs & UUIDs 在ICH 信息中的使用2015.6.11 M3 Nonclinical Safety Studies 非临床研究 M3(R2) Questions and Answers (R2)M3(R2)问答 (R2) 2012.3.5 M3(R2): Guidance onNonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for PharmaceuticalsM3(R2):关于实施药物人体临床试验以及上市批准非临床安全性研究的指导原则2009.6.11M4 : The Common Technical Document 通用技术文件 M4 (R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human UseM4（R4）：人用药物注册通用技术文档的组织（中文版：征求意见稿） 2016.6.15 M4 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) M4执行工作组问答（R3）（中文版：征求意见稿） 2004.6.10 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1)M4Q （R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分（中文版：征求意见稿） 2002.9.12 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers (R1) M4Q 执行工作组问答（R1）（中文版：征求意见稿）2003.7.17 The Common Technical Document for the M4S （R2）：人用药物注册通用技2002.12.2Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety – M4S(R2)术文档：安全性部分（中文版：征求意见稿）M4S Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4S 执行工作组问答 （R4）（中文版：征求意见稿）2003.11.11 Efficacy- M4E(R2) M4E （R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分（中文版：征求意见稿）2016.6.15M4E Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4E 执行工作组问答（R4）（中文版：征求意见稿）2004.6.10 M5 Data Elements and Standards for Drug Dictionaries 药物词典的数据要素和标准 The Re-development ofthe Standard forE2B(R3) and the Development of Standards for the Identification of Medicinal Products(IDMP)(ICH M5)ICH M5:E2B(R3)标准的再制定及医药产品鉴定标准的制定2010.11.1 ICH E2B(R3)Implementation Working Group ICH E2B(R3) Guideline: Electroni c Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3)实施工作组个例病例安全报告的电子传输问答部分 2016.11.10 Appendix I (B) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case SafetyReports (ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (B) 2016.11.10 Appendix I (G) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (G)2016.11.10Reports (ICSRs) Implementation Guidefor Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports(ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南 2016.11.10 M6 Gene Therapy 基因治疗 Final Concept Paper M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版概念文件 2009.8.26 General Principles to Address Virus and Vector Shedding 解决病毒和基因治疗载体脱落的基本原则 2009.6An inventory of shedding data from clinical gene therapy trials临床基因疗法试验脱落数据目录2007.7.30 Final Business Plan M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版业务计划 2009.8.27 M7 Genotoxic Impurities 遗传毒性杂质 M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7：评估和控制药物中的DNA 活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 2014.6.23 M7(R1): Addendum to M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic RiskM7(R1)： 评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险（中文版：征求意见稿） 2017.3.31 M8 Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件 Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2电子通用技术文件规范 V3.2.2 2008.7.16 M8 : Electronic Common M 8: 电子通用2015.12.9Technical Document Concept Paper 技术文件概念文件ICH M8 EWG/IWG Work Plan M8: 电子通用技术文件工作计划2017.3.13 Support Documentation for M8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 支持性证明文件2016.11 Orientation Material forM8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 培训材料2016.11 ICH Electronic CommonTechnical Document (eCTD) v4.0 Implementation Guidev1.2ICH eCTD v4.0 实施指南 v1.2 2016.11.10 eCTD v4.0 Implementation Package v1.2eCTD v4.0 实施包 v1.2 USFDA eCTD v4.0 Implementation Package History v1.1 美国FDA eCTDv4.0 实施包历史 v1.1USFDA Module 1Electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0 ImplementationGuide v1.1美国FDA 模块1 eCTD v4.0 实施指南 v1.1 2017.2.20 ICH eCTD v4.0 Requirements ICH eCTD v4.0 要求ICH M8 Expert WorkingGroup Specification for Submission Formats for eCTDeCTD 提交格式规范 2016.11.1Change Control Process for the eCTD eCTD 变更控制过程2017.4 Request for change 请求变更表M9 Biopharmaceutic s Classification System-based M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final M9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免业务计2016.10.7Biowaivers 基于生物药剂学分类系统的生物豁免 endorsed Business Plan划ICH M9 EWG Work Plan M9 专家工作组工作计划2017.2.9 M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final endorsed Concept PaperM9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免概念文件 2016.10.7 M10 Bioanalytical Method Validation 生物样品分析的方法验证 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Business Plan M10: 生物样品分析的方法验证业务计划 2016.10.7ICH M10 EWG Work Plan M10: 专家工作组工作计划 2017.3.10 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Concept Paper M10: 生物样品分析的方法验证概念文件2016.10.7文章来源：龙腾整理。

临床前药代动力学指导原则
1.药物吸收动力学：药物在体内的吸收速度和程度会影响其疗效和毒性。

通过测量血药浓度曲线和吸收半衰期，可以评估药物的吸收速度和特征，并据此调整给药方式以获得最佳疗效。

2.药物分布动力学：药物在体内的分布情况对其疗效和副作用具有重要影响。

评估药物的体内分布特征，包括药物的分布体积和血浆蛋白结合率等指标，可以用于确定药物的剂量和给药频率。

3.药物代谢动力学：药物在体内的代谢速度和方式会影响其疗效和副作用。

通过测量药物的代谢消除速率以及代谢产物的生成情况，可以评估药物代谢的特征，并据此确定药物的剂量和给药间隔。

4.药物排泄动力学：药物在体内的排泄速度直接影响其血浆浓度和半衰期。

通过评估药物的排泄速率和排泄途径，可以优化药物的剂量和给药频率，以避免药物累积和毒副作用。

5.药物药效学：药物的药效和副作用取决于其在体内的动力学特征。

通过测量药物的药效指标，如EC50和ED50等，可以评估药物的疗效和安全性，并据此调整药物的剂量和给药方式。

6.药物间相互作用：不同药物之间可能存在相互作用，影响其药代动力学特征和疗效。

在临床前药代动力学评估中，应考虑药物之间的相互作用，并据此选择和调整药物的剂量和给药方案。

总的来说，临床前药代动力学指导原则是将药物代谢、药效学等动力学指标与药物疗效和副作用相结合，通过测量和评估这些指标，来优化药物的剂量和给药方案，提高药物疗效和安全性。

这些指导原则为药物研发和临床应用提供了重要的理论和方法基础。

临床前药代动力学指导原则一、研究目的及内容临床前药代动力学研究是在药物开发早期阶段进行的一项实验研究，旨在了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为后续的药物设计和优化提供科学依据。

下面将详细讲解临床前药代动力学研究的基本步骤和举例说明。

二、动物选择与注意事项必须采用成年、健康动物。

常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。

首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。

尽量在清醒状态下进行。

动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。

给药途径要选择拟在临床上用的途径（如有特殊情况加以说明）。

三、指导原则1.研究目的临床前药代动力学研究的主要目的是了解药物在体内的动态过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节，以及这些过程与药物疗效和安全性的关系。

通过药代动力学研究，可以预测药物在人体内的效果和安全性，为后续的药物设计和优化提供依据。

2.选择动物模型在进行临床前药代动力学研究时，需要选择适合的动物模型作为研究对象。

动物模型的选择应根据研究目的和药物的特性进行综合考虑。

例如，对于一些新药研发，可以选择小型哺乳动物如小鼠、大鼠等进行药代动力学研究；对于一些大型哺乳动物如狗、猴等则可以用于更为复杂的药代动力学研究。

3.确定给药方案给药方案是临床前药代动力学研究的重要环节，包括给药剂量、给药途径和给药周期等因素。

给药方案的确定应根据药物的性质、动物的体重和病情等因素进行综合考虑。

例如，对于一些口服药物，可以选择口服给药方式，根据动物的体重和药物性质来确定给药剂量和给药周期。

4.进行药代动力学研究在确定给药方案后，可以进行动物实验，测定药物在不同时间点的血药浓度，并计算药代动力学参数。

这些参数包括药物的吸收速率常数、分布容积、代谢速率常数和排泄速率常数等，可以用来描述药物在体内的动态变化规律。

例如，对于一种新型的抗肿瘤药物，可以通过给小鼠口服一定剂量的药物，然后分别在给药后的不同时间点采集小鼠的血样，测定血液中药物的浓度。

复方制剂的药代动力学指导原则
复方制剂是指由两种或两种以上的药物组合而成的制剂。

药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。

对于复方制剂的药代动力学，以下是一些指导原则：
1. 药物相互作用：复方制剂中的各种药物可能会相互影响，导致药代动力学参数发生变化。

因此，在制备复方制剂时，应特别注意各个组分之间的相互作用，尤其是药物的吸收、代谢和排泄途径。

2. 药物相互作用对药物疗效和安全性的影响：不同药物的相互作用可能会影响治疗效果和安全性。

一些药物相互作用可能会增加副作用的风险，或者减弱主要药物的疗效。

因此，在制备复方制剂时，应该特别注意不同药物之间的相互作用，并评估其对疗效和安全性的影响。

3. 药物代谢途径和消除速率：不同药物具有不同的代谢途径和消除速率。

在制备复方制剂时，应考虑各个组分的代谢途径和消除速率的差异，以便在药物给予和剂量选择时进行合理的调整。

4. 药物剂型和给药途径的选择：复方制剂的剂型和给药途径应根据各个组分的药代动力学特性进行合理选择。

药物剂型的选择应考虑到溶解性、生物利用度、口服吸收速率等因素，同时还应考虑药物组分之间的相互作用对吸收过程的影响。

5. 个体差异的考虑：个体差异是指不同个体对药物的吸收、代
谢、分布和排泄的差异。

在制备复方制剂时，应考虑不同个体之间的药代动力学差异，并据此进行剂量调整和个体化治疗。

总之，复方制剂的药代动力学指导原则包括考虑药物相互作用、药物代谢途径和消除速率、药物剂型和给药途径的选择，以及个体差异的考虑。

这些原则有助于确保复方制剂的药代动力学特性在临床应用中得到合理的应用和调整。

附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

目录一、前言 (1)二、总体考虑 (1)（一）单次给药剂量递增药代动力学研究 (2)（二）多次给药剂量递增药代动力学研究 (3)（三）代谢产物的药代动力学研究 (3)（四）药代动力学/药效动力学研究 (4)三、研究设计 (4)（一）受试人群 (5)（二）样本量 (6)（三）剂量选择 (6)（四）采样设计 (8)（五）检测物质 (9)（六）其他考虑 (9)四、数据分析 (13)（一）药代动力学参数的估算 (13)（二）剂量-暴露-效应关系分析 (13)（三）多个研究数据的汇总分析 (14)（四）其他 (14)五、研究报告 (14)六、参考文献 (15)一、前言药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。

创新药临床PK研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。

本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典PK方法开展的单次和多次给药剂量递增PK研究给出建议。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。

随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。

在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。

二、总体考虑单次给药剂量递增和多次给药剂量递增PK研究以及药物代谢产物PK研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。

一般认为，PK研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。

（一）单次给药剂量递增药代动力学研究单次给药剂量递增PK研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的PK特征、获得药物在人体内单次给药的PK参数、探索剂量-暴露比例关系等。

单次给药剂量递增PK研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。

单次给药剂量递增PK研究通常嵌套在耐受性研究中开展，鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展PK研究。

ICH 的论题主要分为四类，因此ICH 根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q 代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10 都属于这种。

2.“S”类论题：S 代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3.“E”类论题：E 代表EFFICACY ，指那些与人类临床研究相关的课题。

4.“M”类论题：M 代表MULTIDISCIPLINARY，指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

1. Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验2. Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验3. Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验4. Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and DrugProducts原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计5. Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估6. Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III 和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据7. Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论8. Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质9. Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质10. Q3C(R5): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南11. Q3C(R6): Impurities: Guideline for Residual SolventsPDE for Triethylamine and PDE for Methylisobutylketone杂质：残留溶剂指南三乙胺的日允许接触剂量及甲基异丁基酮的日允许接触剂量12. Q3D: Guideline for Elemental impurities主要杂质指南13. Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调14. Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH RegionsICH 地区使用的药典正文评估和建议15. Q4B Annex1(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 ICH 地区使用的药典正文评估和建议灼烧残渣/灰分通则16. Q4B Annex2(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 ICH 地区使用的药典正文评估和建议注射剂可提取体积测试通则17. Q4B Annex3(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter 附录3 地区使用的药典正文评估和建议颗粒污染物测试:不溶性微粒通则18. Q4B ANNEX 4A(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Microbial Enumerations Tests General Chapter附录4A(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:微生物计数法通则19. Q4B ANNEX 4B(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Test for Specified Micro-organisms General Chapter附录4B(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:控制菌检查法通则20. Q4B ANNEX 4C(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Acceptance Criteria For Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter附录4C(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:药物制剂及原料药的认可标准通则21. Q4B ANNEX 5(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Disintegration Test General Chapter附录5(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议崩解试验通则22. Q4B ANNEX 6 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Uniformity of dosage units General Chapter附录6 ICH 地区使用的药典正文评估和建议含量均匀度通则word 格式-可编辑-感谢下载支持23. Q4B ANNEX 7(R2) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Dissolution Test General Chapter附录7(R2) ICH 地区使用的药典正文评估和建议溶解度测试通则24. Q4B ANNEX 8(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Sterility Test General Chapter附录8(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议无菌检查通则25. Q4B ANNEX 9(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Tablet Friability General Chapter附录9(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议片剂脆碎度检查通则26. Q4B ANNEX 10(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Polyacrylamide Gel Electrophoresis General Chapter附录10(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议聚丙烯酰胺凝胶电泳通则27. Q4B ANNEX 11 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Capillary Electrophoresis General Chapter附录11 ICH 地区使用的药典正文评估和建议毛细管电泳通则28. Q4B ANNEX 12 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Analytical Sieving General Chapter附录12 ICH 地区使用的药典正文评估和建议分析筛选通则29. Q4B ANNEX 13 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter附录13 ICH 地区使用的药典正文评估和建议粉末的松密度与密切度30. Q4B ANNEX 14 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bacterial Endotoxins Test General Chapter附录14 ICH 地区使用的药典正文评估和建议细菌内毒素检测通则31. Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines ofHuman or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估32. Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in CellsUsed for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：rDNA 衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析33. Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/BiologicalProducts生物技术产品的质量：生物技术产品/生物制品的稳定性试验34. Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products用于生产生物技术产品/生物制品的细胞基质的来源和鉴定35. Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in TheirManufacturing Process生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性质量标准36. Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances andNew Drug Products: Chemical Substances (including decision trees)规范：新原料药和新制剂的检测方法和可接收标准：化学物质(包括决定过程)37. Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/BiologicalProducts规范：生物技术产品/生物制品的检验方法和可接收标准38. Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients药物活性成份的GMP 指南39. Q8(R2): Pharmaceutical Development药物开辟40. Q9: Quality Risk Management质量风险管理41. Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系42. Q11:Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)原料药的开辟与创造(化学实体与生物技术/生物制品实体)1. S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的必要性2. S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌试验3. S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4. S2(R1) : Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for PharmaceuticalsIntended for Human Use人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则5. S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中全身暴露的评价6. S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复给药的组织分布研究指导原则7. S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent ToxicityTesting)动物体内慢性毒性持续时间的检验(啮齿类和非啮齿类毒性试验)8. S5(R2) : Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to MaleFertility药品的繁殖毒性检测及雄性生育力毒性9. S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术药品的临床前安全性试验10. S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药物的安全性药理研究11. S7B: The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) by Human Pharmaceuticals 人用药延迟心室复极化(QT 间期延长) 潜在作用的非临床评价指导原则12. S8: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人用药品的免疫毒理学研究13. S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价14. S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals药物的光安全评价1. E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended forLong-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对非危及生命的疾病的长期治疗药物进行临床安全性评估的人群暴露程度2. E2A: Definitions and Standards for Expedited Reporting快速报告的定义和标准3. E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report上市药品定期风险效益评估报告4. E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for ExpeditedReporting 批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准5. E2E: Pharmacovigilance Planning 药物警戒计划6. E2F: Development Safety Update Report 安全性更新报告7. E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构与内容8. E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration新药注册所需量-效关系的资料9. E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data对国外临床研究资料的种族因素的可接受性10. E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline药品临床研究规范(GCP)一致性指导原则11. E6(R2): Integrated Addendum to ich E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)整合的附录：药品临床研究规范指南12. E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics老年人群的临床研究13. E8: General Considerations for Clinical Trials临床研究总则14. E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床研究统计原则15. E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床研究对照组的选择及相关问题16. E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population儿童人群的临床研究17. E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs抗高血压新药的临床评价指导原则18. E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19. E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, GenomicData and Sample Coding Categories基因组生物标记物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义20. E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structureand Format of Qualification Submissions与药物或者生物技术产品相关的生物标记物研发: 申请资料的内容、结构和格式21. E17: General principle on planning/designing Multi-Regional Clinical Trials规划多地区临床试验的普通原则22. E18: Guideline on Genomic Sampling and Management of Genomic Data基因组数据采集与管理的指导原则1. M3: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials andMarketing Authorization for Pharmaceuticals药物进行人体临床试验和上市许可申请的临床前安全性研究指导原则2. M4(R3): Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use人用药物注册申请的通用技术文件组织结构3. M4E(R1): The Common Technical Document for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse Clinical人用药物注册申请的通用技术文件：临床4. M4E(R2): Revision of M4E Guideline on Enhancing Format and Structure of Benefit-riskInformation in ICH EfficacyM4E 指南修订，优化临床研究风险评估的格式与结构5. M4Q(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Quality人用药物注册申请的通用技术文件：质量6. M4S(R2): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Safety人用药物注册申请的通用技术文件：安全性7. M4E(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Efficacy人用药物注册申请的通用技术文件：有效性8. M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk为限制潜在致癌风险而对药物中DNA 活性(诱变性)杂质进行的评估和控制。

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。

对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。

在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。

2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。

上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。

在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。

鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。

二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。

(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。

毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。

依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。

开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。

伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。

由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。