酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究

２ ０ １ ７年 ７月 ５ 日 第 ２ ６卷第 ｌ ３期
Ｖｏ １ ． ２ ６ ， Ｎｏ ．１ ３ ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ５ ， ２ ０ １ ７
中Ｉ 虱荔
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ 如 口
・
研究 ・
Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ
・
实验研究 ・
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ — ４ ９ ３ １ ． ２ ０ １ ７ ． １ ３ ． ０ ０ ５
右旋 酮洛芬氨 丁三醇缓释胶囊 的研制
武冬雪
Hale Waihona Puke （ 聊城 职 业技 术 学院 ， 山东 聊城 ２ ５ ２ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 目的 制 备 右 旋 酮洛 芬 氨 丁 三 醇 （ Ｄ Ｋ Ｔ ） 缓释胶 囊。 方 法 采 用 ３种 方 法 制备 Ｄ Ｋ Ｔ缓 释胶 囊 ， 最 终确 定 的 制备 方 法是 将 ２种 不 同释 放 速 度 的 微 丸 以物 理 方 式 混 合 。 通 过 挤 出 一滚 圆 法制 备 Ｄ Ｋ Ｔ含 药 丸 芯 ， 以 乙基 纤 维 素 和 聚 乙烯 吡 咯烷 酮 的 乙醇 溶 液 为 包 衣液 制 备 包
ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｂ ｙ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ｏ ｌ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ｏ ｓ ｅ （ ＥＣ）ａ ｎ ｄ ｐ ｏ ｌ ｙ ｖ ｉ ｎ ｙ ｌ ｐ ｙ ｒ ｒ ｏ ｌ ｉ ｄ ｏ ｎ ｅ （ Ｐ Ｖ Ｐ）ａ ｓ ｃ ｏ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｐ ｏ ｒ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｄ

缓释、控释制剂的特点1.1 优点（1）降低给药频率普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。

而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。

特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。

（2）方便给药，提高患者的顺应性缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。

随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。

（3）吸收完全，提高药物疗效普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。

缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。

（4）减少血药浓度波动普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。

（5）降低毒副作用普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。

而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。

另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。

（6）降低药物对胃肠道的刺激普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。

前体药物的研究进展【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。

本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。

【关键词】前体药物；研究进展前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。

前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。

早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。

近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。

本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。

1 神经系统药物1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。

迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。

他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。

主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。

临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。

为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。

Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。

1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。

3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。

但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。

最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。

若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。

方程 "
表5
分级
4 加 0 1
酮洛芬缓释片体 外累积释药 曲线拟合方程
方程
零级方程
F 二1 0.34 + 7.93: n L (l 一 ) 二 F 5.34一 38忿
F二 35.65rl 左一 23.1 9
0.989 1 一 0.882 7
0.卯9 7
2.3 .2 结果分析 由表 2 直观分析可知, 各因素对片剂的 释放度的影响程度不同,大小顺序为 A > B > C ,最后确定最 佳的处方为 A ZB3C: "表 3 方差分析结果显示:因素 A ! 的 B 用量对骨架片的释放度影响显著(尸< 0.0 ) "综合分析确 5 定最佳处方为:经丙甲纤维素用量为 2 9;乳糖用量为 3 9 0 0 ; 乙基纤维素用量为4 9 "采用相同工艺制得 3 批骨架片, 片 0 子的外观光洁,具有较好可压性 ,并测定其累积释放度, 结果 见表4 "2 ! ! h 的累积释放百分率分别满足试验设计要 6 1 2 求,其 尺 分别为 2.3% ! SD 0.8% ! 0.3% , 说明缓释片制备工 艺具有 良好的重复性 "
f O the ketoprof n sust e ained一 lea e t let w a st i a e r s b a s s ud ed s 51, m e:ho d and 10 r l 5e e s a e m eeh an i i 叨之 w sm n o s r a t eva u a i p a he l t on r m eter, i f r ul on w a ts o m ati s opt i im zed by t or ogona d ehe t h l e t let b a s l a so st i .R esu t: T e oP r m a f n u at o ud e d l h i l o l i n f O k et o f n sust ned 一 e opr e i a l e s r a

5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊的人体相对生物利用度、释放度及药代动力学梁建英;陈钧;蔡磊;王峰;沈佩成【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2002(029)004【摘要】目的研究我国珠海和德国两家药厂研制的两种长效异乐定50胶囊的人体相对生物利用度、释放度及药代动力学.方法采用气相色谱法测定21名健康志愿者血浆中5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)的浓度,采用液相色谱法测定释放度,计算两者的药代动力学参数、相对生物利用度.结果口服5-ISMN缓释试验胶囊后的药动学参数分别为:tmax为(5.62±0.50)h,ρmax为(450.04±95.02)ng/mL,MRT为(10.85±0 79)h,T1/2为(6.48±0.89)h,AUCo-36 h为(6 905 68±1300.00)ng/(mL@h),AUCo-∞为(7 121 28±1 354 78)ng/(mI@h);口服5-ISMN 缓释参比胶囊后的药动学参数分别为:tmax为(5.57±0.75)h,ρmax为(457.13±98.00)ng/mL,MRT为(10.95±0.79)h,T1/2为(6.57±0.96)h,AUCo-36 h 为(7 122 02±1 439.90)ng/(mL@h),AUG0-∞为(7 366.68±1 523.30)ng/(mL.h).结论试验胶囊的AUC与参比胶囊相比,无显著性差异,试验胶囊与参比胶囊生物等效.试验胶囊平均相对生物利用度为(98±11)%(n=21,以AUCo-T计算).将试验胶囊和参比胶囊的药动学参数进行方差分析,无显著性差异.【总页数】4页(P296-299)【作者】梁建英;陈钧;蔡磊;王峰;沈佩成【作者单位】复旦大学药学院药物分析教研室,上海,200032;复旦大学药学院药物分析教研室,上海,200032;复旦大学药学院药物分析教研室,上海,200032;复旦大学药剂学教研室,上海,200032;复旦大学附属中山医院心内科,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】TQ460.7+2【相关文献】1.阿昔洛韦缓释胶囊人体相对生物利用度及其药代动力学研究 [J], 杨劲;丁黎;涂家生;王广基2.5-单硝酸异山梨酯缓释片在健康中国人体内的药代动力学及相对生物利用度 [J], 石振海;郝民和3.多剂量口服盐酸氨溴索缓释胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度 [J], 范国荣;胡晋红;林梅;安登魁4.口服单剂量5-单硝基异山梨醇酯缓释胶囊的人体相对生物利用度研究 [J], 代宗顺;侯淑贤;邵春丽;吴立5.国产5-单硝异山梨醇酯缓释胶囊在正常人体的药物动力学和相对生物利用度研究 [J], 李嵘;沈建平;李梦秋;邱俊;丁红彬;张银娣;彭建和;于爱琴;盛龙生因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

17
二、缓控释药物制剂的设计
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1、设计目的
• （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
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（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
20
缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 21
8
9
3、国内缓释和控释制剂概况
• 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛
芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 • 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 • 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊
➢该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？ 是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相 关，特别是在疾病状态下的相关？
➢该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否 包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综 合考虑。
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（1）根据疾病治疗时辰次的美托洛尔迟 释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse formulation）在晚间10时服药， 6小时后开始缓释药物，在上 午8时至12时有最大血药浓度， 然后维持有效血药浓度至第二 次服药。这对于清晨发作频率 最高的偏头痛的治疗无疑优于 一般的缓释制剂。
2
缓释制剂血药浓度-时间曲线
3
2、国外缓释和控释制剂概况

包合物对药物增溶缓释研究药物的溶解度和释放速率是影响其药效的重要因素。

对于低溶解度的药物，利用包合物技术可以增加其溶解度和缓释效果，提高药物的生物利用度和治疗效果。

本文将介绍包合物对药物增溶缓释研究的原理、应用和未来发展方向。

一、包合物对药物增溶缓释研究的原理包合物是指两种或两种以上的分子通过化学键或物理力相互结合形成的复合物。

药物包合物是指药物分子与其他物质之间通过非共价键结合，形成稳定的复合物。

包合物可以改变药物的物理化学性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，从而提高药物的效果。

1.增溶作用：包合物可以通过增加药物在溶剂中的溶解度，使其更易溶于生物体内的液体，提高药物的生物利用度和吸收速度。

例如，紫杉醇是一种广泛应用于癌症治疗的抗肿瘤药物，但其溶解度很低，临床应用受到限制。

研究发现，将紫杉醇与一些聚合物形成包合物后，能显著提高其溶解度，从而提高药物的治疗效果。

2.缓释作用：包合物还可以通过控制药物的释放速率，实现药物的缓释效果。

药物包合物在体内释放时，受到包合物内部结构的影响，因此药物的释放速率可以受到粒子大小、结构稳定性、环境条件等多个因素的调控。

例如，将抗生素与聚合物包合，能够实现抗生素的缓释效果，延长抗生素在体内的药效时间。

二、包合物对药物增溶缓释研究的应用1.提高药物的生物利用度：低溶解度的药物在体内难以完全溶解，影响其吸收和药效。

利用包合物技术，可以将低溶解度的药物转化为具有较高溶解度的包合物，提高药物的生物利用度。

例如，将非甾体抗炎药酮洛芬与环糊精包合，能够显著提高酮洛芬的溶解度，提高其吸收速度和生物利用度。

2.增加药物的稳定性：一些药物在环境条件变化下容易分解或失活，降低药物的疗效。

通过与包合物形成复合物可以提高药物的稳定性，延长其在体内的寿命。

例如，将银离子与葡聚糖包合，可以增加银离子的稳定性，提高其抗菌活性。

3.缓释药物的释放速率：一些药物在短时间内释放，无法实现长效治疗。

Huazhong University of Science and TechnoБайду номын сангаасogy Wuhan， Hubei 430074， P. R. China December, 2011
独创性声明
本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文 中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。
学位论文作者签名： 日期： 年 月 日
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2 左旋体检查方法的建立 ............................................................................ 11 2.1 检测波长的选择 .................................................................................. 11 2.2 色谱条件的选择 .................................................................................. 12 2.3 色谱条件与系统适用性试验.............................................................. 13 2.4 建立左旋异构体检查方法.................................................................. 14 2.5 左旋异构体检查方法的验证.............................................................. 14

右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的制备及体外释药研究
滕欢;何鑫;马金龙;杨志杰;唐星;徐晖
【期刊名称】《中国药剂学杂志：网络版》
【年(卷),期】2016(000)002
【摘要】目的制备一种工艺简便、易于放大生产的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微丸。

方法采用液相层积法制备右旋酮洛芬氨丁三醇载药丸,并用HPMC-E5和乙基纤维
素双层包衣制备缓释微丸,填充入胶囊制成缓释胶囊,测定缓释胶囊(或微丸)的体外
释放度,考察制备处方条件对药物释放度的影响,并推测其体外的释放机制。

结果体外释放度试验表明,制备的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊2 h释药15%~45%,4 h
释药40%~70%,8 h释药不低于80%。

结论用该处方条件制备的右旋酮洛芬氨丁
三醇缓释胶囊的生产工艺简单可行,易于操作,所制备的缓释胶囊具有较好的缓释效果。

【总页数】9页(P53-61)
【作者】滕欢;何鑫;马金龙;杨志杰;唐星;徐晖
【作者单位】沈阳药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的研制 [J], 武冬雪
2.右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的质量标准研究 [J], 李月婷;侯靖宇;胡杰;
潘洁;黄勇;郑林
3.比格犬体内右旋酮洛芬氨丁三醇水凝胶贴剂药代动力学研究 [J], 陈永顺;吴珍
4.不同促渗剂对右旋酮洛芬氨丁三醇水凝胶贴剂透皮吸收的影响 [J], 陈永顺;杨金霞;王启斌
5.右旋酮洛芬氨丁三醇中细菌内毒素的检测方法学研究 [J], 方海燕;方学勤;刘元胜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

药学学报ACTA PHARMACEUTICA SINICA1999年 第34卷 第7期 vol.34No.71999酮洛芬缓释片与常释片在健康受试者的药代动力学及生物利用度高连用　李全胜　顾以保　刘昌孝摘要　目的：酮洛芬缓释片与常释片单次给药的生物利用度和多次给药的峰谷浓度波动大小。

方法：采用以萘普生(naproxen)为内标的HPLC测定方法，测定健康男性受试者按交叉试验单剂量和多剂量服用酮洛芬缓释片和常释片后的血中酮洛芬浓度。

结果：单剂量服用酮洛芬缓释片和常释片后,常释片的C max显著高于缓释片(P<0.01),缓释片给药后的T max延迟,t1/2ke显著延长,相对生物利用度为97.13%。

缓释片在稳态时的C min 为0.401 μg.mL-1,而常释片为0.190 μg.mL-1(P<0.01)。

在稳态时缓释片的峰谷浓度波动度(DF)、峰谷比(PTR)都显著小于常释片,说明缓释片的峰谷浓度波动程度优于常释片。

结论：经统计学检验表明这两种制剂具有生物等效性，该缓释片具有峰谷浓度差异小,波动幅度小的特点,显示出缓释特征。

关键词　酮洛芬;HPLC;单次和多次给药;药代动力学；生物利用度COMPARISON OF PHARMACOKINETICS AND BIOAVAILABILITY OF REGULAR TABLETS KETOPROFEN ANDITS SUSTAINED RELEASE TABLETS IN HEALTHY VOLUNTEERSGao Lianyong (Gao LY), Li Quansheng (Li QS), Gu Yibao (Gu YB) and Liu Changxiao (LiuCX)(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193) ABSTRACT　AIM: To compare the pharmacokinetics and bioavailability of ketoprofen sustained release tablets (ST) with those of regular tablets (Reference tablet, RT) in 10 healthy volunteers after single and repeated oral administrations in randomized crossover design. METHODS: A sensitive and rapid HPLC method was used to determine the serum ketoprofen concentration. RESULTS: The results from single oral dose in 8 healthy volunteers indicated that the C max of RT was significantly higher than that of ST. The T max and t1/2ke of ST were significantly longer than those of RT (P<0.01). The relative bioavailability of ST was found to be 97.13%. As there was no difference in the AUC between the two preparations, it can be concluded that the new sustained release tablet was bioequivalent to RT. The C min of ST and RT at steady state were 0.401 μg*mL-1 and 0.190 μg.mL-1, respectively, with a significant difference (P<0.01) between them. The ketoprofen concentration peak-trough ratio (PTR) and the degreeof fluctuation (DF) of ST were significantly smaller than those of RT. CONCLUSION: The new sustained release tablet showed less fluctuation of peak and trough serum drug concentrations than those of the regular tablet at steady state and exhibited good sustained release property. KEY WORDS　ketoprofen; HPLC; pharmacokinetics; bioavailability 酮洛芬(ketoprofen)是一具苯丙酸结构的非甾体类消炎、镇痛药物,临床上广泛用于治疗风湿病等。

解析
1.剂量、用法不正确，单次处方总量不符合规定。(1)酮洛芬缓释胶囊剂量、用法不正确，单次处方总量不符合规定。解析：酮洛芬缓释胶囊给药频次不适宜。酮洛芬缓释胶囊正确给药频次应为一日1～2次。建议减少给药频次。
2.选用剂型与给药途径不适宜。(1)碳酸氢钠片选用剂型与给药途径不适宜。解析：碳酸氢钠片用于高尿酸血症患者碱化尿液时，使用方法应为口服，而非患处外用。
2.头孢丙烯颗粒剂量、用法不正确，单次处方总量不符合规定。解析：头孢丙烯给药频次不适宜。按说明书推荐，头孢丙烯应每天给药两次。
3.有用药禁忌。(1)四环素片有用药禁忌。解析：四环素片为四环素类抗菌药物，可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，并抑制骨骼的生长发育，8岁以下小重复给药情况。(1)酮洛芬缓释胶囊、塞来昔布胶囊有重复给药情况解析：酮洛芬缓释胶囊、塞来昔布胶囊均为解热镇痛抗炎药，选用一种即可，同时服用可增加不良反应。
不合理处方实例分析
二、处方信息二
患者信息：男 ，4 周岁临床诊断：急性化脓性扁桃体炎,发热注释：体重20kg1.布洛芬糖浆（0.6g:15ml）用法：口服prn(必要时)1次10ml
临床常见不合理处方解析
背景
处方评析，是药剂科开展的对用药的适宜性和合理性进行审核，是临床药学工作中的关键环节。处方评析工作能够改进医疗质量，提高药品临床管理和临床药物治疗水平，促进医院的医疗管理制度优化，降低患者的医药负担。今天，咱们就分享临床上常见的不合理用药解析。
不合理处方实例分析
一、处方信息一
患者信息：男 ，48 周岁临床诊断：关节痛,高尿酸血症注释：无1.酮洛芬缓释胶囊（75mg*10粒）用法：口服tid(1日3次)1次75mg
2.塞来昔布胶囊（0.2g*6粒）用法：口服bid(1日2次)1次0.2g3.碳酸氢钠片（0.5g）用法：患处外用tid(1日3次)1次1g

RP-HPLC法测定酮洛芬凝胶中药物含量探讨摘要：目的：研究测定酮洛芬凝胶中的药物含量的有效方法。

方法：选择2014年采购的两批酮洛芬凝胶药物，采用反相高效液相层析法（RP-HPLC），使用高效液相色谱仪对酮洛芬凝胶中的药物含量进行分析，研究两批酮洛芬凝胶药物中酮洛芬的含量。

结果：酮洛芬的浓度范围在0.547-6.635g/mL（r=0.996，n=6）呈现良好的线性关系，平均回收率为99.28%，主峰面积的相对标准偏差（RSD）为1.37%，结果有统计学意义（P<0.05）。

结论：测定酮洛芬凝胶中的药物含量采用RP-HPLC法的检测效果准确、操作简单快捷并且灵敏度极高，是测定酮洛芬含量的有效方法。

关键词：RP-HPLC法；酮洛芬凝胶；药物含量酮洛芬又名酮基布洛芬，是一种2-芳基丙酸非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热的作用，局部治疗由风湿或外伤引起的关节、肌腱、韧带和肌肉的疼痛、炎症和创伤[1]。

本研究针对2014年采购的两批酮洛芬凝胶药物，通过进行精密度、重复性、稳定性及回收率等试验，测定酮洛芬凝胶中的药物含量。

1 数据和方法1.1 一般数据本研究选择2014年采购的酮洛芬凝胶药物，采用液相色谱仪LC-500系列；酮洛芬凝胶（H20040043，美纳里尼制药联合股份有限公司生产和我院自制的药品）；色谱纯采用乙腈（广州化学试剂一厂生产），分析纯采用KH2PO4（天津市博迪华工有限公司生产），其它药物都作为分析纯。

1.2 方法1.2.1配制酮洛芬溶液（1）配制样品溶液：取美纳里尼制药厂的美洛芬凝胶0.32g，加入色谱纯乙腈在100mL量瓶中稀释，再进行离心处理，使用离心速度12000r/min，离心15min，静置10min取上层溶液，滤过后备用。

（2）配制测定溶液：取我院自制酮洛芬凝胶5mg，加入色谱纯乙腈在100mL量瓶中稀释，配制成1g/L的稀释溶液，避光保存。

1.2.2 色谱试验条件用ODS反向硅胶柱作为填充剂，选用Agilent C18（200mm×4.6mm，5g）作为色谱柱，乙腈（50：50）-浓度0.01mol/L的KH2PO4（pH值为3.2）作为流动相，流速控制在1.0ml/min，检测波长为255nm，进样量10l，柱温35C为室温。

右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的研制武冬雪【摘要】Objective To prepare the Dexketoprofen Trometamol ( DKT ) Sustained-Release Capsule. Methods Three methods were adopted to prepare DKT Sustained-Release Capsule, the final method of preparation was the physical mixing of two kinds of pellets with different drug release rates. The DKT contained pellets were prepared by extrusion-spheronization method, the coated pellets were prepared by using ethanol solution of ethyl cellulose ( EC ) and polyvinylpyrrolidone ( PVP ) as coating solution. The proportion of contained pellets and coated pellets were adjusted. Results The preferred ratio of contained pellets and coated pellets was 4:1 and its corresponding dissolution data was 22. 13%(0. 5 h), 46. 58%(2 h ) and 88. 51%(8 h), respectively. Conclusion The DKT Sustained-Release Capsule can be prepared by combining contained pellets with coated pellets in order to reach the release requirement in vitro. The method is simple and has low requirement for equipment and easy to industrialize.%目的制备右旋酮洛芬氨丁三醇(DKT)缓释胶囊.方法采用3种方法制备DKT缓释胶囊,最终确定的制备方法是将2种不同释放速度的微丸以物理方式混合.通过挤出-滚圆法制备DKT含药丸芯,以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为包衣液制备包衣丸,调节包衣丸和含药丸芯的比例.结果包衣丸和含药丸芯的比例为4:1时,缓释胶囊的体外释放良好,0.5 h释放22.13%,2 h释放46.58%,8 h释放88.51%.结论通过将两种微丸混合装胶囊来制备满足体外释放要求的DKT缓释胶囊,该方法工艺简单,对设备要求低,易于工业化生产.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)013【总页数】4页(P17-20)【关键词】右旋酮洛芬氨丁三醇;缓释胶囊;体外释放;包衣【作者】武冬雪【作者单位】聊城职业技术学院,山东聊城 252000【正文语种】中文【中图分类】R944.5非甾体类抗炎药（NSAIDs）广泛用于治疗疼痛和炎症，其中酮洛芬[2－（3－苯甲酰苯）－丙酸]是公认效果良好的镇痛药，但其不良反应（如胃肠功能紊乱、胃出血等）会导致患者顺应性较差[1－3]。

酮洛芬长效注射剂的稳定性研究万 昕,尹宗宁1,程 强1(四川省肿瘤医院药剂科,1四川大学华西药学院药剂教研室,四川成都 6110041)摘 要 目的:考察酮洛芬长效注射剂的稳定性。

方法:建立酮洛芬长效注射剂的含量测定方法,进行加速试验及室温留样试验,考察其外观、pH值、含量变化。

结果:本品对光稳定,对热稳定性较差。

结论:本品应置阴凉处保存。

关键词 酮洛芬;注射剂;稳定性中图分类号 R944.2 文献标识码 A 文章编号 1000-2669(2004)6-0498-02酮洛芬是一种a-芳基丙酸非甾体抗炎药物。

临床主要用于治疗各种关节炎、术后疼痛及慢性癌痛等。

其主要作用机制为可逆性抑制环氧酶和脂氧酪,从而抑制前列腺素和白烯的生物合成.发挥解热、镇痛和抗炎作用,亦有中枢止痛作用。

酮洛芬难溶于水,体内半衰期仅1.6~1.9h,对胃肠道有刺激作用。

为减少不良反应和提高生物利用度,近l0年来,国内外学者对酮洛芬的新剂型及其制备工艺进行丁深入研究。

目前酮洛芬的主要剂型有经皮给药制剂、缓释片剂、缓释胶囊、肠道栓剂、注射剂等。

本实验对酮洛芬乳剂型长效注射剂的稳定性进行了考察。

1 仪器与材料酮洛芬长效注射剂(自制);空白乳剂型注射剂(自制);酮洛芬对照品(含量:99.5%,中国药品生物制品鉴定所);无水乙醇(成都化学试剂厂);甲醇(黄岩化学试剂厂;日本岛津LC-6A液相色谱仪;大连化学所SplerisorbODS2柱,200mm 4.6mm。

2 方法与结果2.1 含量测定2.1.1 测定方法将酮洛芬配制成乙醇溶液,于200~400nm范围内进行紫外扫描,考虑尽量排除辅料的干扰,选择258nm最大吸收处作为检测波长,采用HPLC法测定酮洛芬的含量。

色谱条件如下:色谱柱:Splerisor bODS2柱(200mm 4.6mm);流动相:甲醇:0.03%磷酸(60 40);流速:1ml min;检测波长:258M;柱温: 300 。

ｐＨ值对酮洛芬体外透皮性能的影响于秋菊１ꎬ王晓丽２(１.徐州生物工程职业技术学院ꎬ徐州㊀２２１００６ꎻ２.江苏省肿瘤医院药学部ꎬ南京㊀２１００１８)摘㊀要㊀目的㊀探讨ｐＨ值对酮洛芬理化性质及经皮渗透性能的影响ꎬ为其制备微乳凝胶研究提供实验依据ꎮ方法㊀使用高效液相色谱(ＨＰＬＣ)法测定酮洛芬在水和ｐＨ值分别为５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬ９.０下的平衡溶解度(Ｓ)㊁表观油水分配系数(Ｐ)㊁稳态渗透速率(Ｊｓ)㊁渗透系数(Ｐｓ)ꎻ采用多元线性回归建立药物的离体透皮参数与ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ的相关性ꎮ结果㊀３２ħ时ꎬ酮洛芬属难溶性药物ꎬ在ｐＨ值为７.４时ꎬ溶解度㊁Ｊｓ㊁Ｐｓ均最大ꎬＰ最小ꎻ多元线性回归结果显示ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ与Ｊｓ成线性相关性ꎬ回归方程为:Ｊｓ＝－０.２６８ｐＨ＋１.０９９Ｓ－０.１４１Ｐ＋９２.１２１ꎮ结论㊀通过调节ｐＨ值ꎬ可以改善酮洛芬的Ｓ㊁Ｐ㊁Ｊｓꎬ通过结果分析在ｐＨ值为７.４的磷酸盐缓冲液(ＰＢＳ)溶液中ꎬ酮洛芬可获得较高的溶解度㊁脂溶性及皮肤通透性ꎮ关键词㊀酮洛芬ꎻｐＨ值ꎻ透皮ꎻ多元线性回归中图分类号㊀Ｒ９７１.１ꎻＴＱ４６０.６㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０９－１２８１－０４ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０９.０１９㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)ＥｆｆｅｃｔｏｆｐＨＶａｌｕｅｏｎｔｈｅｉｎＶｉｔｒｏＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆＤｅｘｔｒａｌＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎＹＵＱｉｕｊｕ１ꎬＷＡＮＧＸｉａｏｌｉ２(１.ＸｕｚｈｏｕＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＸｕｚｈｏｕ２２１００６ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＪｉａｎｇｓｕＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００１８ꎬＣｈｉｎａ)ＡＢＳＴＲＡＣＴ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐＨｖａｌｕｅｏｎｔｈｅｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｉｎ￣ｖｉｔｒｏｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ(ＫＰ)ａｎｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｇｅｌ.㊀Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＨＰＬＣｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ(Ｓ)ꎬａｐｐａｒｅｎｔｏｉｌｗａｔｅｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ(Ｐ)ꎬｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｒａｔｅ(Ｊｓ)ꎬａｎｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ(Ｐｓ)ｏｆＫＰｉｎｗａｔｅｒａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｓａｌｉｎｅ(ＰＢＳ)ｗｈｅｎｐＨｖａｌｕｅｓｗａｓ５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬａｎｄ９.０ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.ＭｕｌｔｉｐｌｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓꎬｐＨꎬＳａｎｄＰ.㊀Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｔ３２ħꎬＫＰｉｓｉｎｓｏｌｕｂｌｅｉｎｗａｔｅｒ.ＩｎｔｈｅＰＢＳｏｆｐＨ７.４ꎬＫＰｓｈｏｗｅｄｌａｒｇｅｓｔｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬＪｓａｎｄＰｓ.ＴｈｅｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｐＨꎬＳꎬＰａｎｄＪｓａｒｅｌｉｎｅａｒｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ.Ｔｈｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｅｑｕａｔｉｏｎｗａｓ:Ｊｓ＝－０.２６８ｐＨ＋１.０９９Ｓ－０.１４１Ｐ＋９２.１２１.㊀Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＢｙａｄｊｕｓｔｉｎｇｔｈｅｐＨꎬｔｈｅＳꎬＰꎬａｎｄＪｓｏｆｔｈｅＫＰｃａｎｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ.ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓꎬｔｈｅＫＰｃａｎｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｅｒｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬｌｉｐｉｄｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬａｎｄｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎａＰＢＳｓｏｌｕｔｉｏｎｗｉｔｈａｐＨｏｆ７.４.ＫＥＹＷＯＲＤＳ㊀ＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎꎻｐＨꎻＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎꎻＭｕｌｔｉｐｌｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ㊀㊀酮洛芬主要用于治疗风湿性㊁类风湿关节炎㊁骨关节炎和强直性脊椎炎等[１]ꎮ目前ꎬ国内外上市的剂型主要有片剂㊁胶囊剂㊁注射剂㊁栓剂㊁外用洗剂等ꎮ酮洛芬由于溶解度小ꎬ口服生物利用度低且长期服用会导致胃肠道刺激性[２]ꎮ经皮给药制剂的研究表明ꎬ其可以避免肝脏首关效应及胃肠道刺激性[３￣４]ꎮ笔者通过对酮洛芬在不同ｐＨ值条件下的体外透皮速率研究ꎬ考察ｐＨ值条件对药物透皮速率及渗透系数间的关系ꎬ以指导酮洛芬微乳凝胶[５]的制备ꎮ１㊀仪器与试药㊀１.１㊀仪器㊀Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高效液相色谱仪(美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司)ꎻ精密酸碱计(ＨＭ￣６０Ｇ)ꎻ药物透皮扩散收稿日期㊀２０１９－０１－１０㊀修回日期㊀２０１９－０３－０５作者简介㊀于秋菊(１９８４－)ꎬ女ꎬ江苏丰县人ꎬ讲师ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物制剂新剂型ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００２￣６０４８￣１９７２ꎮ电话:０５１６－８３６２８０４７ꎬＥ￣ｍａｉｌ:１７７６７０６０６＠１６３.ｃｏｍꎮ通信作者㊀王晓丽(１９８６－)ꎬ女ꎬ江苏南京人ꎬ主管药师ꎬ学士ꎬ研究方向:药理学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:３０７２７９９９４＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ实验仪(ＲＹＪ￣１２Ｂ)ꎻ循环水式多用真空泵(ＳＨＢ￣Ｂ８８)ꎻ精密数显恒温水浴锅(Ｊ￣ＨＨ￣６Ａ)ꎻ电子天平(千分之一ꎬＦＡ２２０４Ｂ)ꎻ超声波清洗器(ＵＳ￣２２Ｄ)ꎮ１.２㊀药品与试剂㊀酮洛芬对照品(上海顺勃生物工程有限公司ꎬ批号:１００１７７ꎬ含量:９９.９％)ꎻ酮洛芬原料药(批号:１６０６０１ꎬ含量:９９.５４％ꎬ武汉祥和精细化工有限公司)ꎻ甲醇(一级色谱纯)ꎻ磷酸二氢钾㊁磷酸氢二钾㊁磷酸二氢钠㊁磷酸氢二钠㊁磷酸㊁正辛醇㊁无水乙醇㊁聚乙二醇㊁１ꎬ２￣丙二醇㊁氢氧化钠均为分析纯ꎮ１.３㊀动物㊀豚鼠(徐州医科大学提供ꎬ批号:１７０６２２ꎬ豚鼠体质量约３００ｇ)ꎮ动物许可证号:ＳＣＸＫ(苏)２０１２￣０００２ꎬ饲养环境温度１８~２５ħꎬ湿度４５％~５５％ꎬ光照１００ｌｘꎬ给予豚鼠生长繁殖饲料ꎬ每天饮水２次ꎮ２㊀方法与结果㊀２.１㊀分析方法的建立㊀２.１.１㊀色谱条件及专属性实验㊀参照文献[６]介绍的高效液相色谱(ＨＰＬＣ)法ꎬ结合酮洛芬理化性质ꎬ通过实验筛选出酮洛芬的色谱条件为:色谱柱:ＣＯＳＭＯＳＩＬ３Ｃ１８￣ＥＢ柱(４.６ｍｍˑ２５０ｍｍꎬ５μｍ)ꎻ流动相:ｐＨ值４.５磷酸盐缓冲液 甲醇＝(１８ ７２)ꎻ检测波长:２５８ｎｍꎻ流速:１.０ｍＬ ｍｉｎ－１ꎻ柱温:２５ħꎻ进样量:１０μＬꎮ在上述条件下ꎬ酮洛芬的保留时间约为７.１ｍｉｎꎬ柱效ȡ５０００ꎬ空白不干扰药物测定ꎮ酮洛芬的高效液相色谱图见图１ꎮ图１㊀空白与酮洛芬对照品的高效液相色谱图㊀Ｆｉｇ.１㊀ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｂｌａｎｋｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｃｏｎｔｒｏｌ㊀２.１.２㊀标准曲线的绘制㊀精密称取的酮洛芬原料药０.００５０ｇꎬ置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ得浓度为１００μｇ ｍＬ－１的储备液ꎮ精密量取储备液１.０ꎬ４.０ꎬ６.０ꎬ８.０ꎬ１０.０ｍＬ分别置２０ｍＬ量瓶中ꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ用孔径０.４５μｍ滤膜滤过ꎬ按浓度由低到高进样分析ꎮ以峰面积Ａ为纵坐标ꎬ浓度(Ｃꎬμｇ ｍＬ－１)为横坐标进行线性回归ꎬ回归方程为Ａ＝１３６.０４Ｃ－４５.００３ꎬｒ＝０.９９９２ꎮ结果表明:酮洛芬在５.０~５０μｇ ｍＬ－１的范围内ꎬ线性关系良好ꎮ２.１.３㊀分析方法的确证㊀精密度实验:分别量取酮洛芬对照品储备液适量ꎬ配制酮洛芬线性范围内低㊁中㊁高３个浓度(约８.０ꎬ２４.０ꎬ４８.０μｇ ｍＬ－１)的样品ꎬ于日内分别连续进样３次ꎬ测定不同样品的浓度ꎬ结果ＲＳＤ值分别为１.９４％ꎬ１.１９％ꎬ１.０８％ꎬ均小于２.０％ꎬ说明精密度良好ꎮ稳定性实验:精密量取储备液３.２ｍＬꎬ置于１０ｍＬ量瓶中ꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ用孔径０.４５μｍ滤膜滤过ꎬ取２０μＬ续滤液分别于０ꎬ２ꎬ４ꎬ８ꎬ１２ꎬ２４ｈ测定峰面积ꎬ代入回归方程求出浓度ꎬ结果显示ꎬＲＳＤ值为１.７５％ꎬ即２４ｈ内含量测定结果稳定ꎮ回收率实验:精密量取储备液１.０ꎬ３.０ꎬ５.０ｍＬꎬ用流动相稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ经孔径０.４５μｍ滤膜滤过ꎬ后用进样针取续滤液２０μＬ进样分析ꎬ以测得量与加入量比较ꎬ计算回收率ꎬ结果平均回收率分别为１０１.９％ꎬ１０２.６９％ꎬ１００.２１％ꎬＲＳＤ值分别为１.６７％ꎬ１.５１％ꎬ０.７３％ꎬ表明回收率符合方法学要求ꎮ２.２㊀酮洛芬理化性质的测定㊀２.２.１㊀溶解度的测定㊀为了研究ｐＨ值对酮洛芬透皮吸收的影响ꎬ本实验测定了酮洛芬在不同ｐＨ值条件下的溶解度[温度(３２ʃ１)ħ]ꎬ由于酮洛芬为一弱酸性药物ꎬ故而选择缓冲液的ｐＨ值分别为５.４ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬ９.０ꎮ结果见图２ꎮ㊀㊀图２㊀酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ中平衡溶解度比较(ｎ＝３)㊀Ｆｉｇ.２㊀ＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎＰＢＳｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｖａｌｕｅ(ｎ＝３)㊀由图２可知ꎬ酮洛芬的溶解度随着ｐＨ值的升高呈递增趋势ꎬ但在ｐＨ值８.０条件下小于ｐＨ值７.４的溶解度ꎬ可能是由于酮洛芬分子结构中同时带有羰基和羧基ꎬ但当处于ｐＨ值９.０的碱性环境中时ꎬ由于溶剂离子化效应增大ꎬ其溶解度又有所增高ꎮ２.２.２㊀酮洛芬表观油水分配系数(Ｐ)的测定㊀制备酮洛芬的饱和正辛醇溶液ꎬ精密量取该溶液２ｍＬ置于具塞试管中ꎬ分别加入被正辛醇饱和过的纯化水㊁ｐＨ值５.０ꎬ６.８ꎬ７.４ꎬ８.０ꎬ９.０的缓冲液５.０ｍＬ后ꎬ放入振荡器中ꎬ水浴温度(３２ʃ１)ħꎬ避光振摇２４ｈꎮ离心ꎬ分离ꎮ分取上㊁下层溶液各１０μＬ进样ꎬ测定酮洛芬在水相(Ｃｗ)及油相中的浓度(Ｃｏ)[７]ꎮ油水分配系数Ｐ用下式计算:Ｐ＝Ｃｏ/Ｃｗ㊀㊀㊀(１)当采用不同ｐＨ值磷酸盐缓冲液为水相时ꎬ酮洛芬的Ｐ见图３所示ꎮ图３表明ꎬ以纯化水为水相时ꎬ３２ħ下ꎬ酮洛芬在正辛醇/水体系中的油水分配系数为１.６０４ꎬ较小ꎮ随着水相ｐＨ值的增加ꎬ酮洛芬的油水分配系数迅速下降ꎬ可能是由于当药物以分子型存在时在水中的溶解度较小ꎬ油中溶解度较大ꎬ因为酮洛芬的解离常数为５.３ꎬ与５.４较为接近ꎬ也就是说酮洛芬在ｐＨ值为５.４的缓冲液中分子型比例最大ꎬ故而油水分配系数较大ꎬ且随着ｐＨ值的增加分子型比例逐渐减小ꎬ故而其油水分配系数随着ｐＨ值的增加而逐渐降低ꎬ在ｐＨ值为９.０时又有些微上升ꎮ㊀㊀图３㊀酮洛芬在不同ｐＨ值磷酸盐缓冲液￣正辛醇体系中的油水分配系数㊀Ｆｉｇ.３㊀ＰｖａｌｕｅｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎｔｈｅｓｙｓｔｅｍｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨａｎｄｎ￣ｏｃｔａｎｏｌ㊀２.３㊀体外经皮渗透实验㊀２.３.１㊀皮肤的选择与处理㊀取健康豚鼠ꎬ处死后剥离腹部皮肤ꎬ在０.４％硫化钠溶液中浸泡２ｈꎬ小心除去表面毛发及皮下脂肪㊁粘连的结缔组织等ꎬ继续在０.９％氯化钠溶液中浸泡３０ｍｉｎꎬ清洗３遍ꎬ于－２０ħ保存备用[８]ꎮ２.３.２㊀接受液的筛选㊀由于酮洛芬在ｐＨ值７.４溶液中溶解度最大ꎬ但为了更好地满足漏槽条件[９]ꎬ在该缓冲盐中加入２０％乙醇㊁２０％丙二醇和２０％聚乙二醇ꎬ以提高酮洛芬的溶解度ꎬ测量方法同 ２.２.１ ꎬ结果酮洛芬的溶解度分别为８５２.３４ꎬ６３１.６７ꎬ４２８.４６μｇ ｍＬ－１ꎮ可见ꎬ加入乙醇使溶解度增加较为显著ꎬ原因可能是乙醇为小分子且含有一个羟基ꎬ可部分与酮洛芬中的羧基结合为酯ꎬ从而大大增加溶解度ꎮ故选择２０％乙醇￣ｐＨ值７.４缓冲液作为接受液ꎮ２.３.３㊀累积渗透量的测定㊀本实验中ꎬ累积渗透量(Ｑ)按公式(２)计算[１０￣１１]:Ｑ＝６.５ˑＣｎ＋ðｎ－１ｉ＝１２ˑＣｉＡ㊀㊀㊀(２)ｃｎ为第ｎ个取样点浓度ꎬｃｉ为第ｉ个取样点浓度ꎬＡ为扩散池面积ꎬ６.５为接收池容积ꎮ以Ｑ为纵坐标ꎬ时间ｔ为横坐标ꎬ进行线性回归ꎬ所得直线的斜率即为稳态渗透速率常数Ｊｓ[１２](μｇ ｃｍ２ ｈ－１)ꎮ将Ｊｓ除以酮洛芬在扩散池中药物的平衡浓度Ｃｄ(μｇ ｍＬ－１)(由相应ｐＨ值时的溶解度转换出)可求得表观经皮渗透系数Ｐｓ(ｃｍ ｈ－１)ꎬ如公式(３)所示ꎬＰｓ＝Ｊｓ/Ｃｄ㊀㊀㊀(３)结果见表１ꎮ表１㊀酮洛芬在不同ｐＨ值的体外透皮吸收动力学参数比较㊀Ｔａｂ.１㊀ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｋｉｎｅｔｉｃｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨｖａｌｕｅ㊀ｘʃｓꎬｎ＝６ｐＨ值Ｑ方程Ｊｓ/[μｇ (ｃｍ２) ｈ－１]Ｐｓ/(ｃｍ ｈ－１)Ｒ５.０Ｑ＝６１.４６２ｔ＋２１０.５８６１.４６２ʃ０.０３２１.００７ʃ０.０１１０.９９３０６.８Ｑ＝８３.８００ｔ＋６５８.９７８３.８００ʃ０.０９８１.１２２ʃ０.０５４０.９９８５７.４Ｑ＝３２４.８６ｔ＋４５４.５３２４.８６ʃ０.０６７１.４５３ʃ０.０７６０.９９３９８.０Ｑ＝２０６.９４ｔ＋３２２.１３２０６.９４ʃ０.０７１１.２５７ʃ０.０３１０.９９８８９.０Ｑ＝２３２.４７ｔ＋３５４.８９２３２.４７ʃ０.０６２１.２４２ʃ０.０６２０.９９２４由表１可知ꎬ在ｐＨ值为７.４时ꎬ酮洛芬的Ｊｓ和Ｐｓ最大ꎬ且与其溶解度成正比ꎬ与油水分配系数成反比ꎬ由此可见ꎬｐＨ值对酮洛芬透皮渗透性影响较大ꎬ药物溶解和扩散程度决定了药物经皮渗透的速率与程度ꎮ２.４㊀多元线性回归分析㊀２.４.１㊀回归方程的假设检验及评价㊀以Ｊｓ为因变量ꎬｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ作为自变量ꎬ利用ＳＰＳＳ１９.０版统计学软件进行多元线性回归分析ꎮ结果模型的Ｒ＝１.０００ꎬＲ方＝０.９９９ꎬ调整Ｒ方＝０.９９７ꎬ标准估计的误差＝５.８８４７７３ꎬＰ＝０.０３４<０.０５ꎬ表明所建方程有统计学意义ꎮ回归模型方差分析结果见表２ꎮ表２㊀回归模型方差分析结果㊀Ｔａｂ.２㊀Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ㊀模型平方和ｄｆ均方ＦＳｉｇ.回归４７７１６.１７９３１５９０５.３９３４５９.２８８０.０３４残差３４.６３１１３４.６３１统计４７７５０.８１０４由表２可知ꎬ所建立模型的变量均有统计学意义ꎮ２.４.２㊀多元线性回归方程的建立㊀方法同 ２.４.１ 项ꎮ结果见表３ꎬ可得到多元线性回归方程的回归系数ꎮ自变量ｐＨ值的β１＝－０.２６８ꎬＳ的β２＝１.０９９ꎬＰ的β２＝－０.１４１ꎬ即３个自变量对因变量Ｊｓ的影响作用大小为Ｓ>ｐＨ>Ｐꎮ由多元线性回归得出的线性回归方程为Ｊｓ＝－１９.６３５ｐＨ＋１.６８６Ｓ－５.１１６Ｐ＋９２.１２１(ｎ＝５ꎬＲ＝１.０００ꎬｓ＝５.８８５)ꎬＲ＝１.０００ꎬ表示数据之间的相关性较表３㊀各因素回归系数㊀Ｔａｂ.３㊀Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆｅａｃｈｆａｃｔｏｒｓ㊀模型非标准化系数Ｂ标准误差标准系数(β)ｔＳｉｇ.共线性统计量容差ＶＩＦ常量９２.１２１３０.３３６３.０３７０.２０３ｐＨ值－１９.６３５４.２６５－０.２６８－４.６０４０.１３６０.２１４４.６８０Ｓ１.６８６０.０６３１.０９９２６.７３２０.０２４０.４２９２.３３２Ｐ－５.１１６１.８７６－０.１４１－２.７２７０.２２４０.２７２３.６８０好ꎮ３㊀讨论㊀本实验通过测定酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ溶液中的溶解度及油水分配系数ꎬ并通过考察酮洛芬在不同溶媒中的溶解度ꎬ确定满足漏槽条件的接受液ꎬ通过测定酮洛芬在不同ｐＨ值ＰＢＳ溶液中的体外透皮特性ꎮ结果表明ꎬｐＨ值对酮洛芬的理化性质与体外透皮性能均有很大影响ꎬ在ｐＨ值为７.４的ＰＢＳ溶液中ꎬ酮洛芬可获得较高的溶解度㊁脂溶性及皮肤通透性ꎬ为酮洛芬微乳凝胶的制备奠定实验基础ꎮ本研究回归分析结果表明ꎬ多元线性回归模型基本可以用于预测分析ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐ与药物渗透活性的变化趋势ꎬ可以计算获得最佳ｐＨ值㊁Ｓ㊁Ｐꎬ可以通过辅料的加入改变药物的ｐＨ值ꎬ以调节酸式体与碱式体的存在比例ꎬ以改善药物的透皮吸收ꎮ参考文献[１]㊀邢文善ꎬ路芳.酮洛芬药剂学研究进展[Ｊ].中国合理用药探索ꎬ２０１８ꎬ１５(３):７６－８０.[２]㊀石开云ꎬ余清宝.酮洛芬药理研究进展[Ｊ].中国药业ꎬ２０１５ꎬ２４(２３):１－６.[３]㊀王小宁ꎬ冯锁民ꎬ张存劳.酮洛芬醇质体的制备㊁表征及其体外经皮渗透研究[Ｊ].应用化工ꎬ２０１５ꎬ４４(８):１４６１－１４６３.[４]㊀张宝军ꎬ曾凡波ꎬ陆哲ꎬ等.酮洛芬巴布贴片在兔体内的相对生物利用度研究[Ｊ].医药导报ꎬ２００７ꎬ２６(４):３６７－３６８.[５]㊀李勇ꎬ何文ꎬ常聪ꎬ等.酮洛芬不同透皮制剂的体外透皮性和释放性[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２００７ꎬ３８(６):４２７－４３０.[６]㊀张耕ꎬ赵江琼ꎬ易以木.高效液相色谱法测定酮洛芬凝胶的含量[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２００８ꎬ２８(４):３１４－３１５. [７]㊀李鹏.萘普生微乳经皮给药系统的设计和初步药效学研究[Ｄ].太原:山西医科大学ꎬ２００９:１１－２０. [８]㊀于秋菊ꎬ刘丽清ꎬ谢茵ꎬ等.ｐＨ值对吡罗昔康理化性质及其经皮渗透性能的影响[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１２ꎬ２１(４):４４３－４４７.[９]㊀舒成仁ꎬ葛苗苗ꎬ黄露ꎬ等.复方利多卡因乳膏体外透皮吸收实验[Ｊ].医药导报ꎬ２０１１ꎬ３０(８):９９７－９９９. [１０]㊀张永萍ꎬ徐剑ꎬ吴静澜ꎬ等.ｐＨ对吲哚美辛理化性质和离体透皮参数的影响[Ｊ].中国药房ꎬ２０１６ꎬ３７(３４):４７７０－４７７３.[１１]㊀丁水生ꎬ肖学成ꎬ李金ꎬ等.丙酸氟替卡松乳膏透皮吸收量测定[Ｊ].医药导报ꎬ２０１２ꎬ３１(１２):１６１３－１６１５. [１２]㊀何金凤ꎬ胡曦丹ꎬ张文静ꎬ等.微粉化双黄朴水凝胶贴剂的制备与体外透皮研究[Ｊ].医药导报ꎬ２０１５ꎬ３４(１０):１３３９－１３４２.。

酮洛芬缓释胶囊生物利用度研究
戚海亮;隋晓平;高崇凯;王建华;赵香兰
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】1998(29)3
【摘要】采用高效液相色谱法，以萘普生为内标，对我院试制的酮洛芬缓释胶囊以８名健康志愿者进行了单剂量人体相对生物利用度试验和多剂量给药达稳态后的波动性试验。

结果表明，试制的缓释胶囊具有明显的缓释药动学特征，且吸收程度与作为标准参比制剂的市售普通胶囊和进口控释胶囊相比均无显著差异，人体相对生物利用度分别为８５．４％和１０１．９％。

在多剂量给药（１００ｍｇ×ｑ１２ｈ）达稳态后，其血中药物浓度的波动性显著小于给予普通胶囊（５０ｍｇ×ｑ６ｈ和５０ｍｇ×ｑ８ｈ），但人体相对生物利用度仍有后者的１０２．３％和８４．５％。

【总页数】5页(P108-112)
【关键词】酮洛芬;缓释胶囊;生物利用度;消炎镇痛药
【作者】戚海亮;隋晓平;高崇凯;王建华;赵香兰
【作者单位】三九集团医药研究院;中山医科大学临床药理研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1
【相关文献】
1.酮洛芬骨架缓释片相对生物利用度研究 [J], 林舒;周静;徐伟;沙玫
2.右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的制备及体外释药研究 [J], 滕欢;何鑫;马金龙;杨志杰;唐星;徐晖;
3.酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究 [J], 杜青;郑旭;戴永健;吴琼珠;王芳;徐坚;平其能
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酮洛芬缓释胶囊的功能主治1. 什么是酮洛芬缓释胶囊酮洛芬缓释胶囊是一种常用的非处方药，以酮洛芬为主要活性成分，采用缓释技术制成的胶囊。

其作用通过缓慢释放药物，使药效能够持续一段时间，从而方便患者的使用和治疗。

该药物常用于缓解疼痛和降低发热等症状。

2. 酮洛芬缓释胶囊的功能酮洛芬缓释胶囊具有以下功能：•缓解疼痛：酮洛芬缓释胶囊可用于缓解由各种原因引起的轻度至中度疼痛，如头痛、关节痛、肌肉痛、牙痛等。

•降低发热：该药物可用于降低轻度至中度发热，如感冒、流感等引起的发热症状。

•抗炎症：酮洛芬缓释胶囊具有一定的抗炎症作用，可用于缓解轻度至中度的炎症反应，如扭伤、关节炎等。

3. 酮洛芬缓释胶囊的主治酮洛芬缓释胶囊在临床上主要用于以下方面的治疗：3.1 缓解头痛和偏头痛•临床研究证明，酮洛芬缓释胶囊可有效缓解轻度至中度的头痛和偏头痛。

其作用机制是通过抑制细胞内前列腺素合成，从而减少头痛和偏头痛的症状。

•该药物适用于轻度至中度的头痛和偏头痛，但对于严重的头痛和偏头痛，建议咨询医生或使用其他治疗方法。

3.2 缓解关节痛和肌肉痛•酮洛芬缓释胶囊可用于缓解因关节炎、骨质疏松等引起的关节痛和肌肉痛。

它可以减轻炎症反应，并提供一定的镇痛作用，从而缓解疼痛和改善患者的生活质量。

•对于严重的关节痛和肌肉痛症状，建议咨询医生以获得更恰当的治疗方案。

3.3 缓解牙痛和口腔炎症•酮洛芬缓释胶囊可用于缓解牙痛和口腔炎症引起的疼痛和不适。

它可通过减轻炎症反应和提供镇痛作用来改善患者的症状。

•患者在使用该药物治疗牙痛和口腔炎症时，应咨询医生以确定正确的剂量和疗程。

3.4 降低感冒和流感引起的发热症状•酮洛芬缓释胶囊可用于降低感冒和流感引起的轻度至中度发热。

它可通过降低体温和缓解身体不适来改善患者的症状。

•患者在使用该药物治疗发热症状时，应遵循医生的建议，并避免超过推荐剂量。

3.5 缓解其他炎症和疼痛症状•酮洛芬缓释胶囊还可用于缓解其他轻度至中度炎症和疼痛症状，如扭伤、肌肉拉伤等。