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生物制药工艺学第13章生化药物制造工艺糖类药物培训资料

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生物制药学——第十三章 生化药物制造工艺

生物制药学——第十三章 生化药物制造工艺

配方模式：
有人乳、全蛋白、FAO（联合国粮食组织）、 FAO-WHO（世界卫生组织）以及血浆游离氨基酸模 式。
不同类型的AA输液
氨基酸 营养输 液 代血浆 用输液 止血用 氨基酸 输液 婴幼儿 用氨基 酸输液 是一种给人体补充蛋白质营养的静脉注射液， 其氨基酸组成的配比依 其模式不同而不同，如 FAO 模式、FAO/WHO 参考模式、人乳和鸡 蛋蛋白模式、土豆-鸡蛋模式等。 此类氨基酸输液以及补充维持患者血容量为目的，通常采用 11 种氨 基酸组成，输液中加入右旋醣酐等作为血容量补充剂。 这种氨基酸输液由普通氨基酸输液与止血剂如氨基己酸组成， 它一方 面补充因失血引起的蛋白质损失，同时阻止继续出血。
碱水解法：
方法： 6 mol/L 氢氧化钠或4 mol/L氢氧化钡，100 ℃ 水解6 h。
产物：多种氨基酸混合物。
优点：水解迅速而彻底，色氨酸不被破坏；
缺点：含羟基或巯基的氨基酸全被破坏，且产生消旋， 工业上多不采用。
酶水解法：
方法：在一定pH和温度条件下，经蛋白水解酶作用 产物：氨基酸和小肽 优点：反应条件温和，无需特殊设备；氨基酸不被 破坏，无消旋作用；
第一节 氨基酸类药物
本节内容
一、氨基酸类药物概述及分类 二、氨基酸类药物的制造方法 三、氨基酸输液
3
一、氨基酸类药物概述及分类
（一）氨基酸的分类
1.蛋白质氨基酸：编码氨基酸（20种）
脂肪族、芳香族、杂环族； 酸性、中性、碱性
2.非蛋白氨基酸：不是蛋白质组分（450种以上）
D型氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等 （瓜氨酸、鸟氨酸→精氨酸 ）
吸附法： 离子交换法：
（3）氨基酸的精制
结晶、重结晶、溶解度与重结晶结合

教学课件：第十三章-生化药物制造工艺-糖类药物

教学课件：第十三章-生化药物制造工艺-糖类药物

生化药物与其他药物的联合应用，可 以提高疗效、降低副作用，为患者提 供更好的治疗方案。
个性化治疗的发展
基于基因组学和蛋白质组学的研究成 果，生化药物正向着个性化治疗的方 向发展，以实现更精准的医疗。
03 糖类药物的制造工艺
糖类药物的种类
单糖类药物
如葡萄糖、果糖等，主要用于能 量补充和作为药物合成的前体。
生产制备技术的改进
随着市场需求的变化，糖类药物的生产制备技术 将不断改进和优化，以提高生产效率和产品质量。
3
临床应用的拓展
随着糖类药物在疾病治疗中的广泛应用，其临床 应用领域也将不断拓展，为人类健康事业做出更 大的贡献。
05 案例分析
案例一：某糖类药物的制造工艺流程
总结词
详细描述某糖类药物的制造工艺流程，包括原料选择、预处理、反应条件、分离纯化等 步骤。
糖酐的生产。
合成法
通过化学合成手段制备 具有特定结构和功能的
糖类药物。
酶法
利用酶催化反应制备糖 类药物，具有条件温和、 选择性高、产物纯净等
优点。
糖类药物制造过程中的质量控制
01
02
03
04
原料控制
确保使用符合要求的原料，避 免污染和交叉污染。
工艺控制
严格控制制造工艺参数，确保 产品质量稳定。
质量检测
对产品进行严格的质量检测， 确保符合相关质量标准。
包装与储存
保证产品的包装严密、防潮、 避光等，并按照规定条件进行
储存和运输。
04 糖类药物的应用与市场前 景
糖类药物的应用领域
抗肿瘤药物
糖类药物在抗肿瘤药物中具有 重要作用，如抗癌抗生素、激
素和酶等。
免疫调节剂

(完整版)吴梧桐主编《生物制药工艺学》学习笔记

(完整版)吴梧桐主编《生物制药工艺学》学习笔记

第一章生物药物概论1、生物药物的分类：（1）基因重组多肽、蛋白类治疗剂（2）基因药物（3）天然生物药物（4）合成与部分合成的药物。

DNA重组药物和基因药物的区别：DNA重组药物即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等；基因药物即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。

2、生物药物的作用特点：药理学特性：（1）药理活性高（2）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。

（3）毒副作用较少，营养价值高。

（4）生理副作用常用发生。

理化特性：（1）生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量相对较高。

（2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差。

（3）生物材料易染菌，腐败。

（4）生物药物制剂的特殊要求。

3．DNA重组药物有：（1）细胞因子干扰素类：α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子：白介素-2（IL-2）和突变型白介素-2（Ser125-IL-2）肿瘤坏死因子类主要有TNF-α和TNF-α受体。

（3）造血系统生长因子类：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）干细胞生长因子（SCF）（4）生长因子类：胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDFD）、转化生长因子（TGF-α和TGF- β）、神经生长因子及各种神经营养因子。

（5）重组多肽与蛋白质类激素：重组人胰岛素（rhInsulin）、重组人生长激素（rhGH）、促卵胞激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和绒毛膜促性腺激素（HCG）、重组人白蛋白和重组人血红蛋白（6）心血管病治疗剂与酶制剂：Ⅷ因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNsae等（7）重组疫苗与单抗制品：重组乙肝表面抗原疫苗、乙肝基因疫苗、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗。

107703-生物制药工艺学-第十三章(4) 酶类药物

107703-生物制药工艺学-第十三章(4) 酶类药物
微生物发酵液的分离、过滤，常采用的设备是转鼓式真空吸滤机、 离心沉降分离机和自动板框压滤机。
（二）酶液的脱色
工业上常用活性炭脱色。
（三）盐析法
（四）有机溶剂法
有机溶剂沉淀蛋白的能力：丙酮＞异丙醇＞乙醇＞甲醇，工业上常 用的是乙醇。
（五）喷雾干燥直接制备粉末酶制剂
但常用是冷冻干燥法
四、酶的纯化
不同的酶，其纯化工艺可以差得很大。那么，评价一个纯化工艺的 好坏，主要看两个指标：酶的比活、总活力回收。要两者兼得是很难 的；目前有关酶的纯化工艺是经验多于理论。一些纯化方法的搭配和 连贯运用，是靠不断摸索的经验积累。下面讨论一些纯化过程中经常 遇到的技术难点。
气泡上升法和平板法（p372-373，自己看看）
（四）细胞色素C （五）糜蛋白酶 （六）溶菌酶 （七）超氧化物歧化酶 （以上四种酶的生产工艺和工艺过程自己看看）
本章思考练习 1、酶类药物的原料来源主要有哪些？ 2、发酵法微生物酶制剂生产过程中影响酶产生的因素有 哪些？ 3、酶制剂的工业提取方法有哪些？ 4、酶类药物有哪几类？ 5、胃蛋白酶的生产工艺如何？ 6、胰蛋白酶生产的工艺过程如何？ 7、从人尿液中如何分离提取尿激酶？
2、浓缩
酶的浓缩方法很多，常用的有冷冻干燥法、离子交换法、超滤法、凝 胶吸水法和聚乙二醇吸水法等。
（三）酶的结晶
1、酶的结晶方法
（1）盐析法
在适当的pH、温度等条件下，保持酶的稳定，慢慢改变盐浓度进行结 晶；结晶时常用的盐有硫铵、柠檬酸钠、乙酸铵、硫酸镁和甲酸钠等。
（2）有机溶剂法 结晶常用的有机溶剂有乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、异丙醇、二噁烷，
（一）杂质的出去
除杂质常用的一些方法：
1、pH和加热沉淀法
2、蛋白质表面变性法

《生物制药工艺学》复习题(2009-03

《生物制药工艺学》复习题(2009-03

《生物制药工艺学》复习思考题第一章生物药物概论1、生物药物有哪几类？DNA重组药物与基因药物有什么区别？2、生物药物有哪些作用特点？3、DNA重组药物主要有哪几类？举例说明之。

4、术语：药物与药品，生物药物，DNA重组药物，基因药物，反义药物，核酸疫苗，RNAi第二章生物制药工艺技术基础1、生物活性物质的浓缩与干燥有哪些主要方法？2、简述生物活性物质分离纯化的主要原理。

3、怎样保存微生物菌种？何谓菌种退化？如何检查菌种退化？4、重组DNA技术的基本原理，如何获得目的基因？5、常见的基因载体有哪些？如何构建基因重组体？6、DNA重组体主要有哪几种表达系统？各有什么特点？7、生物制药工艺中试放大的目的是什么？怎样进行中试放大？8、酶固定化的方法有哪些类别？9、术语：诱变育种，蛋白质工程，转基因动物，蛋白质组学，酶工程，immobilized enzyme，第三章生物材料的预处理1、去除发酵液中杂蛋白有哪几种方法？2、去除发酵液中钙、镁、铁离子的方法有哪些？3、影响絮凝效果的主要因素有哪些？4、细胞破碎有哪些方法？各有什么特点？5、超声波破碎细胞的原理？6、术语：凝聚作用，絮凝作用，渗透压冲击法，错流过滤第四章萃取法1、溶剂萃取法的基本原理2、溶剂萃取法按操作方式不同，可分为哪几类？各有什么特点？3、乳化剂为何能使乳状液稳定？4、破坏乳状液的方法有哪些？5、影响乳状液类型的因素有哪些？6、影响双水相萃取的因素有哪些？7、影响超临界流体萃取的因素有哪些？8、术语：双水相萃取，双节线，多级错流萃取，多级逆流萃取，反胶束萃取，超临界流体萃取，双水相萃取第五章沉淀和结晶1、什么是“盐析沉淀”？盐析的基本原理？2、影响盐析效果的因素有哪些？3、影响有机溶剂沉淀的因素有哪些？4、有哪些方法可形成过饱和溶液？5、哪些因素可影响晶体的大小？6、等电点沉淀有哪些特点？如何应用？7、术语：Ks盐析，β盐析，盐析分布曲线，透析结晶法第六章吸附法1、化学吸附与物理吸附的区别？2、吸附剂及被吸附物的极性对吸附的影响如何？3、吸附剂用量及被吸附物浓度对吸附效果的影响如何？4、例举两种以上常用吸附剂的性质和用途。

《生化药物制造工艺》课件

《生化药物制造工艺》课件

05
生化药物制造的未来 展望
新技术的研发与应用
01
02
03
基因工程技术
利用基因工程技术，研发 新型生化药物，提高药物 疗效和安全性。
细胞工程技术
通过细胞工程技术，实现 细胞培养和细胞分化，为 生化药物的生产提供新的 途径。
纳米技术
纳米技术在生化药物制造 中具有广泛应用前景，如 纳米药物载体、纳米药物 制剂等。
20世纪初，生化药物的研究和应用开始起步，主要集中在酶和多 糖类产品的开发。
发展阶段
20世纪中叶，随着生物技术的不断发展，生化药物的种类和应用 范围逐渐扩大。
成熟阶段
20世纪末至今，生化药物的研究和应用已经进入成熟阶段，成为 医疗保健领域的重要支柱之一。
02
生化药物制造工艺流 程
原料选择与处理
原料选择
VS
详细描述
基因工程技术通过克隆和表达目标基因， 实现对生化药物的合成和生产。该技术广 泛应用于蛋白质、酶、细胞因子等生化药 物的制备过程。基因工程技术能够提高目 标蛋白的表达量、纯度和稳定性，降低生 产成本，为生化药物的生产提供新的途径 。
细胞工程技术
总结词
细胞工程技术是利用细胞进行生化药物生产 和改造的技术，具有高活性、高表达、高产 量等优点。
资源循环利用
02
实现资源的循环利用，降低生产成本，减少对自然资源的依赖
。
社会责任
03
企业应承担社会责任，关注员工福利和社区发展，实现企业与
社会的和谐发展。
THANK YOU
根据生化药物的种类和生产需求 ，选择合适的原料，如天然动植 物、微生物等。
原料处理
对原料进行清洗、破碎、提取、 分离等预处理，以便后续的生化 反应和提取分离。

107670-生物制药工艺-13.5 糖类药物

107670-生物制药工艺-13.5 糖类药物

（2）工艺过程
①浸泡提取、碱化、中和 自来水室温浸泡2-3h，浸泡 液用30%NaOH调pH10-11，静置8h，凝集沉淀多糖类粘性 物；虹吸上清液，用1∶1 H2SO4中和至pH6-7，进一步除去 胶状物，得中性提取液。
②浓缩、沉淀 浓缩中性提取液，除去NaCl和胶状物，直 到浓缩液含甘露糖30%以上，冷至60-70℃加入2倍体积95% 乙醇，搅拌均匀，冷至室温离心收集灰白色松散沉淀物。
三、肝素
（一）结构与性质
是三硫酸双糖与二硫酸双糖以2∶1的比例在分子中交替联结而 成的。其分子结构有一个六糖重复单位（p515）；整个分子呈螺 旋形纤维状。分子量不均一，平均分子量12000±6000。肝素及其 钠盐为白色或灰白色粉末。分子中含有硫酸基和羧基，呈强酸性； 肝素具有聚阴离子性质，能与多种阳离子反应成盐。肝素与碱性 染料如天青A、甲苯胺蓝等反应可使染料的光吸收向短波方向移 动。
（三）检验方法 硫酸软骨素的检验方法一般有：
（1）比色法 （2）重量法 （3）定氮法 （四）作用与用途
五、透明质酸（522）
本章思考练习：
1、简述多糖分离纯化的方法。 2、糖类药物主要有哪些？ 3、多糖类药物一般具有哪些生理功能？ 4、工业上D-甘露糖的生产工艺如何？ 5、简要描述1,6-二磷酸果糖生产的工艺过程。 6、肝素生产的工艺路线如何？ 7、工业上稀碱-酶解法生产硫酸软骨素的工艺过程大 致如何？
②盐解：上述提取液用2M HCl调pH7-8，升温至90℃、20min， 冷却过滤。
③除酸性蛋白：将盐解液调pH2-3搅拌10min，精置后过滤，滤 液调pH6.5，加去离子水调节NaCl为1M左右。
④沉淀：在上述溶液中加入95%乙醇，使乙醇浓度为60%，沉 淀过夜。

药物糖类的工艺生产幻灯片PPT

药物糖类的工艺生产幻灯片PPT
加1%活性炭，加热50分钟过滤，检测pH〔4.5-6.5〕和含量，合格后，澄清过 滤，
4、检验 〔1〕 pH， 用电位法；〔2〕含量测定，碘量法。
5、作用与用途 降颅压、眼压
2021/7/19
8
生物制药工艺学——糖类药物
肝素生产工艺
肝素：1916年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物质。在
自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、 肠动膜、肌肉和血液里，多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物 无抗凝血活性。此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗 癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术前后防治血栓形成和 栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于 防治高血脂症和动脉粥样硬化。
生物制药工艺学糖类药物3盐解树脂法20161129生物制药工艺学糖类药物144ctab十六烷基三甲基溴化胺提取法生物制药工艺学糖类药物5以牛肺为原料的提取法生物制药工艺学糖类药物6注解d254为聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季铵型强碱性阴离子交换树脂机械强度和耐磨性能差易破碎细碎粒易漂浮而流失
药物糖类的工艺生产幻灯 片PPT
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生物制药工艺学——糖类药物
概述
1812年 ，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步提醒和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成 局部，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反响等。 1819年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤 维素的根本“单元〞都是葡萄糖，得实验式C6H12O6。 1886年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结合。

糖类药物的制造工艺幻灯片

糖类药物的制造工艺幻灯片

谢谢观赏
ⅱ多糖的制备 ⒈提取别离 ①水或盐溶液直接提取 ②碱解法 ③酶解法 ⒉除杂蛋白 方法：①Sevag法〔氯仿〕②三氯乙酸法③三氟三氯乙烷法
糖类药物制备的一般方法〔二〕
ⅲ 多糖的纯化 ①乙醇沉淀法 ②季胺盐络合法 黏多糖与一些阳离子外表活性剂〔如：十六烷基三甲基溴化铵CTAB〕
能形成季胺盐络合物。原理：在低离子强度的水溶液中，这些不 溶解；在离子强度大时，这种络合物可以解离，溶解，释放。 ③离子交换层析法 黏多糖具有酸性基团，在溶液中以阴离子形式存在，可用阴离子交换 剂进展交换吸附。吸附时使用低盐浓度样液，洗脱时可以逐步提 高盐浓度如梯度洗脱或分阶梯洗脱。 ④其他方法 超滤法，凝胶过滤层析法，金属络合法在多糖别离中也常采用。
糖类药物的制造工艺幻灯 片
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糖类药物概述
糖类是自然界广泛分布的一类生物活性 物质，已发现不少糖类物质及其衍生物具有很 高的药用价值，有些已在临床应用。多糖类药 物近来引人注目，尤其在抗凝，降血脂，提高 机体免疫力，抗辐射等方面具有显著药理作用 与疗效。如肝素是天然抗凝剂，用于防治血栓， 周围血管病，心绞痛等。硫酸软骨素有利尿， 解毒，镇痛作用。
提取法制备甘露醇〔一〕
浸泡提取
凝集粘性物
中和
Ⅰ工艺路线: 自来水 海藻或海带 浓缩
ph10~11,8h
浸泡液
乙醇沉淀
ph6~7
上清液除杂质
110~115℃
Hale Waihona Puke 2:1 95%乙醇中性提取液 精制
浓缩液
干燥
乙醇回流
沉淀物
水 活性炭
105~110℃

《生物制药工艺技术》生化药品生产技术

《生物制药工艺技术》生化药品生产技术
➢ 过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液 称之为过饱和溶液
溶质只有在过饱和溶液中才能析出
几种物质在水中的溶解度曲线
结晶的T～C关系图
过饱和曲线 溶解度曲线
稳定区不可能结晶 介稳区 不会自发产生晶核 不稳区 能自发产生晶核
溶液的过饱和与超溶解度曲线
➢ 稳定区内的任一点溶液都是稳定的,不管采用什么 措施都不会有结晶析出。
高度纯化（色谱、电泳等）
成品加工（无菌过滤、超滤、浓缩、结晶、干燥）
三、原料的选取、处理及有效成分的提取
（一）原料的选取与保存 选择生化药物生产原料的主要原则： 有效成分含量高，原料新鲜； 原料来源丰富，易得，原料成本低； 原料中杂质含量较少等。
保存生物材料的主要方法： 冷冻法，常用-40℃速冻，适用于所有生物原料； 有机溶剂脱水法，常用有机溶剂丙酮制成“丙酮粉”，
生化药物特殊性：
稳定性差，受pH、温度、离子强度、金属离子、提取过
程中所使用的溶剂等环境因素的影响； 含量低； 目的产物与杂质性质接近。
生化药物提取分离方法要求较高
2.提取的溶剂系统 （1）水溶性、盐溶性物质提取：用酸碱盐水溶液为提取剂 （2）水、盐系统无法提取的蛋白质或酶的提取：用表面活性 剂或有机溶剂为提取剂 液-液提取，萃取
利用溶质在互不相溶的两相中分配系数的不同而进行提取 分离的方法。多用于抗生素、核苷酸等小分子药物的提取。
萃取剂的选择依据：对目的物有较大溶解度和良好选择性 ，在工业上还要考虑价格低廉、挥发性小、毒性小、来源广等 特点，以及萃取剂对产品的选择性能、与原溶剂不相溶、两相 有较大密度差、萃取剂易于回收等。
五、色谱技术
一组相关分离方法的总称，色谱柱的一般结构含有固 定相（表面积很大或多孔介质）和流动相（液体、气 体），根据物质在两相间的分配行为不同（由于亲和 力差异），经过多次分配，达到分离、分析的目的。

糖类药物生产工艺-PPT精品文档21页

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04.11.2019
17
生物制药工艺学——糖类药物
生产工艺
6、注解 ③洗脱肝素要控制盐的阳离子，其反应：
氯化钠的浓度越大，R+Cl—的浓度越小，有利 于He-Na+的生成，宜用动态洗脱。因R+He-结合较 牢，交换需要相当高的盐浓度，氯化钠常用2M、 3M，能使He-近100％地洗脱下来。
04.11.2019
②肝素是聚阴离子(He-)，肝素·蛋白质用He-Pr+表示， 为可溶性。酸性蛋白质，pI以6计，如果pH选择8.5—9， Pr-浓度比Pr+浓度大很多，则酸性蛋白与肝素的复合物完 全可离解；若碱性蛋白质，pI为10，选择pH8.5—9不能促 进蛋白与肝素复合物的离解。必须选择pH11．5—12，才 能完全离解。
18
生物制药工艺学——糖类药物
6、注解
④氧化作用能除去热原、脱色．配合调pH和加热，除去 杂质，提高肝素的效价。有机杂质少时，氧化时间短，否 则反之。由于高锰酸钾氧化作用较强，破坏肝素和增加K+的 含量，故改用加入总量4％的过氧化氢，分两次加、好于单 用高锰酸钾，不增加水溶液的新成分。1977年国内研究成 功的过氧化氢—高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰 酸钾氧化破坏肝素的缺点。具体操作是先用低浓度的过氧 化氢，在碱性介质中室温进行氧化，由于条件温和，可长 时间放置。剩下难氧化的杂质，逐渐升温氧化，至80℃时， 再加高锰酸钾最后氧化．即可完成。
04.11.2019
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生物制药工艺学——糖类药物
生产工艺
4、CTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法
04.11.2019
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生物制药工艺学——糖类药物
生产工艺
5、以牛肺为原料的提取法
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• 易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂， 其游离酸在乙醚中有一定溶解性。
• 含硫酸基和羧基，呈强酸性，为聚阴离子。 • N-硫酸基对酸敏感，在碱性条件稳定。
2020/8/19
肝素生产工艺
1.盐解－离子交换生产工艺
猪肠粘膜
【提取】 PH9.0,50~55℃,2h
提取液
【吸附】 714树脂
【洗涤】
【洗脱】
脱色浓缩 结晶得粗品
用吸附层析或离交纯化
2020/8/19
Anti-FX a
(iu/mg) 97
96
83 142 95 87 170
T1/2 (min)
240
275
－ 210 210 111 －
2020/8/19
单糖及其衍生物的一般提取方法
植物材料
磨碎
乙醚或石油醚脱脂
用50％乙醇温浸（提取） 浸液合并
减压浓缩
用中性醋酸铅去杂蛋白及其它杂质
浓缩至粘稠状
甲醇或乙醇温浸
四级结构：是相同或不同多糖的协同结合，通过非共价 键结合形成的聚合体
高级结构（空间结构或称立体结构）：指二～四级结构， 实际上多指二、三级结构
2020/8/19
C
A
B
C
图1.多糖的四种立体结构
A型：可拉伸的带状结构（单股螺旋）
B型：屈曲状螺旋结构（空心螺旋或三股绳状螺旋）
O O
O O
O OO
O O O OO
Text6
2020/8/19
多糖类药物的药理活性
调节 免疫 功能
调节 血糖 血脂
抗 肿瘤
抗 辐射 损伤
抗 氧化
抗
抗
病毒 突变
抗
抗
抗
衰老 溃疡 凝血
2020/8/19
2020/8/19
粘多糖的特点
粘多糖：是指含有氨基糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在结构上的特点：
1. 粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖单 位中包括一个 N-乙酰氨基己糖
O O
O O
O
OO
Z
OO O
O
O O
O
Z
OO
D
C型：皱纹型带状 D型：柔顺的弯曲
1
3
3
1 3
11 13
3
1
X
X
图2.多糖立体结构改变引起活性改变
A：单股螺旋，无抗瘤活性 202B0：/三8/股19螺旋，具有抗瘤活性
（如茯苓多糖） （如香菇多糖，裂褶菌多糖，茯苓多糖衍生物）
多糖的构效关系
1． 多糖的高级结构与生物活性的关系 2． 多糖的分支度及其侧链与生物活性的关系 3． 多糖的分子量与活性的关系
原料
提取
除蛋白
透析
沉淀
粗品
纯化
2020/8/19
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肝素的结构
含硫酸基的酸性粘多糖 三硫酸双糖与二硫酸双糖以2：1比例在分子中连结。 三硫酸双糖中是L-艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是D-葡萄糖醛酸
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肝素的性质
• 分子量不均一，有高中低三类不同分子量组 成，平均分子量12000±6000，从300037500。
Clexane Lovenox Enoxaparin Fluxum Fragmin Fraxiparin Logiparin Sandoparin
制备方法
亚硝酸降解
β-消除降解 过氧化物降解
亚硝酸降解 乙醇分级 肝素酶降解 亚硝酸异戊酯降解
平均分子量
4000
4500 5000 5000 4500 4900 7600
右旋糖苷：Mw10 万～20 万。红细胞聚集。 Mw2 万～4 万红细胞解聚，治疗血栓。
4． 多糖中的取代基与生物活性的关系 乙酰基：改变多糖的定向性和横次性 硫酸基：抗凝血 抗病毒（包括抗艾滋病病毒） （1） 多糖本身结构(均一多糖) （2） 分子量 （3） 硫酸基团的含量
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多糖分离纯化的一般方法
树脂吸附物 1.4mol/LNaCl 树脂吸附物 3mol/LNaCl
洗脱液
【沉淀】 乙醇
粗品肝素 【溶解】
1%NaCl,pH1.5
滤液
【脱色】 滤液 【沉淀】 肝素钠精品
H 2 O 2 ，pH11
乙醇
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肝素生产工艺
2.酶解－离子交换生产工艺
猪肠粘膜胰 【浆 酶， 解N】aCl
【吸附】
滤液D254树脂
树脂吸附物
pH8.5，40～45℃ PH7.0，5h
pH6.5
【 2m洗o涤 l/L】NaCl树脂吸附物 5【 mo洗l/脱 L 】 NaC洗 l 脱液【乙沉醇淀】
1.2mol/L NaCl
3mol/L NaCl
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糖链作为工具使用（使用途径② ）
间的一个 O-糖苷键 3.在 N-乙酰氨基葡萄糖和天冬酰胺基之间的一个 N-氨
基糖残基的键
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几种粘多糖的重复单位
甲壳素 软骨素 4-硫酸软骨素
硫酸皮肤素 硫酸乙酰肝素
透明质酸
6-硫酸软骨素
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硫酸角质素
多糖的结构
四级结构 三级结构 二级结构 一级结构
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基于克隆的糖转移酶的基因，利用其表达系统合成的 糖转移酶把糖分子连接起来。作为酶法可以在各种合 成工艺中使用
联系方式 Tel:025-83271298 Email:xdgao@
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小分子肝素
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几种LMWH的主要特点
商品名
Clivarin Clivaparin
糖科学
蛋
核
糖
白
酸
类
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糖类药物 的分类
单糖
低聚糖
糖的衍生物
多糖
葡萄糖、果糖、 氨基葡萄糖、 维生素C等Leabharlann 蔗糖、麦芽糖、 乳糖、乳果糖
6-磷酸葡萄糖、 1,6-二磷酸葡萄糖
磷酸肌醇
香菇多糖、 肝素 等
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多糖的分类（按照其T来xt5源不同来分）
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多糖的结构
一级结构：通常指糖基的组成，糖基排列顺序，相邻糖 基连接方式，异头物构型，糖基有无分支， 分支的位置与长短以及糖基上羟基的取代情 况等
二级结构：指多糖骨架的形状，即多糖骨架链间以氢键 结合所形成的各种聚合体
三级结构：在二级结构的基础上进一步卷曲或折迭，或 是两链双螺旋排列而形成的一特定的构象
2.粘多糖的组成结构单位中有两种糖醛酸 ,即：D-葡萄糖醛酸 和 L-艾杜糖醛酸；有两种氨基己糖，即：氨基 -D-葡萄糖和 氨基 -D-半乳糖
3. 粘多糖中还有若干其它单糖作为附加成分，如半乳糖等
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粘多糖的连接方式
粘多糖在组织中与蛋白质连接方式：
1.在木糖和丝氨酸之间的一个 O-糖苷键 2.在 N-乙酰氨基半乳糖与丝氨酸（或苏氨酸）羟基之
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糖链作为标靶使用（使用途径③ ）
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糖链的生产
理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从成本和 时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。只要确立了 工业合成工艺过程就可以大量生产
只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖链
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利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，只要确立 了菌种和培养方法，就有可能便宜地、大批量地得到 糖链。协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的 发酵技术