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（19）中华人民共和国国家知识产权局（12）发明专利申请（10）申请公布号CN104739770A（43）申请公布日 2015.07.01（21）申请号CN201310740199.7（22）申请日2013.12.27（71）申请人上海睿智化学研究有限公司地址201203 上海市浦东新区张江高科技园区哈雷路965号301室（72）发明人施斌;高敏;刘岐;焦艳;任宏伟（74）专利代理机构上海弼兴律师事务所代理人钟华（51）Int.CI权利要求说明书说明书幅图（54）发明名称尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法（57）摘要本发明公开了尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法。
分散剂的制备方法：将尼莫地平、聚维酮和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床（雾化压力1.2～3.0bar，喷液速度3～12g/min，进风温度20～80℃，进风风量20～80m3/h）将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，即可；尼莫地平和聚维酮质量比为1：（1～6），尼莫地平和填充剂质量比1：（2～15）。
片剂的制备方法为：干燥后加入辅料后，压片。
该制备方法制备步骤简单，固体分散体的制备和制粒同时进行；制得的尼莫地平固体分散剂颗粒的粒度分布均匀溶出度高，稳定性好，生物利用度高。
法律状态法律状态公告日法律状态信息法律状态2015-07-01公开公开2015-07-01公开公开2016-12-07实质审查的生效实质审查的生效2016-12-07实质审查的生效实质审查的生效2019-05-17授权授权权利要求说明书尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法的权利要求说明书内容是....请下载后查看说明书尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法的说明书内容是....请下载后查看。
尼莫地平固体分散体的制备
管清香;林天慕;刘晶瑶;狄艳琴;张恒弼
【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2003(029)001
【摘要】目的:考察水溶性联合载体在增加难溶性药物的溶出速率上是否优于单一载体,并制备速释型固体分散体.方法:分别用PEG 6000、泊洛沙姆Poloxamer 188及二者不同比例联合做载体制备尼莫地平与载体比为1∶4的固体分散体.X射线衍射法观察尼莫地平在分散体中的分散状态,并通过体外溶出试验考察其溶出速率.结果:X射线衍射固体分散体中尼莫地平一部分呈分子状态分散,另一部分呈微晶状态分散 .体外溶出试验中分散体的溶出速率明显快于原料药及物理混合物.结论:联合载体制备的固体分散体的溶出速率比单一载体的固体分散体快.
【总页数】4页(P72-75)
【作者】管清香;林天慕;刘晶瑶;狄艳琴;张恒弼
【作者单位】吉林大学药学院药剂教研室,吉林,长春,130021;第四军医大学吉林军医学院药学教研室;解放军第208医院神经内科;解放军第208医院药剂科;解放军第208医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R944.2
【相关文献】
1.尼莫地平固体分散体胶囊的制备 [J], 王建筑;郝吉福;李菲;郭丰广;吴建会
2.尼莫地平固体分散体的制备及评价 [J], 高小军;王芳;蔡婷;王文喜
3.高载药量尼莫地平无定形固体分散体溶出及稳定性研究 [J], 张璐;马丹阳;唐星;何海冰
4.不同载体材料尼莫地平固体分散体性质研究 [J], 李明;张宇佳;王立强;郑稳生
5.尼莫地平与泊洛沙姆固体分散体的制备及其体外溶出度 [J], 戴叶军;陆锦芳;曾健华;唐钰雯
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尼莫地平固体分散体的制备及评价高小军;王芳;蔡婷;王文喜【摘要】Three batches nimodipine solid dispersions were prepared by spray congealing, and then eval-uate their qualities, results showing: solid dispersions were prepared by spray congealing, and their particle size was spherical and less than 10 microns; the vast majority of API was dispersed in carrier material with amorphous type;the impurity and assay were conform to the requirements of the current pharmacopoeia; dis-solution could reach 90% in 60 min. Therefore, the method of spray congealing of preparing solid disper-sions, can solve the problem of low dissolution and bioavailability of nimodipine, which has very vast poten-tial for application prospect.%采用喷雾冷凝法制备了三批固体分散体，并对其质量进行考察，结果表明：该法制备的固体分散体，呈规则的粒径小于10μm的球形，绝大部分药物以无定型态分散在载体材料中；含量杂质符合现行版药典要求，60 min的溶出度能达到90%。
因此，采用喷雾冷凝法制备固体分散体，能够解决尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的问题，具有很好的应用前景。
尼群地平制剂制备技术研究进展摘要】目的：总结近年来国内尼群地平制剂制备技术研究进展,为尼群地平制剂的开发研制提供参考。
方法：查阅了目前主要的尼群地平制剂制备技术及提高药物生物利用度的新技术的文献和资料。
如凝胶骨架缓释片技术、共研粉末技术、固体分散体微丸技术、缓释片技术、缓释微球技术、胶囊自乳化释药技术、聚乳酸微球技术、栓塞控制型脉冲胶囊技术等。
结果：近年来尼群地平制剂制备技术增多、剂型增多、生物利用度较高。
结论：为了更好满足高血压患者的用药需求，研制可以实现平稳给药、给药次数少、生物利用度高和不良反应少的尼群地平制剂成为必然趋势。
尼群地平治高血压疗效好,其制剂开发前景广阔。
【关键词】尼群地平制剂技术进展【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）27-0104-01尼群地平为第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要作用于外周血管，通过抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，引起冠状动脉、肾小动脉等全身血管的扩张，外周阻力下降产生降压作用。
具有温和、持久的降压作用，主要用于冠心病和中、轻度高血压治疗。
尼群地平口服有明显的血药浓度峰谷现象，临床使用易产生首剂效应。
其在水中几乎不溶，体内的生物利用度低，因此提高该药的溶出速率对提高其制剂的生物利用度和临床疗效具有重要意义[1]。
为了减少每日服药次数，长时间维持有效血药浓度，加快药物的溶出速率。
近年来国内对尼群地平制剂制备技术及药物生物利用度进行了研究，现报道如下。
1 尼群地平凝胶骨架缓释片王露等[2]，对尼群地平凝胶骨架缓释片的处方进行筛选和研究。
以凝胶骨架基质HPMC K4M 和HPMC100LV 的用量为考察因素，药物在1、2、4、6、10 h 的累积释放度Y1 h、Y2 h、Y4 h、Y6 h、Y10 h 为考察指标，利用2因素3 水平中Box-Behnken 效应面法优化处方。
结果，联合使用HPMC K14M 及HPMC 100LV 作为尼群地平缓释片的基本骨架材料，乳糖作为填充剂，硬脂富马酸钠为润滑剂，85%乙醇溶液适量作为黏合剂制成尼群地平缓释骨架片在各时间点释放度符合标准。
尼群地平固体分散片的制备及其体外溶出度的测定
韩钢;翟建峰;陈海靓
【期刊名称】《华西药学杂志》
【年(卷),期】2003(18)1
【摘要】目的制备尼群地平 (NT)固体分散体片 ,提高其溶出度。
方法以聚乙烯吡咯烷酮 (PVPK3 0 )为载体 ,用溶剂法制备NT固体分散体 ;显微镜观察和差示热分析 (DTA)鉴别药物在载体中的状态 ;制备普通片和固体分散体片 ,测定溶出度 ,并与市售国产片相比。
结果DTA曲线表明药物在固体分散体中以非晶体状态存在 ,其体外溶出速率明显提高 ,2 0min的累计释放率为 73.2 % ,而普通片及市售国产片分别为 2 2 .5 %和 2 1.7%。
【总页数】2页(P28-29)
【关键词】尼群地平;抗高血压药;固体分散片;制备工艺;溶出度;聚乙烯吡咯烷酮;溶剂法;差示热分析
【作者】韩钢;翟建峰;陈海靓
【作者单位】浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科;浙江万马药业有限公司;浙江大学药学院药物制剂研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4;R944.2
【相关文献】
1.二乙酰大黄酸固体分散体的制备以及体外溶出度的测定 [J], 郝阳;黄家宇;张敏;李莉;白璐;母艳华
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4.姜黄素固体分散体的制备及体外溶出度测定 [J], 刘钰;栾立标
5.硫氰酸红霉素固体分散体的制备及其体外溶出度测定 [J], 王爽;赵文明;兆瑞竹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
采用固体分散技术制备尼群地平缓释片黄吉【摘要】Objective:To prepare nitrendipine (NT) sustained release tablets with satisfied release in vitro. Methods: HPMC was used as gel-matrix materials for sustained-release tablets. The influence of HPMC and preparation technology on the release behavior of the sustained release tablets was studied. Results: The release of NT was obviously decreased as the increase of HPMC. Solid dispersion technology could be used to improve the communicative release of the drug. Conclusion:NT sustained release tablets could be obtained by adjusting the amount of HPMC and application of solid dispersion technology.%目的：制备具有良好体外释放的尼群地平缓释片。
方法：以羟丙甲纤维素（HPMC）为凝胶骨架材料制备缓释片，对骨架材料用量、制备工艺等因素进行考察。
结果：随着HPMC用量的增加药物释放明显减慢，固体分散工艺可改善药物的体外释放释药行为。
结论：通过固体分散工艺及HPMC用量的适当调整可制备具有良好释放的NT缓释片。
【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】2页(P43-44)【关键词】尼群地平;缓释片;固体分散体;羟丙甲纤维素【作者】黄吉【作者单位】江苏省太仓市第一人民医院太仓 215400【正文语种】中文【中图分类】R944尼群地平（nitrendipine，NT）为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，选择性作用于血管平滑肌，具有温和持久的降压作用，临床适用于冠心病及高血压，也可用于充血性心衰。
尼莫地平固体分散体胶囊的制备王建筑;郝吉福;李菲;郭丰广;吴建会【摘要】目的采用固体分散体技术,研究制备尼莫地平的速释胶囊.方法以溶出度为指标,制备尼莫地平的固体分散体,进而按照速释片剂处方制备了胶囊剂.比较了自制的速释胶囊剂与市售胶囊剂的释药情况.结果体外实验结果表明,固体分散体对尼莫地平溶出度的提高大大优于物理混合物.尼莫地平-PVP固体分散体及其胶囊剂溶出度明显优于其物理混合物和市售胶囊剂.结论本研究制备的固体分散体胶囊剂具有速释的性质,其速释胶囊的释药速率大大高于市售普通胶囊剂.【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2009(030)008【总页数】4页(P594-597)【关键词】固体分散体;尼莫地平;溶出度【作者】王建筑;郝吉福;李菲;郭丰广;吴建会【作者单位】泰山医学院药学院,山东,泰安,271016;泰山医学院药学院,山东,泰安,271016;泰山医学院药学院,山东,泰安,271016;泰山医学院药学院,山东,泰安,271016;泰山医学院药学院,山东,泰安,271016【正文语种】中文【中图分类】R944.5尼莫地平(nimodipine，NMP)系第二代1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床应用广泛。
但NMP为水难溶性药物，溶解度小和较强的肝首过作用，使其口服生物利用度很低[1-3]。
NMP性质不稳定，遇光易分解。
胶囊剂避光且溶出速度优于片剂，易于吸收，被广泛应用于NMP制剂。
本实验采用固体分散原理[4-6]，选择PVP为载体，以溶剂蒸发法制成溶出度高且稳定的共沉淀物，并将其制成NMP速释胶囊。
1 材料与方法1.1 仪器S54紫外分光光度仪(上海分析仪器厂)；ZRZ-8A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；FA1004型分析天平(上海精科天平)；KQ-500DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；ZB-IB型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。
1.2 药品和试剂NMP(山东健康制药厂，9009049)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30，进口分装)；乙基纤维素(EC，10 cps，浙江湖州展望化学药业有限公司)；微晶纤维素(MCC，浙江湖州展望化学药业有限公司)；NMP胶囊(20mg，20070506，海南同盟制药有限公司)；无水乙醇(AR级，安徽特酒总厂)；辅料均为药用规格。
尼群地平固体分散体的制备
摘要：研究尼群地平固体分散体的处方和制备工艺。
以peg6000与表面活性剂为混合载体，采用喷雾冷凝法制备尼群地平固体分散体，进行溶出度的研究，与药物和载体的物理混合相比，其溶出速度明显提高。
关键词：尼群地平（nt）；固体分散体（sd）；溶出度
尼群地平，是第二代治疗高血压的钙拮抗剂，因其毒副作用小，疗效确实，临床上已广泛使用，对舒张压升高的老年性高血压效果特别好。
该药难溶于水，生物利用度低，故影响其疗效[1]。
固体分散体是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度常用方法，可使药物处于高度分散状态，提高了药物的溶解度，加快药物的溶出速率，对提高药物生物利用度具有重要意义[2]。
本研究以尼群地平作为模型药物，研究新型的固体分散制备工艺，旨在得到性质稳定，适合于工业化生产新型固体分散体的制备工艺。
1 材料和方法
1.1 材料和仪器
尼群地平；十二烷基硫酸钠；聚乙二醇6000；聚乙二醇4000；聚乙二醇2000；95%乙醇；吐温80；泊洛沙姆紫外分光光度计；电子分析天平；智能溶出试验仪；恒温振荡器；磁力搅拌器；喷雾干燥器。
1.2 制备工艺
本实验采用喷雾冷凝法，将药物与载体加热共熔，通过气流式物
化喷嘴喷成雾滴，经空气冷凝即得。
具体操作为：称取20g peg6000于50ml烧杯中，将其置于磁力搅拌器上的250ml烧杯中油浴加热，当peg6000的温度达到130℃时，加入合适比例的nt混合搅拌均匀。
将喷雾干燥器的喷嘴放在100℃的水浴锅中预热，之后用100℃的蒸馏水清洗喷嘴，打开空气压缩机，将之前搅拌均匀的nt与peg6000的熔融物倒入喷嘴，产生雾状液滴后开始用干燥容器接收，喷雾结束后收集冷凝的nt固体分散体。
1.2.1 喷嘴雾化压力的考察
通过调节空气压缩机的压力分别在15kpa，25kpa，30kpa雾化压力下喷雾，观察雾滴大小和冷凝速度，考察雾化压力对sd制备的影响。
1.2.2 熔融温度的考察
分别称取20g peg6000和3.3g nt，将熔融物加热到130℃和170℃，在这两种不同温度下制备sd，通过溶出考察不同熔融温度对sd溶出的影响。
1.3 处方筛选
1.3.1 药物载体的选择
分别称取20g peg6000，peg4000，peg2000作为药物的载体，加入nt 3.3g按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察载体材料对溶出度的影响。
1.3.2 药物载体不同比例的选择
称取20g peg6000共3份，分别加入5g，3.3g，2g的nt（实际
比例1：4，1：6，1：10），按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察药物载体不同比例对溶出度的影响。
1.3.3 表面活性剂的选择
称取20g peg6000和3.3g nt，分别加入，0.33g吐温80和0.33g 泊洛沙姆（实际比例1：0.1），按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察表面活性剂对溶出度的影响。
2 结果与讨论
2.1 体外分析方法的建立
2.1.1 最大吸收波长的确定
尼群地平在357nm有最大吸收，且辅料无干扰，故选择357nm为含量测定波长。
2.1.2 标准曲线
药物nt于95%乙醇溶液溶解，测得不同浓度的吸光度，以浓度（c）对吸收度值（a）作线性回归，得标准曲线方程为：
c=53.31a-0.7182，（r2=0.9997），线性范围为8.18～40.9μg/ml。
药物nt于0.5%sds水溶液溶解，测得不同浓度的吸光度，以浓度（c）对吸收度值（a）作线性回归，得标准曲线方程为：
c=53.31a-0.7182，（r2=0.9997 n=5），线性范围为8.18～40.9μg/ml。
2.1.3 回收率
标准曲线回收率的测定，按高、中、低三个浓度进行回收率测定。
2.1.4 样品溶液稳定性实验
尼群地平无水乙醇溶液对直射阳光与漫射光敏感，易生成光解产物，本实验考察了样品溶液在避光条件下的稳定性较好，所以实验可以在不避光的条件下完成。
2.1.5 溶出介质的选择及溶出度的测定
因为尼群地平（nt）为难溶性药物，所以分别将nt溶于0.3%sds，0.5%sds两种水溶液，考察nt的溶解度，结果nt在0.5%sds水溶液的溶解度满足体外溶出漏槽条件，而在0.3%sds水溶液不能满足漏槽条件，所以选择0.5%sds水溶液作为nt固体分散体体外溶出的介质。
2.2 处方筛选与工艺研究
2.2.1 制备工艺
（1）喷雾雾化压力的考察
在25kpa下喷雾液滴不雾化，且容易冷凝制备sd，在30kpa下喷雾比较容易雾化，不容易冷凝，不易制得sd。
（2）熔融温度的考察
sd在170℃高温下制备的sd溶出效果较130℃效果更好。
在高温下，peg6000与药物更容易制得高质量的sd，nt不容易从晶体中析出。
在两种条件下制备的sd溶出效果都比物理混合物好。
2.2.2 处方筛选
（1）药物载体的选择
随peg分子量增大，药物溶出速度降低，同时nt制得的sd制剂其体外溶出效果要优于单纯的物理混合。
由此可以证明将nt制成
sd制剂可以有效提高nt药物的体外溶出。
（2）药物载体不同比例的选择
药物载体比例越大，nt在1h内释放的越快，因为比例越大，药物在载体中分散的粒径越小，比表面积越大，所以溶出速度就越快。
图中显示25min之前的溶出1：4>1：6>：1：10，有可能是因为载体比例越大，peg溶于0.5%sds水溶液所需要的时间越长，药物不能完全溶解在介质中。
（3）表面活性剂的选择
加入泊洛沙姆的sd处方溶出效果较好，在短时间内能快速释放，一小时内溶出的效果较好，加入吐温80的处方的溶出在一小时内的溶出也能达到90%以上。
两个加入表面活性剂的处方的溶出都明显优于物理混合物。
2.3 讨论
peg制备的固体分散物中溶出速度主要受peg分子量影响，随peg 分子量增大，药物溶出速度降低，peg用量越大，溶出速度也越快。
在sd中加入适量的表面活性剂可以显著提高sd的溶出速度。
在制备过程中提高熔融物的温度也可以提高sd的溶出速度。
将nt制成sd其溶出速度明显大于物理混合物，可以提高其生物利用度。
参考文献
[1]陈晓燕，黄坚伟，汪茂先，等.1尼群地平速释片与普通片的溶出度比较[j].中国医药工业杂志，2001，32（5）：213.
[2]craig，duncan qm. the mechanisms of drug release from
solid dispersions in water soluble polymers[j].int j pharm，2002，231：131.
[3]宗莉，朱辉，吴德平，朱家璧.peg6000、聚山梨酯80 增加尼群地平溶出度的研究[j].中国药科大学学报，2000，31（1）：21～24.
[4]陈芳晓，尚飞，钱春梅.固体分散体技术的研究新进展.
[5]dangprasirt p，ritthidej gc1development of diclofenac sodium controlled release solide dispersion by spay drying using optimization strategy i：powder formulation[j].1drug dev ind pharm，1995，21（20）：232323371.。
