下载文档原格式
妊娠期低分子肝素使用的研究进展作者：倪丽吴兆勇毛书辉陈校丹李桂华夏佳芸来源：《中国现代医生》2022年第07期[摘要] 妊娠增加女性血栓栓塞的风险。
低分子肝素作为一种抗凝药，随着其安全性和有效性被不断地证实，被越来越多地应用于临床妊娠期女性。
本文以依诺肝素作为低分子肝素的代表，就低分子肝素与肝素的区别、低分子肝素在妊娠期的用法用量、适用人群、监测指标及紧急逆转进行讨论，为临床妊娠期女性正确使用低分子肝素提供参考依据。
[关键词] 低分子肝素;妊娠期;肝素;依诺肝素[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2022）07-0189-04Advances in research on the use of low molecular heparin during pregnancyNI Li1 WU Zhaoyong1 MAO Shuhui2 CHEN Xiaodan3 LI Guihua2 XIA Jiayun11.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Jiaxing University，Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing 314000， China;2.Department of Obstetrics，Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China;3.Department of Gynecology， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing 314000， China[Abstract] Pregnancy increases the risk of thromboembolism in women. Low molecular heparin is increasingly being used as an anticoagulant in women during clinical pregnancy as its safety and efficacy continue to be proven.In this article， the differences between low molecular heparin and heparin， the dosage of low molecular heparin during pregnancy，the target population，monitoring indicators，and emergency reversal were discussed using enoxaparin as a representative of low molecular heparin，so as to provide a reference basis for the correct use of low molecular heparin in women during clinical pregnancy.[Key words] Low molecular heparin; Pregnancy period; Heparin; Enoxaparin妊娠導致的血液高凝状态、凝血因子水平的改变、静脉淤滞的增加、子宫对下腔静脉和盆腔静脉的压迫增大等生理学改变，都增加了妊娠期女性血栓栓塞的风险[1-4]。
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展低分子肝素的作用机制及其临床研究进展一、引言低分子肝素是一种常用的抗凝血药物，广泛应用于临床治疗中。
本文主要介绍低分子肝素的作用机制和最新的临床研究进展。
二、低分子肝素的作用机制1.作用于凝血因子活化酶Xa低分子肝素能够与凝血因子活化酶Xa结合，抑制其活性，从而阻断凝血级联反应的进程。
2.高亲和力结合于抗凝血因子ATIII低分子肝素结合于抗凝血因子ATIII后，能够显著促进ATIII的活化，从而增强ATIII与凝血酶的结合能力。
3.抑制血小板活化低分子肝素可以通过抑制血小板的激活和聚集，达到抗凝血的效果。
4.促进血管内皮细胞产生抗凝血物质低分子肝素可以刺激血管内皮细胞产生抗凝血物质，如组织型纤溶酶原激活物抑制剂1、诺贝尔-平布鲁克因子等。
三、低分子肝素的临床研究进展1.低分子肝素在肺血栓栓塞症治疗中的应用近年来的研究表明，低分子肝素在肺血栓栓塞症的治疗中具有明显的优势，例如对患者死亡率、复发率等指标的改善。
2.低分子肝素在冠心病患者抗凝治疗中的应用临床研究显示，低分子肝素在冠心病患者的抗凝治疗中，可以显著降低再梗死和死亡风险，并且不增加出血的风险。
3.低分子肝素在血液透析中的应用多项研究结果表明，低分子肝素能够改善血液透析患者的血管通透性和抗凝效果，减少透析膜的血栓形成。
4.低分子肝素在孕产妇抗凝治疗中的应用研究显示，低分子肝素在孕妇和产妇中的抗凝治疗中，不仅能够有效预防血栓形成，还可以减少胎儿的不良影响。
附件：1.低分子肝素的作用机制图表2.临床研究中的低分子肝素药物清单法律名词及注释：1.ATIII（Antithrombin III）：抗凝血因子，参与正常凝血机制，能够与凝血酶及其他凝血因子发生反应，从而抑制凝血反应的进行。
2.纤溶酶原激活物抑制剂1（P-1）：一种产生于内皮细胞的抗凝血物质，能够抑制纤溶酶原激活物的活性，维持正常的血液凝固状态。
3.诺贝尔-平布鲁克因子：一种血液栓溶解酶，能够降解血栓中的纤维蛋白。
低分子肝素在产科应用的研究进展【摘要】低分子肝素是由普通肝素裂解产生的分子量较小的片段产物。
由于低分子肝素较普通肝素不良反应发生率低、效果更好，近年逐渐取代普通肝素，在临床上广泛应用。
研究发现，低分子肝素通过抗凝血、抗血栓及抗炎等药理作用，在静脉血栓栓塞症、复发性流产和子痫前期等产科相关疾病中有一定应用价值。
本文简要总结低分子肝素近年在产科应用的机制及进展。
【关键词】低分子肝素；药理作用；产科；临床应用普通肝素，又称未分级肝素（unfractionated heparin，UFH），平均分子量15kD，应用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死等取得良好疗效，但能引起诸如出血、血小板减少等不良反应。
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由UFH经化学或酶解聚方法而成的相对分子量在3000~8000D，平均分子量约5000D的混合物。
与UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高及不通过胎盘、不分泌于乳汁中的优点，勿需严密监测凝血参数，能安全、确切地抗凝血，可以改善机体血栓前状态及母婴结局[1]。
因此，近年来LMWH得到产科医生的广泛关注，现将其在产科的临床应用机制及进展综述如下。
一、LMWH的主要药理作用1.抗凝血作用：UFH主要通过对凝血酶（thrombin，F）Ⅱa和凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制起抗凝血作用，以上都依赖于UFH的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）结合。
UFH的抗FⅡa作用需要同时与FⅡa和ATⅢ结合，从而要求UFH有足够长度（分子质量至少5kD）。
与UFH结合的ATⅢ结合FXa能力增强，但ATⅢ抑制FXa不需要UFH与FXa直接接触，由此这种情况下对UFH没有最低分子质量的要求。
因LMWH片段远短于UFH，其主要依靠抗FXa的活性发挥抗凝作用，而对FⅡa及其他凝血因子作用较弱。
2.抗血栓作用：血栓形成的主要环节之一是FⅡa的激活。
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展【摘要】目的介绍低分子肝素的作用机制和临床应用进展，使其更好的应用于临床。
方法参阅多种相关文献资料，对其进行综合、归纳，便于查阅。
结果低分子肝素通过对凝血酶的抑制作用及对凝血活性因子xa（fxa）的抑制作用而影响患者的血栓形成和凝血能力。
低分子肝素可显著降低骨科术后下肢深静脉血栓的发生，且具有良好的安全性，适当提高剂量，效果更佳。
【关键词】低分子肝素；作用机制；临床应用；进展doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.08.759 文章编号：1004-7484（2013）-08-4738-01低分子肝素（low-molecular-weight heparins，lmwh）是20世纪80年代在研究未分级肝素分子构效时发现的一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。
与未分级肝素相比具有抗血栓作用强，出血副作用小，生物利用度高，半衰期较长，抗凝作用强，对凝血因子影响小，出血并发症少。
可用于防治骨外科术后深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛以及用于血液透析、体外循环等。
其抗血栓形成主要机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合，加强对xa因子和凝血酶的抑制作用，平均分子量约为4-6kd。
具有选择性抗凝血性比值一般为1.5-4.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子ⅹa活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。
近年来，深静脉血栓形成发病率在国内外均呈逐年增多趋势，尤其多见于下肢手术或创伤患者。
有报道显示股骨干骨折的患者深静脉血栓形成发生率为30.6%，髋部骨折的发生率为15.7%。
而人工关节置换术后下肢深静脉栓塞发生率为62.5%。
低分子肝素的应用为近年来深静脉血栓形成的抗凝治疗提供了新方法，为国内外同行所接受。
1 抗血栓作用凝血酶的激活是血栓形成的主要因素之一，传统的防治静脉血栓的方法之一是连续静脉输注ufh5d，此疗法有较高的出血危险性，lmwh因其药动学稳定、血小板减少症、出血危险性小和骨质疏松症发生率低等优点lmwh有很强的抑制凝血酶的激活，lmwh还能抑制血小板聚集，减少暂时性血小板凝块转变成永久性血小板血纤蛋白凝块的发生机率，能改变血液流变特性，降低血液黏度，维持血液正常的流动，从而防止血栓的形成，因此，在临床上得到了广泛的应用。
低分子量肝素在急危重病中的应用进展摘要】低分子肝素（LMWH）是由普通肝素（UFH）分离得到的一些组分或裂解后产生的片段，其抗栓作用优于普通肝素，而对出血和血小板功能无明显影响，因此，临床应用的适应症不断扩大，广泛应用于血栓性疾病和其他高凝状态的疾病。
现就LMWH在急诊急救中的应用作一综述。
【关键词】低分子肝素；急危重病；综述【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0273-02 八十年代初低分子量肝素（LMWH）被研制成功并应用于临床，与普通肝素（UFH）相比具有相同的抗血栓活性，半衰期长，生物利用度高，但出血危险性降低。
目前，国内外LMWH的临床应用日益广泛，特别是对急危重病的抢救显示出良好的临床效果。
近几年我们应用LMWH治疗急性缺血性中风、不稳定型心绞痛、急性肺栓塞等急危重症，取得了较好的效果，结合中外文献综述如下。
1 急性缺血性中风郑锦志［1］用LMWH腹壁皮下注射治疗急性缺血性中风30例，以低分子右旋糖酐静滴治疗24例作对照，结果LMWH组与对照组的显效率分别为66.7%与45.8%（p<0.05），总有效率分别为86.7%与66.7%（p<0.05），LMWH组功能恢复明显优于对照组（p<0.05），LMWH组17例治疗后与治疗前作CT检查，显示脑梗塞灶体积明显缩小（p<0.01），治疗中未出现自发性出血。
综上所述，应用LMWH治疗急性缺血性中风病人有较肯定的疗效，且方法简便、易行、安全。
2不稳定心绞痛Hirsh J等［2］报道将221例不稳定心绞痛患者分为3组：第一组73例，用生理盐水（NS）滴注作为安慰剂；第二组70例，用uFH 400IU/kg/d，持续滴注，以APTT监测；第三组68例，用LMWH 214AXaICU/Kg，每天2次，皮下注射，并加用NS滴注作为安慰剂；以上三组均用阿司匹林（ASA）200mg/d,po。
低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展复发性流产也可称之为习惯性流产，是多种妊娠疾病的共同结局。
根据相关临床研究资料表明，在孕龄妇女中复发性流产的发病率在1-5%之间，子宫畸形、宫腔粘连、免疫因素异常、胚胎染色体异常、宫颈内口松弛以及甲状腺功能低下等均为其常见原因。
近年来，在研究中显示抗凝治疗是复发性流产较为有效方式，临床上以阿司匹林与低分子肝素等为主，其中低分子肝素在药物治疗中占有最为重要作用。
在临床治疗中不仅仅具有抗凝作用，同时联合其他方式对子宫内膜上皮上对囊胚的侵入与黏附造成影响，最终促进胎盘的形成，并且滋养细胞增殖。
除此之外，还可在一定程度上降低抗磷脂抗体间的结合，减轻炎症反应，进而对复发性流产患者的妊娠结局造成影响。
1 低分子肝素药物基础低分子肝素主要由酶催化裂解制备或者普通肝素经化学分解所致的分子量较低肝素总称，该药物的主要成为为葡萄胺聚糖，与普通肝素相比，分子量更低，属于抗凝血酶III依赖性凝血酶抑制剂。
在临床应用中，低分子肝素所具有的优势如下：①在皮下注射后，低分子肝素生物利用度可在90%以上；②大部分的普通肝素中抗凝血酶III与戌糖结构联合，从而对凝血因子Xa与凝血酶IIa活动予以抑制，进而起到抗凝作用；③因低分子肝素具有较大分子量，同时还伴有大量的负电荷，因而不会更加容易通过胎盘屏障；④由于血小板因子难以与低分子肝素发生联合，因此在应用后不会减少血小板数量；⑤为患者皮下注射低分子肝素能够会导致纤溶酶原转化为纤溶酶，进而加强纤维溶解；⑥与普通肝素相比，低分子肝素能够促进内皮细胞的合成，并且确保释放出更高活性的组织因子途径抑制饮食，通过与凝血因子Xa或者组织因子形成复合物的方式来进一步减弱外源性凝血途径；⑦与普通肝素相比，为患者皮下注射低分子肝素后半衰期的3-6h是其2-4倍，且大多数药物会经患者肾脏予以排泄。
2 低分子肝素治疗进展2.1 用药剂量低分子肝素的用药剂量通常可以分为治疗与预防剂量两种，其中预防剂量主要应用于近期无明确血管栓塞或者相关病史症状，而治疗剂量则更加适用于近期存在明确血管栓塞或相关病史者。
低分子肝素治疗进展型脑血栓的临床研究[摘要] 目的研究低分子肝素(LMWH)治疗进展型脑血栓的疗效及抗凝纤溶功能。
方法48例患者随机分成治疗组与对照组各24例。
前者除常规治疗外,应用了LMWH 0.4 ml腹壁皮下注射,每日2次,连续10 d。
结果LMWH可阻止进展型脑血栓症状的进一步加重,在短时间内改善伤残程度,临床疗效明显(P＜0.01),凝血酶原时间较治疗前延长(P＜0.01),血小板粘附率较治疗前降低(P＜0.01),无明显不良反应。
结论进展型脑血栓早期给予抗凝治疗有助于改善预后,降低病死率和致残率,未发现有明显的不良反应,安全系数高。
[关键词] 低分子肝素;脑栓塞和血栓形成;凝血酶原时间低分子肝素(LMWH,商品名为速避凝,法国赛诺菲公司产品),分子量在 4 000～6 000 U之间,具有肝素(UFH) 的抗凝作用。
因分子量小, 很少有出血等不良反应,有明显溶解血栓作用并能改变血流动力学,国内外已广泛用于治疗脑梗死[1,2],但对治疗进展型脑血栓的报道不多。
本文就此进行临床研究。
1 资料与方法1.1 病例选择①近2年本科住院患者中,选取48例发病4 d内就诊,发病后24h局灶功能缺损症状进行性加重的进展型脑血栓患者(但未超过48 h);②年龄45～75岁,经头颅CT或MR 证实并排除脑出血;③无“风心”及冠心病、心房颤动的病史和体征;④近期无大手术或活动性出血(如血尿、急性胃肠道出血);⑤近期未用抗凝或血小板抑制剂等药物;(6)神经功能缺损(NDS)评分＞10分。
1.2 分组及方法48例随机分为两组,每组24例,两组间发病时间、年龄、既往史、伴发疾病、NDS评分差异无显著意义(P＞0.05)。
入院后对照组静脉滴注低分子右旋糖酐500 ml,1次/d,连用10 d,其他常规治疗两组基本相同,如钙离子拮抗剂、自由基清除剂及胞二磷胆碱等,伴颅内压增高者予以脱水治疗,伴高血压者加用降压药物。
·综述·低分子肝素口服制剂的国内外研究进展诸敏，李立安，王根宝(杭州师范大学附属医院药剂科，杭州 310015)摘要：目的综述低分子肝素口服给药的国内外研究进展。
方法对近十年来国内外发表的具有代表性的相关文章进行分析、整理和归纳。
结果低分子肝素被制成胶囊、脂质体、微乳等制剂后，口服吸收增加，抗凝抗栓作用增强，作用时间延长，安全性提高。
结论低分子肝素口服制剂有望成为高效安全的抗血栓新制剂。
关键词：低分子肝素；制剂；口服中图分类号：R9-39 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)02-0105-04Recent Progress in Research of Oral Low Molecular Weight HeparinZHU Min, LI Lian, WANG Genbao(Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou 310015, China)ABSTRACT: OBJECTIVE Summary of oral low molecular weight heparin and external research. METHODS To analyse, arrange and conclude the relevant articles for the last ten years. RESULTS After being made of capsules, liposomes, microemulsions, etc., low molecular weight heparin increase in oral absorption, enhance the role of anticoagulant antithrombotic and extend the application time. CONCLUTION Oral low molecular weight heparin is expected to become a new effective drug in anti-thrombosis.KEY WORDS: low molecular weight heparin; preparation; oral administration低分子肝素(low molecular weight heparins，LMWH)是20世纪80年代在研究未分级肝素(unfrationated heparin, UFH)分子构效时发现的，为一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。
欧洲药典和英国药典规定：LMWH为重均分子量小于8 000的硫酸化葡糖氨聚糖的盐。
其抗FⅩa活性不得低于70 IU·mg−1，抗FⅩa活性与抗FⅡa之比不得小于1.5。
低分子肝素的临床应用十分广泛，且经济、安全、有效。
低分子肝素在临床上主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如进展性脑梗死[1]，除此之外，它还能减少尿蛋白的漏出、保护肾功能[2]；低分子肝素的抗肝纤维化作用可显著改善肝功能[3]；低分子肝素的抗炎作用也越来越为人们重视[4]；低分子肝素钙雾化吸入还能治疗咳嗽变异型哮喘[5]；低分子肝素对肝癌血管形成和转移有良好的抑制作用[6]，对肝癌细胞增殖抑制作用明显[7]。
由此可见，低分子肝素的临床应用正朝着更深、更广的方向发展。
由于低分子肝素不能口服吸收，只能胃肠外给药，给患者带来不便，门诊患者通常以口服华法林代替。
然而华法林具有不良反应发生较迟、药物相互作用发生率较高的特点，因此低分子肝素口服制剂可避免重复注射给药引起感染的可能性，更符合患者用药需求，开发一种口服低分子肝素制剂将有很大的市场需求。
1提高低分子肝素口服制剂吸收的方法考虑到低分子肝素受胃液破坏影响吸收的因素[8]，研究者常常用各种材料和多种方法将低分子肝素包裹起来制成各种制剂，如胶囊剂、微乳和脂质体等[9]，这些方法不仅促成了胃肠吸收的增加，亦可抵御消化道酶对肝素的破坏作用。
1.1采用正离子材料低分子肝素由于吸收受到限制，通常以胃肠道外形式给药。
其中最大的障碍是因为低分子肝素带有强负电荷[10]，要提高其口服吸收，必须克服这一障碍。
而通过微粒包裹技术来综合负电荷可以提高药物的口服吸收。
以凝胶包裹的阿拉伯胶/亭扎肝素，其包裹物的微粒大部分粒径在5~20 nm间，亭扎肝素在微粒体中分布均匀，微粒的分散性、流动性好，包封率>90%，且微粒在配制和储存过程中仍具有抗Xa活性。
体外实验证明，其中凝胶B口服生物利用度为(4.2±2.9)%。
由此可见，亭扎肝素纳米粒在体外能提高低分子肝素的口服生物利用度。
壳聚糖可提高消化道黏膜对某些亲水分子的通透性[11]。
分子水平的研究认为壳聚糖及其衍生物的作用机制是以其分子上携带的正电荷连接到细胞膜上，使得细胞间紧密结合蛋白的结构发生改变，从而导致跨膜通道的开放，而且此作用是可逆性的。
瑞典作者Andersson等[12]制备了适当比例混合的、纳米颗粒大小的肝素/壳聚糖聚合物的微乳液，通过动态光散射，浊度，弥散核磁共振和电导率等方法，研究微乳是否具有生物活性成分。
结果表明，微乳液存在高达15%左右的活性水，水滴内含有肝素/壳聚糖纳米颗粒，此肝素/壳聚糖复合物可成为有效的口服制剂。
Hoffart等[13]通过超声波探针乳化作用形成W/O/W结构，通过蒸发溶剂得到两种生物可降解的聚己内酯PCL和聚乳酸羟乙酸(50/50)共聚物PLGA，以及2种生物不可降解的带正电的聚合物(聚丙烯酸酯左旋/右旋)。
这些聚合物包裹的低分子肝素平均粒径为240~290 nm，包封率介于16%~47%之间，在磷酸盐缓冲液中体外肝素的释放率为10%~25%，是酯酶直接加入溶液中的2~3倍。
体外观察低分子肝素释放时，丙烯酸酯聚合物的释放率为60%，显示出比生物可降解的聚合物(释放率40%)更高的低分子肝素释放率。
而且，从微粒中释放的低分子肝素均保留了其生物活性(抗Xa活性)。
实验结果显示，经过包裹后的低分子肝素，体外释放后的生物活性(通过抗Xa因子活性测定)可以维持得更久，表明了低分子肝素纳米粒适合口服[14]。
1.2降低极性和提高亲脂性药物是否能透过胃肠道黏膜吸收，与它本身的极性有密切的关系。
一般来说,亲脂性物质容易透胃肠道黏膜吸收，而极性大的药物，很难口服吸收。
徐银祥等[15]采用了3种制剂技术(R1采用聚乙二醇 6 000制备成微囊、R2采用β-CD 包合、R3加入促胃肠道黏膜吸收剂N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基] 癸酸钠 SNAD)，这3种方法都是为了降低LMWH-Ca 的极性，提高口服LMWH-Ca吸收的。
结果，R1药物有一定程度的吸收，R2药物几乎没有吸收，可能是处方R1、R2的极性大，药物很难口服吸收。
R3中的LMWH-Ca 口服有了比较好的吸收，原因可能是 SNAD 为亲脂性物质，它用非极性的长链癸酸结构将LMWH-Ca 包裹起来，降低其极性而有助于药物通过胃肠道屏障；也可能LMWH-Ca与 SNAD在胃肠道成为一有机整体，SNAD 头部癸酸先透过胃肠道，然后拖拽着LMWH-Ca一起通过胃肠道黏膜。
SNAD 所具有的促胃肠道黏膜吸收作用，为LMWH-Ca口服制剂的进一步研究奠定了基础 [16-17]。
另一组实验为低分子肝素口服胶囊[18]的研究。
其处方组成为低分子肝素、牛胆盐和油酸，后两者为吸收促进剂。
实验结果表明，LMWH胶囊可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数显著降低。
而对红细胞压积、血浆黏度、血纤维蛋白原含量、血沉均无显著影响。
即LMWH胶囊口服抗凝无效，但具有抗血栓、降低血黏度和促流变的作用，预示这类口服制剂在防治心脑血管疾病上将有所作为。
1.3不同的渗透途径山东大学研制的低分子肝素纳米脂质体[19](混悬液含LMWH 3%)，包封率为36.1%±2.57%，平均粒径为89.6 nm。
将纳米脂质体给大鼠灌胃，结果LMWH与纳米脂质体相混和或包入纳米脂质体中，均能促进其在大鼠胃肠道中的吸收，但LMWH包入纳米脂质体后在大鼠胃肠道的吸收更好。
脂质体由于其类脂双分子结构在胃肠道可与胃肠粘膜细胞作用发生融合、胞饮和吞噬作用，使药物进入胃肠道黏膜进而被吸收；而纳米脂质体由于其较小的粒径，口服后除上述作用外还可被胃肠道中的派伊尔氏淋巴结集 Peyer′s patches 等组织所摄取，且随其粒径的减小而摄取增加。
另外由于其极小的粒径而具有的黏附性，使其易于黏附于肠壁上，增加了药物与肠壁的接触面积和接触时间，有利于药物吸收[20-21]。
中国药科大学制备的低分子肝素微乳制剂[22]平均粒径52.8 nm，低分子肝素纳米脂质体的制备方法同山东大学，制得的脂质体平均粒径84.1 nm，包封率为23.6%，载药量750 u·mL−1。
将低分子肝素微乳和纳米脂质体分别给大鼠灌胃，结果，纳米脂质体与微乳均能促进药物在大鼠胃肠道中吸收，两者相比，微乳抗凝效果更佳。
已知微乳粒径小于100 nm时，可以黏附于肠壁上，增加药物与肠壁的接触面积和接触时间，有利于药物吸收，同时它还是动力学与热力学的稳定体系，且制备简便易行。
目前，国内外对低分子肝素的研究十分热门，有关专家一直在寻找一种理想的低分子肝素口服制剂，以满足患者的需求。
为了使低分子肝素免遭胃液的破坏，研究者们采用各种材料和技术将低分子肝素包裹起来；同时为了增加其吸收，又通过减小微粒粒径，增加药物的脂溶性，中和低分子肝素的强负电荷和增加细胞膜的通透性等方法，将其制成胶囊、脂质体、微乳等制剂。
而未来大分子药物载体的研究，还应包含更加系统的方法，如最新进展的基因组学/蛋白质组学和纳米技术。
2低分子肝素的在体研究Jiao等[23]以双重乳化法制备肝素负载微粒，此聚阳离子聚合物单独使用或混合给兔口服，以体外和体内为特征使用或不使用明胶。
肝素的包封率和释放率是以使用天青II的比色法测定，对24 h后体外释放肝素的抗Xa活性进行了评估。
结果，微粒的粒径为80~280 µm，肝素包封率以及肝素释率放取决于聚合物和明胶的性质。
丙烯酸酯聚合物增加了载药量，但减缓肝素释放，而明胶则加速肝素的释放。
口服明胶微粒后，凝血时间没有改变。
肝素加载微粒混合物显示能延长兔部分凝血活酶时间，并提高药物的吸收。
这项研究表明了将肝素聚合物粒子装入胶囊，肝素到体内后再从聚合物粒子中释放，对其口服吸收和延长APTT有重要意义。
兔口服肝素负载微粒(600 IU·kg-1)24 h后，测定其PT和APTT值。
