肺癌的分子靶向治疗教学文稿

NCCN 2018 第 2 期第 NSCL-H 页载文以下：NCCN Guidelines Version 2.2018Non-Small Cell Lung Cancer NSCL-HEMERGING TARGETED AGENTS FOR PATIENTS WITH GENETIC ALTERATIONSGenetic Alteration (ie, Driver event)High-level MET amplification orMET exon14 skipping mutationRET rearrangementsHER2 mutations译为中文即：基因改变患者的靶向性药物Available Targeted Agentswith Activity Against Driver Event in Lung CancerCrizotinib 1-5Cabozantinib 6,7Vandetanib 8Ado-trastuzumab emtansine9基因改变（即驱动事件）高水平 MET 扩增或MET 外显子 14 跳跃突变RET 重排HER2 突变【角注原文】肺癌驱动事件可用活性靶向剂克唑替尼 Crizotinib 1-5卡博替尼 Cabozantinib 6,7凡德他尼 Vandetanib 8阿曲曲单抗Ado-trastuzumab emtansine91Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946.2Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5): Abstract 8001.3Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicingalterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-859.4Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lungadenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov2015;5:842-849.5Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET exon 14 mutations in non-small-cell lungcancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and cMET overexpresion.J Clin Oncol 2016;34:721-730.6Drilon A, Wang L, Hasanovic A, et al. Response to cabozantinib in patients with RETfusion-positive lung adenocarcinomas. Cancer Discov 2013; 3:630-635.7Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2016;17:1653-1660.8Lee SH, Lee JK, Ahn MJ, et al. Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement: a phase II clinical trial. Ann Oncol 2017;28:292-297.9Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 2017;35:Abstract 8510.【C-Met MET基因】依据 Wikipedia on 15 May 2018, at 18:30 (UTC) 编译MET 是单通道酪氨酸激酶受体，对胚胎发育、器官发生和伤口愈合至关重要。

肺癌分子靶向治疗一肿瘤靶向治疗的基本概念随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。

肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。

它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。

分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。

传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。

可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。

②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。

③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。

因此化疗后也会造成严重的肝功损害。

④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。

因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。

这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。

肺癌分子靶点治疗的研究进展乔贵宾吴一龙一.引言肺癌是世界范围内发病率和死亡率增长最快，预后最差的恶性肿瘤之一。

多年的研究已经表明，肺癌的发生、发展以及侵袭、转移是多基因参与、多步骤发生的过程。

虽然近年来外科技术已日臻完善，新的化疗药物和局部治疗方法不断涌现，但对肺癌的总体治疗效果却不尽如人意，因此从生物学的角度研究肺癌发生、发展中的分子事件，并开发针对肺癌中异常分子生物学事件的治疗药物和治疗方法就成了人们研究的热点，并导致了肺癌分子靶点治疗的出现。

在过去的20余年里，随着分子和细胞生物学的发展，人们对肺癌的分子生物学认识也经历了一个知识爆炸的过程。

经过大量的研究，人们已经发现，癌基因、抑癌基因、生长因子等基因的异常在肺癌的发生、发展中起重要作用。

此外，肺癌发生、发展中一些与细胞周期、血管形成以及肿瘤浸润和转移有关的分子机制也业已阐明，这些认识就为肺癌的预防和治疗提供了靶点，也为研制治疗肺癌的药物和方法开辟了新的领域。

目前，已有许多应用单克隆抗体、基因转移和置换、受体或酶的阻滞剂等方法进行肺癌分子靶点治疗的基础和临床研究，取得了一定的治疗效果。

本文略述肺癌发生过程中的一些重要分子生物学事件，并简要介绍目前已经开展的、针对这些分子事件的肺癌治疗药物的研究。

二.癌基因已有大量的研究表明，癌基因的活化在肺癌的发生、发展中均起非常重要的作用[1]。

在小细胞肺癌（SCLC）中最常出现异常的癌基因是myc基因家族和bcl-2基因，而在非小细胞肺癌（NSCLC）中则是ras，HER-1和HER-2/neu 等癌基因[1、2、3、4] ，细胞周期蛋白D1的过表达在NSCLC也很常见。

myc基因家族在细胞生长调控中具有重要作用，myc基因产生的蛋白质可与特定的DNA序列结合而起转录因子的作用。

已有研究发现，myc基因的过量表达可发生在绝大多数的SCLC中，但在NSCLC中却较为罕见。

还有人发现，myc基因在SCLC中可通过基因扩增而活化，并且myc基因的过量表达与不良的预后密切相关。

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)【关键词】肺癌近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势〔1〕。

通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。

加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。

在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。

1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。

因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF 的广泛作用。

近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子〔2〕。

临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。

晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(kinasedomaincontainingreceptor)。

抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。

现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长〔3〕。

目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。

CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。

能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。

其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。

正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。