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第三章 药物代谢(20071004-XS)

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药物代谢

药物代谢

药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）图2－1 机体对药物的处置一、药物分子的跨膜转运图2－2 药物通过细胞膜的方式（一）单纯扩散（simple diffusion，passive diffusion）1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过2. 特点：*转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比*顺浓度差，不耗能。

*转运速度与浓度差成正比*转运速度与药物解离度(pKa) 有关*离子障（ion trapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过pH和pKa决定药物分子解离多少酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa =碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH =（二）滤过（filtration）1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响（三）主动转运（active transport）1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等2. 特点：*逆浓度梯度，耗能*特异性（选择性）*饱和性*竞争性（四）易化扩散（facilitated diffusion ）1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运2. 特点：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能二、药物的体内过程（一）吸收(Absorption)1. 概念：从给药部位进入全身循环2. 分类：(1) 口服给药(Oral ingestion)*吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8，对药物解离影响小Fick扩散律（Fick’s Law of Diffusion）流量(单位时间分子数) = 面积′ 通透系数/厚度首过消除(first pass eliminaiton)图2－3 首过消除示意图2) 静脉注射给药(intravenous)(3) 肌肉注射和皮下注射(intramuscular and subcutaneous injection)*被动扩散＋过滤，吸收快而全*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过(4) 呼吸道吸入给药(inhalation)*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速*肺泡表面积大（100-200m2）*血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药(transdermal)图2－4 给药方式与血药浓度的关系（二）分布(distribution)1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2. 影响因素：*脂溶度*局部pH 和药物离解度*毛细血管通透性*组织通透性*转运蛋白量*血流量和组织大小*血浆蛋白和组织结合血浆蛋白结合(plasma protein binding)D+P DP[DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D])影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关*可饱和性（saturable）*DP不能通过细胞膜*非特异性和竞争性(nonspecific & competitive）血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效胎盘屏障（placental barrier）特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性-*脂溶度、分子大小是主要影响因素(1000 不能)*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。

药理学第三章-药物代谢动力学PPT课件

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药物的相互作用
多种药物同时使用可能会产生相互作用，影响药物的代谢和 排泄。
例如，某些药物可能会抑制或诱导其他药物的代谢酶，导致 药物浓度过高或过低。
05
药物代谢动力学在临床上的应用
个体化给药方案的设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素， 制定个体化的给药方案，确保药物剂量和用药方式 的合理性和安全性。
考虑患者的遗传因素和基因多态性对药物代谢的影 响，为不同个体提供针对性的给药方案。
监测患者的药物代谢情况，及时调整给药方案，确 保治疗效果和减少不良反应的发生。
药物疗效的预测与评估
02
01
03
通过药物代谢动力学的研究，了解药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄过程，预测药物疗效。
结合患者的病情和临床指标，评估药物治疗的效果， 为临床医生提供科学依据。
消除速率常数（Ke）
总结词
表示药物在体内消除的速度常数，是评价药物消除快慢的重要参数。
详细描述
消除速率常数（Ke）是药代动力学的一个参数，用于描述药物在体内消除的速度。 Ke值越大，表示药物的消除速度越快。药物的Ke值受到多种因素的影响，如代谢速 率、排泄速率等。在药代动力学模型中，Ke用于描述一级消除过程。
二室模型
定义
二室模型是指药物在体内存在两个不同的分布相，即中央室和周边室。中央室指药物进入 血液循环后迅速分布到全身各组织器官，而周边室则指药物在某些组织器官中的缓慢分布 。
特点
二室模型适用于药物在体内分布不均匀，且消除速率在不同组织器官中存在差异的情况。
应用
二室模型常用于描述药物的分布过程，以及用于计算药物的表观分布容积、清除率等药动 学参数。
药理学第三章-药物代谢动力 学ppt课件
《药物代谢》ppt课件

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铁氧还蛋白
CYPs
II:真核生物内质网中
NADPH + H+
NADP+
CPR
FAD+FMN
CYPs
CPR: NADPH-氧化还原酶
R + O2 RO+ + H2O
R + O2 RO+ + H2O
CYP催化反应所需辅因子
黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶 以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) 辅酶
激素的代谢
CYP 2J2, 4, 5, 8A1
脂肪酸代谢
CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ...
25
CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用
CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢
饮食因素(diet) ：
限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降 低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维 生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两 者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素 缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、 钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢 能力的下降。
➢ 水解反应（Hydrolysis）
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。
酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
酰肼的水解
普鲁卡因胺
➢ 结合反应（Conjugation）
中南大学药物化学课件3 药物代谢.pdf

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– 利多卡因氧化常得到一个烃基的代谢物，再 脱一个烃基就困难
丙咪嗪的代谢
z 含氮侧链经氧化脱一个甲基 z 去甲丙咪嗪
– 活性代谢物（desimipramine）
2。脱胺基反应
z 伯胺脱胺基只一种代谢产物
NH2
O
3。胺的N-氧化反应
z 叔胺和含氮芳杂环，可氧化代谢为稳定的
N-氧化物
H N NH2 N
第二节 官能团化反应
Functionalization Reaction
¾ 氧化反应 ¾ 还原反应 ¾ 水解反应 ¾ 脱卤素反应
一、氧化反应（Oxidation）
z 碳原子上形成羟基、或羧基 z 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化
物、硫氧化物 z 药物代谢中最常见的反应
– 大多数药物都可能被氧化
z 对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的 作用
z 肾上腺素
甲基化反应特点
z 含儿茶酚结构、苯乙醇胺结构都能进行 z 需在甲基化转移酶催化下进行
– 在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT) 的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化
– 苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化 苯乙醇胺类如麻黄素甲基化
代谢物的排泄
z 谷胱甘肽的结合物可直接从尿液、胆汁中 排泄
z 也可继续代谢
– 脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙 酰基转移到半胱氨酸的氨基上
– 形成巯基尿酸排出体外
Drug
五．乙酰化结合（Acetylation )
z 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
- 酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原 后形成的氨基
的羟基化反应
P450基因超家族
z 1993年Nelson等制定统一命名法
《药物代谢概述》PPT课件

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收过程中,药物在消化
道和肝脏中发生的生
物转化作用,使部分药
物被代谢,最终进入体
循环的原型药物量减
少的现象这种现象称
为首过效应。
医学PPT
26
2.避免首过效应的方法
静脉给药 直肠下部给药 鼻腔给药 肺部给药 皮肤给药
医学PPT
27
肝提取率
（1）药物在肝中减少 的比例可用肝提取率描 述：
门静脉 出肝静脉 ER=CA-CV/CA ER=0.2?
医学PPT
16
1. 葡萄糖醛酸结合反应
供体： UDPGA
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
尿苷二磷酸(UDP)葡萄糖
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
医学PPT
17
UDPGA OH
苯酚
UDP COOH
H H
O O
OH H
HO
H
H OH
苯-β-葡糖醛酸苷
医学PPT
18
2.硫酸结合反应
• 硫酸供体 – 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
H 3CNC CC H 3
H C H 3NC CC H 3
H 2NC CC H 3
H 3C C N
CN
CN
O N C H 3
O N C H 3 O N C H 3
R
安基比林
R
R
安替比林
NH2 CH2CHCH3
O CH2CCH3
苯丙胺
苯丙酮
医学PPT
10
（4）氧脱烃：
OCH3
OH
+ HCHO
NO2
NO2
SO2NH2
3-药物代谢动力学.ppt2

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分 组织 器官 外
布
消化道 皮肤 肺
隙
内
细胞膜
皮下 肌肉 膜
代 谢、 排 泄
第一节
药物的跨膜转运
一、被动转运： 被动转运：
⒈ 概念：药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一 概念：药物依赖于膜两侧的浓度差， 侧向浓度低的一侧转移，称为被动转运。 侧向浓度低的一侧转移，称为被动转运。当膜的两 侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止， 侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止，大多数 药物的转运方式属于被动转运。 药物的转运方式属于被动转运。特点：不消耗能量， 无饱和现象和竞争性抑制。 被动转运分三种类型： 被动转运分三种类型：
HA Ka = Ka A-
+
H+
BH+ Ka =
Ka
H+
+
B
[H+] [A-] [HA] [A-] [HA]
[H+] [B] [BH+] [B] [BH+]
logKa = log[H+] + log
logKa= log[H+] + log
_ logK = _log[H+] _ log [A-] a [HA] 即: pKa = pH - log [A-] [HA]
第一节 药物的转运 第二节 药物的体内过程 第三节 体内药量变化的时间过程
由于药物在体内的转运和转化，使得在用药后 由于药物在体内的转运和转化， 随着时间的推移而使药物在体内、 随着时间的推移而使药物在体内、血浆内或细 胞内发生浓度的变化（时量关系） 胞内发生浓度的变化（时量关系）.
转 运
吸 间
收 血 液
◆口服则需要通过胃肠粘膜。 口服则需要通过胃肠粘膜。 药物在胃肠道吸收时，会进入肝脏和门静脉， 药物在胃肠道吸收时，会进入肝脏和门静脉， 经过代谢灭活后，使进入体循环的药量减少， 经过代谢灭活后，使进入体循环的药量减少， 称为首过消除(first-pass-effect） 首过消除(first 称为首过消除(first-pass-effect）或首关 效应。 效应。 ◆皮下注射和肌内注射是通过毛细血管壁被吸 毛细血管壁的细胞间隙较宽大， 收，毛细血管壁的细胞间隙较宽大，一般药 物可顺利通过。吸收快速而完全。 物可顺利通过。吸收快速而完全。 舌下含服避免了首关消除。 ◆舌下含服避免了首关消除。 ◆吸入，肺泡上皮表面积很大。 吸入，肺泡上皮表面积很大。
第三章 药物代谢研究

第三章 药物代谢研究

- 57 -
表 3-2 肝脏中参与药物代谢的主要的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶
Ⅰ相代谢酶
Ⅱ相代谢酶
细胞色素 P450 酶
葡萄糖醛酸转移酶
环氧化物水合酶
谷胱甘肽转移酶
水解酶
硫酸转移酶
黄素单加氧酶 （FMO）
乙酰转移酶（NAT）
醇脱氢酶
甲基转移酶 (MT)
醛脱氢酶
在肝脏中参与药物代谢的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶中以 P450 酶最为重要，它是一 种以铁卟啉为辅基的蛋白质，具有以下几方面的生物学特性：
参与药物代谢的动物肝微粒体 P450 酶较为复杂，而人肝微粒体中参与药物 代谢的 P450 酶相对比较简单，主要有 CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E 和 CYP3A 五大类，其含量和特性见图 3-1 和表 3-3。
- 59 -
A
2D6 30%
2C9/10/19 11%
葡萄糖醛 酸结合
活化的葡萄 糖醛酸
葡萄糖醛 羟基、羧基、 酸转移酶 氨基、巯基
对乙酰氨基酚、雌激素类、异丙 肾上腺素
硫酸化
活化的硫酸
硫酸转 移酶
羟基
磺胺、异烟肼、氨苯砜、氯硝西 泮
乙酰化
活化的醋酸
N-乙酰 转移酶
伯氨基
去甲肾上腺素、组胺、儿茶酚胺 类
甲基化
活化的甲基
甲基转 移酶
羟基
1．葡萄糖醛酸结合反应
第三章 药物的代谢研究
第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化
一．药物代谢方式
药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原 型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢 物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。 药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消 除的主要方式之一。
药物代谢

药物代谢

一．药物代谢酶系统
自发：水解 药物代谢
特异酶催化：药物代谢酶
药物代谢酶 位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体、核 膜、胞浆膜 微粒体酶系和非微粒体酶系
5
微粒体药物代谢酶系
存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上 腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。
光滑面含有大量药物代谢酶
与药物的氧化代谢密切相关
药物代谢
药剂教研室 蒋晨
1
第一节 概述
药物代谢（drug metabolizing process）
又称：生物转化（biotransformation）
定义
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可 发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就 是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。
12
三、首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发 生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入 体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应” （first pass effect)
避免首过效应的方法：舌下、直肠、经皮、经鼻、口 腔粘膜
13
药物在肝中减少的比例可用肝提取率（extraction ratio） 描述：
引起的氧化反应特异性不强，可催化多种反应： N－去烷基、O－去烷基、芳环和侧链的羟基化、硫氧化、 氮羟基化及硫被氧取代等
可催化各种结构不同的药物。
酶的活性可受到多种药物的诱导或抑制
8
P450的诱导与抑制
分类
CYP1A2 CYP2A6 CYP2B1 CYP2B4 CYP2C5 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A1 CYP3A4
6
微粒体(microsomes)
药物代谢课件课件

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还原反应
水解反应
第21页，幻灯片共36页
一、氧化反应（Oxidation）
在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫
原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。
第22页，幻灯片共36页
1.芳香环的氧化
OH
H
N
O
对位羟基化
C
H2
β受体阻断剂
OH
HO
H
N
O
CH3
C
H2
CH3
第23页，幻灯片共36页
例3
N
S
H
N
H
N
N
HN
CN
西咪替丁
N
HN
S
O
H
N
H
N
N
CN
第33页，幻灯片共36页
4.杂原子（S,N）的氧化
第34页，幻灯片共36页
5.脱氧化
如苯丙胺被氧化（脱氨基）成苯丙酮。
[O]
O
NH2
苯丙胺
苯丙酮
第35页，幻灯片共36页
+
NH3Βιβλιοθήκη 第36页，幻灯片共36页未被完全抑制。反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能
团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。
Ⅱ相(phaseⅡ)反应
是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的结合反应。结
合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。
第20页，幻灯片共36页
官能团化反应(Ⅰ相代谢反应)
氧化反应
担。
第10页，幻灯片共36页
肝中重要的药物代谢酶
细胞色素P450酶
NADPH辅酶
环氧化物水合酶
章药物代谢

章药物代谢

水解反应也可能在体内的酸催化下进行。
32
1.水解水解产物的极性比原型药物强。
O N
O
普鲁卡因
H2N
O
OH
+
HO
H2N
N
33
COOH O O
阿司匹林
COOH OH
+
HO O
34
2.临近基团的立体位阻对酯和酰胺的 水解速度影响较大。
N
O O
OH
阿托品
在体内，几乎50%以原药形式排泄
35
3. 酰胺水解的速度较酯慢：
2.硝基和偶氮化合物的还原
“硝基和偶氮化合物”通常还原成“伯胺代谢 物”。
如: 氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还 原代谢成芳伯胺。
O2N
H2N
H NHCOCHCl2
H NHCOCHCl2
CH2OH HO H
CH2OH HO H
氯霉素
30
硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。
（２）硫酸结合 （Sulfate Conjugation）
（３）乙酰化结合（Acetylation ）
（４）甲基化结合（Methylation ）
（5）氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 (Glutathione or Mercapturic Acid Conjugation)
HO OH
15
2. 烯烃的氧化
与芳环类相似：也生成环氧化物中间体。
与芳环类不同：但该中间体的反应性较小，进一步 水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分 子结合。
O
药物代谢PPT课件

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代谢部位（1）
肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 消化道--胃肠中酶、微生物 肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量 大，不可忽视肺对药物代谢。 皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺 固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
代谢部位（2）
脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中
前药
前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活 性的，其化学结构与活性形式有区别，在 体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性 形式。
前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物:
1899年引入市场的乌洛托品，在酸性 溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。������
以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并 释放出活性形式。
✓ 单胺氧化酶——肝、肾、肠和神经组织细胞的线粒体中，能使各种内源性胺 类（儿茶酚胺和5-羟色胺）及外源性胺（酪胺）等氧化脱胺生成醛，继而氧 化灭活。
✓ 羧酸酯酶和酰胺酶——肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺 的水解。
✓ 各种功能的转移酶——广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官 组织的细胞浆中。常见的有：磺酰基转移酶（形成硫酸酯）、谷胱甘肽S-转 移酶（形成硫醚氨酸）、甲基转移酶（氧或氮原子的甲基化）、乙基转移酶 （氮原子的乙酰化）。
一种提高作用选择性的途径：
影响药物在机体内的分布。������ 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶������ 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消 化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还 原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。������ 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。
第二节 药物在体内的代谢

药物代谢

3
药物代谢的药学意义
吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢 的药物，以原型排出体外，有些药物部分代谢 影响药物作用的强弱和持续时间的长短 影响药物治疗的安全性
设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量 制剂处方设计、工艺和指导临床应用
4
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一．药物代谢酶系统
自发： 自发：水解 药物代谢 特异酶催化： 特异酶催化：药物代谢酶
18
三、水解反应
类型 酯水解 反应式 R-COOR’ → R-COOH + R’OH 例子 普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
酰胺水解 R-CONH2 → RCOOH + NH3 酰肼水解 RCONHNH2 →RCOOH +NH2NH2 腈水解 R-CN → RCOOH + NH3
19
四、结合反应
原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极 性基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成 各种结合物的过程。 生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内 排出。 被认为是药物在体内的灭活过程，又称“解毒反应”
16
一、氧化反应
微粒体酶系、非微粒体酶系氧化 药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧 化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R → OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H → Ar-OH R-CH-NH2 → R-C=O R-CH2-OH → RCHO →RCOOH R-S-R’ → R-SH
20
1、葡萄糖醛酸（GA）结合 、葡萄糖醛酸（ ） 哺乳类动物最重要的结合反应 药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物 UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体
酸的结合物 3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体

药理学3第三章药物代谢动力学PPT课件


药物的排泄
研究药物从体内排出的过程， 包括药物的排泄途径和排泄速 率。
药物代谢动力学在药物研发中的作用
指导临床用药
通过了解药物的代谢过程，为临床用药提供科学 依据，制定合理的给药方案。
预测药物疗效
通过药物代谢动力学研究，了解药物在体内的浓 度变化，预测药物的疗效和安全性。
优化药物设计
通过药物代谢动力学研究，了解药物的代谢特点 和排泄途径，为新药设计和优化提供依据。
药物代谢主要在肝脏进行，由不同类型的酶催化 ，如单胺氧化酶、儿茶酚胺氧化酶等。
了解药物的代谢过程有助于预测药物的疗效和安 全性，以及解释个体差异和药物相互作用。
药物的排泄
药物排泄是指体内蓄积的药物及其代谢物通过尿 液、胆汁和汗液等途径排出体外的过程。
胆汁排泄是某些药物排泄的重要途径，尤其是经 肝脏代谢的药物。胆汁中的药物可能重新进入肠 道并被再吸收，形成肠肝循环。
生理药动学模型
要点一
总结词
生理药动学模型基于药动学和生理学的原理，能够更准确 地模拟药物的体内是基于药动学和生理学的原理建立的数学 模型，能够更准确地模拟药物的吸收、分布、代谢和排泄 过程。该模型考虑了药物的物理化学性质、药物的转运和 代谢机制以及生理因素对药物作用的影响。生理药动学模 型能够提供更准确的预测和更全面的药物评价，有助于深 入了解药物的体内过程和作用机制。
01
02
03
生物利用度（F）
指药物被吸收进入血液循 环的量与给药量的比值， 反映了药物的吸收程度和 速率。
F的计算公式
F = (AUC / 给药量) × 100%。F越大，表示药物 的吸收程度越高。
F的意义
通过F可以了解药物在体 内的吸收程度和速率，有 助于预测药物的疗效和安 全性。
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• 向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密 的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细 血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大 脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂 肪层和毛细血管的细胞膜。
胎盘屏障
胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母 亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。 脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药 物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入 胎儿的供血系统。
两种药物在同时使用时，可能产生有益或 有害的相互作用。
（5）药物的对映异构体的代谢差异
OO
HO
HO
*
CH3
CH3 Ph O
6-hydroxy-warfarin
OO
*
CH3
CH3 Ph O
7-hydroxy-warfarin
OH OO
*
CH3
CH3 Ph O
8-hydroxy-warfarin
OO
oxidation
NH2
H2N
NH2
磺胺
SO2NH2
水解反应
酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、 醇和氨。
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
普鲁卡因
COOH HOCH2CH2N(C2H5)2
H
N
R
S CH3
O
N
CH3
O COOH
青霉素类
H2N
S
CH3
N
CH3
RCH2COOH
O COOH
二、结合反应（II相代谢）
O
甲丙胺酯
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
H
NO Bu
CH3
HN S
OO
甲苯磺丁脲
H NO Bu
HN S
OO
CH2OH
H NO Bu
HN S
OO
COOH
4. 脂环的氧化
OOO
S
NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
OH OOO
S
NN
O
HH
CH3
5. 胺的氧化 • 氧化N－去烃基
R NCH
R
R N C OH
R
R
NH +
O
R
（2）个体差异性
即使在人体内，不同的种族、性别、个体 的疾病状态等都影响药物的代谢。
S
N
N
Cl
Me N H 地昔帕明
Me N
Me
氯丙嗪
（3）年龄的差异
幼儿体内的酶系统发育不全，因此对药物 的代谢能力要显著低于成年人。
老年人体内的酶活性一般教年轻人弱，因 此在用药上也需要加以特别的考虑。
（4）药物间的相互作用
第五章 药物代谢
药物代谢和失活
药物代谢是指药物在体内经历的化学变 化，一般是经一些酶促化学反应，生成比 原药具有较大的极性和水溶性的产物，或 和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱 甘肽）结合而促进排泄速率。
药物代谢研究的意义
药物代谢对于药物活性、副作用、毒性、 给药计量、给药方式、药物的作用时间、 以及药物的相互作用等有很大的影响，对 合理用药有关键的指导意义，也是新药研 究和开发中必须考虑的重要因素。
• 解释下列药物的代谢过程，每一步骤中涉及的酶是什么？
Ph Me
ONO Me
Ph Me
O
COOH
NH2
• 化合物1（diethylhomospermine)用于治疗HIV病毒引起的腹泻，然而其
代谢产物2能够在组织中蓄积，造成慢性中毒。 （1）如果希望避免代谢引起的毒性，如何修饰1的结构 ？ （2）如果希望加快1的排泄速度，如何修饰1的结构 ？
1. 醛酮还原成醇
Cl3CCH(OH)2 ⎯→ Cl3CCH2OH
OOO
S
NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
H HO
CH3 (S)
OOO S NN HH
2. 硝基还原成氨基
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
H2N
氯霉素
OH H N
Cl Cl
O OH
3. 偶氮还原断裂
H2N
NN
SO2NH2
H2N
NH2 百浪多息
（1）在新药物研究的早期进行代谢性质的评估
（2）计算机辅助定量方法
本章思考题
• 什么是“5”的原则？它的科学基础是什么？ • 什么是血脑屏障和胎盘屏障？对相关药物的设
计有什么样的影响？ • 药物代谢分为几个阶段？每一阶段的意义？ • 药物的氧化、还原和水解代谢的主要途径？ • 药物发生II相代谢的主要途径？
H
H
N
N
N
N
H
H
1
H
H2N
N N H2
NH2
HN
OH
OPOPO O N
OH O O
O HH
H
OH OH
尿苷－二磷酸－葡糖醛酸 (UDP-Glu)
HXR
COOH OH O XR
UDP-Glu 转移酶 OH OH
O NH2
OH
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
O
NH2 Glu O
Glu-O
O
O
NH2
O
NH2
O
H3CO
OH
O
N
CH3
O
Cl
吲哚美辛
NH2
H2NO2S 磺胺
N
Me N
Me
丙咪嗪
N
Me N
CH2OH
N Me
N H
地昔帕明
• 伯胺氧化脱氨基
CH3 NH2 苯丙胺
CH3 O
6. O 、S －去烃基作用
N
N
OH O O
可待因
7. 醇脱氢（氧化）
OH O HO
吗啡
CH3CH2OH ⎯→ CH3CHO ⎯→ CH3COOH
还原反应
还原也是生物体内重要的生物转化过程，在肝内存在 许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。
R O
OH H2O MH R
R
OH OH
OH M
引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。
O
NH
C2H5
O NH
O
苯巴比妥
H
O
N
Cl
N
HO O
NH
C2H5
O NH
O
H
O
N
Cl
N
地西泮 OH
SH
N
N
N
N H
巯基嘌呤
SH
N HO N
N OH
N H
COOH
苯环羟基化
Me OSN
O
Me
丙磺舒
苯并芘的氧化
3. 增加或降低药物的代谢稳定性
O
15
HO OH
前列地尔
O
OH CH3O HOຫໍສະໝຸດ OH3C16
OH CH3
OH
米索前列醇
CF3
CF3
N
N
N
N
Cl
SO2NH2
Me
SO2NH2
Celecoxib
塞利昔布
4. 药物结构与代谢的关系研究
(Structure-Metabolism Relationships,SMR)
NH2
H
HO
N
O
O
谷胱甘肽
O N H
SH
OH O
H N O
O OH
SH
巯基尿酸
对乙酰氨基酚的代谢
OH O
H3C
N H
对－乙酰氨基酚
O
O
Glu
H3C
N H
与葡糖醛酸结合
O O H3C N
乙酰对苯醌亚胺
O
OSO3H
H3C
N H
与硫酸结合
O H3C N
O Protein
与肝脏蛋白的结合
SG O
O
H3C N
OO N
S NN H
H2N
磺胺嘧啶
O N H
OO N
S NN H
4. 甲基化
在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活 代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进 行
OH
H
HO
N
OH
H
O
N
HO
HO
5.氨基酸结合
H
N
NH2
OO
苯乙酰脲
水解
OH
O
甘氨酸轭合
6.谷胱甘肽或巯基尿酸结合
H N O
COOH
5的原则
多数口服有效的药物，相对分子量低于 500，lgP < 5, 具有不多于5个氢键供体和 10个氢键受体基团。
HO
N Cl
NN
N
CH3
HN N
C22H23ClN6O Mass: 422.16
O
H2N
HN
NHMe O
OMe
OH
O N
N
N
HN
H
O
C33H45N7O6 Mass: 635.34
血－脑屏障
*
CH3
CH3 Ph O
warfarin
reduction
OO * * CH3
CH3 Ph OH warfarinol
华法林对映体的体内代谢产物
R－对映体主要形成 6-羟基化（60%）和还原（40％）产物 S－对映体主要形成7-羟基化产物（90%）
2. 药物代谢在新药研究中的应用