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第二章第三节定量构效关系案例

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构效关系的名词解释

构效关系的名词解释

构效关系的名词解释构效关系是指建构（construction）与效果（effect）之间的相互关系。

在不同领域和学科中，构效关系都扮演着重要的角色。

这种关系主要强调一个事物的组成和结构如何影响其功能或效果。

下面将通过几个具体的例子，来解释构效关系的概念。

例子一：药物研发中的构效关系在药物研发领域，构效关系是指分析和了解药物的分子结构如何与其药效相关联。

科学家通过研究分子的构造，可以预测药物的活性、毒性、代谢途径以及药物在人体内的分布。

例如，当一个新的抗癌药物被合成出来时，科学家会通过研究药物的分子结构来理解它如何与癌细胞相互作用，进而影响细胞的生命周期。

这个过程中，构效关系的研究对于药物设计和开发起着关键的作用。

例子二：教育领域中的构效关系在教育研究中，构效关系是指课程设计和教学方法如何影响学生的学习效果。

通过了解教学资源、课程结构、学习环境等要素与学生学习成果之间的关系，教育领域的专家和教师们可以改进教学方法以提升学生的学习效果。

例如，研究者可以通过实验室实验来观察不同教学策略对学生学习成果的影响，从而建立起构效关系。

例子三：产品设计中的构效关系在产品设计领域，构效关系是指产品的结构和设计如何影响用户的体验和满意度。

通过研究和分析产品的组成部分、功能、形状、材料等因素与用户的感知和使用体验之间的关系，设计师可以改进产品的设计，从而提供更好的用户体验。

例如，一家手机制造商可以通过用户调研和用户行为分析来了解用户对不同材质、外形、功能方面的需求，进而设计出更符合用户期望的手机。

总结：构效关系是一个广泛应用于不同领域和学科的概念。

在药物研发、教育研究和产品设计领域，通过研究和分析建构与效果之间的相互关系，我们可以更好地理解事物的结构如何影响其功能和效果。

对于解决实际问题和改进产品、服务和教育方法来说，深入了解构效关系是非常重要的。

通过持续的研究和实践，我们可以不断探索构效关系的奥秘，并将其应用于实际生活和社会发展中。

药物的化学结构与药效的关系

药物的化学结构与药效的关系

2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。

定量构效关系（QSAR）及研究方法

定量构效关系（QSAR）及研究方法

定量构效关系（QSAR）及研究方法分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。

最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。

近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。

2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。

QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。

由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。

定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。

4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。

从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。

药物分子的定量构效关系

药物分子的定量构效关系

药物分子的定量构效关系药物一直是人们生活中不可或缺的一部分，通过药物治疗疾病的方法，我们可以使自己的身体得到治愈。

然而，药物的研发与制造不是一件容易的事情，它需要大量的时间和精力。

药物分子的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR）是一种利用计算机技术进行药物研究的方法。

它通过分析化学性质与药物活性之间的关系，探索药物分子的结构与活性。

这篇文章将详细解析药物分子的定量构效关系，帮助读者更深入了解药物研究的过程。

一、 QSAR的定义QSAR是药学中一种比较综合的技术方法，它可用数学和计算机技术，将药物分子的结构与测定的药理活性建立数学模型，从而分析分子结构与药理活性之间的关系。

这种关系有助于为药物设计和药效预测提供指导。

二、 QSAR的研究现状随着计算机技术与化学研究的发展，QSAR已成为药物研究领域的一种重要手段。

它可以帮助研究人员了解药物分子的结构特征对药理活性的影响，提高药物设计的准确性。

在QSAR的研究中，我们需要通过大量的实验数据与统计分析来建立数学模型，从而揭示药物分子结构和药效的关系。

目前，最常用的QSAR方法是线性回归和人工神经网络等。

三、 QSAR的基本概念1. 分子描述符分子描述符是化学分子的数值表示，通常由分子的物理和化学性质组成。

我们可以通过计算这些描述符与药理活性之间的关系，构建数学模型，发现描述符与药理活性的相关性。

2. 分子结构分子结构是构成分子的化学基团以及它们的排列方式。

每种结构都会带来不同的属性和性能，因此研究分子结构对药效影响是QSAR研究的一项重要任务。

3. 药理活性药理活性是药物分子与细胞或生物体发生相互作用的结果。

药理活性越强，药物的疗效就越好。

四、 QSAR的应用1. 新药研发利用QSAR技术可以预测药物的活性，提高药物研发的效率和准确性。

它可以帮助制造商在前期研究阶段确定药物的毒性和安全性，从而减少实验浪费和成本。

定量构效关系(QSAR)及研究方法.

定量构效关系(QSAR)及研究方法.

分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。

最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。

近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。

2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。

QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。

由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。

定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。

4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。

从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。

第二章药物效应动力学课件

第二章药物效应动力学课件

二、药理效应(effect)的性质（基本类型）
药理效应的性质有两种 : 兴奋 - 原有功能的提高excitation
抑制 - 原有功能的降低inhibition
药物可依此分为兴奋药(stimulant)和抑制药(depressant)。少数药 物引起机体过度兴奋，可导致功能衰竭转为抑制。
须注意：
药物只能使机体原有功能水平发生改变,而不能产生新的功能
2020/9/30
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第二节 药物作用的临床效果— 治疗作用与不良反应（二重性）
（二）不良反应 （掌握）
是指不符合用药目的，甚至给病人带来不利或 痛苦的反应，统称为不良反应，包括：
1. 副作用(side effect) 2. 毒性反应(toxic reaction) 3. 后遗效应(after effect)
1. 副作用（side effects） 药物在治疗剂量下出现 的与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适 或痛苦。
①轻微、可逆、可自动消失,有些需停药后才消失
②可以预知,有助于采取措施预防
③产生副作用的药理基础是药物选择性低,作用广
④副作用可随治疗目的改变而改变（阿托品）
⑤为了防止副作用,可采用合并用药的方法（麻黄 碱与催眠药）
相反，选择性低的药物针对性不强，应用时副作用较多。
如抗癌药，既可杀灭癌细胞，也杀伤某些器官与系统的正常
细胞，因此毒性大，但是选择性低的药物作用范围较广。如
广谱抗生素可用于混合感染，故选择性高低是评价药物优劣
的20一20/9个/30重要依据。
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第二节 药物作用的临床效果— 治疗作用与不良反应（二重性）
（一）治疗作用 符合用药目的，有利于防治疾病的作用
况或进下称对毒对一因治物症般治本消治对疗。除疗因（如的、治et抗i重补o疗lo生要g充比ic素a性体对l tr消不e内症at除亚m营治e于体n养疗t ）对内重物:因致目要质治病的，的疗菌在但不。、于在足解消某(替毒除些代药病情因促疗， 法）例。如：剧烈的疼痛往往引起休克，镇痛药虽

定量构效关系最终版

定量构效关系最终版

三维定量构效关系方法(3D_QSAR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年 代, 三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中, 即 3D_QSAR.与2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化学上的意 义更为明确, 能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作 用特征。
比较分子力场分析

结语与展望
在药物分子设计领域，针对三维QSAR存在的局限 性，科研工作者又陆续提出了四维、五维定量构效 关系，以提高模型的准确性。短短40年时间里， 随着计算技术和分子生物学、分子药理学的快速发 展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发 展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模 拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至 可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对 药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这 对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的 意义。
Free-Wilson法
式中生物效应是指在回归分析中应用 的引起一定生物效应 所需药剂物质的 量浓度的负对数，即生物效应=lg(1/c)。
分子连接性指数法
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI)是由Kier 和Hall 提出的.它是根据分子中 各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的 结构性质.MCI 是一种拓扑学参数, 有零阶项(0Xv )、 一阶项(1Xv)、二阶项(2Xv)等等 , 可以根据分子的 结构式和原子的点价 (δ)计算得到 , 与有机物的毒 性数据有较好的相关性.MCI 能较强地反映分子的 立体结构, 但反映分子电子结构的能力较弱, 因此 缺乏明确的物理意义, 但由于其具有方便、简单且 不依赖于实验等优点, 近年来得到广泛应用和发展。

13药物化学原理-定量构效关系

13药物化学原理-定量构效关系

定量构效关系 Hansch1951年观察到苯氧乙酸类衍生物对植物生 长活性与其邻位的电子密度呈相关性，电子密度 低，生物活性高。开始他们试图用Hammett的σ 常数定量这种相关性，但没成功。 Hansch 改变观念，认为药物的作用分成两个过程 ：第一步，从给药处到达机体的作用部位（药代 动力学），第二步，是药物与特定位点的相互作 用（药效学，受体假说）。 Hansch 提出了以正辛醇-水系统的膜亲脂性假说 和度量尺度，成为Hammett的σ常数外的一个可 测量物化参数，接着又提出了立体参数。
3D-QSAR 基于计算机的药物与受体结合的QSAR分析法 用以研究一些多样性的分子结构与特定靶标的生 理功能之间的相互关系。 方法：选择一组具有特定活性的分子，按照某些 预定的取向规则将这些分子叠合，在包括这组分 子的受体空间中，计算每个分子在空间上所依据 的参数，推导出每个分子的空间参数与各自的生 物活性的相关性，建立自洽性和有预测性的函数 。已经开发了很多种计算机方法。
Hansch分析方法
Hansch和藤田认识到了两个因素影响药物活性 I. 亲脂性（药代动力学） II.电性（药物与靶标作用的药效学） 发现药物活性与亲脂性之间有抛物线函数关系， 采用线性多重回归分析，推论和扩展出以下方程 ，即Hansch方程：lg1/C=-kπ2+kπ'+ρσ+k'' lg1/C=-k[lgP]2+k[lgP]'+ρσ+k'' C：生物活性测试的药剂浓度（比如IC50，LD50） ，k、k'、k''、ρ是用统计方法曲线拟合得到的回 归系数。
Hansch分析方法
Hansch分析方法 后来认识到对活性作用的其它物化参数，比如立 体参数、形状参数等等，在Hansch 方程中加入了 Es,及其它一些描述形状、大小或拓扑学的参数,将 这些参数用线性多重回归分析，确定因变量（活 性剂量）对线性组合的自变量（描述符）的最小 二乘拟合，得出以下方程： lg1/C= -aπ2+bπ'+ρσ+cEs+dS+e Hansch 分析是用线性自由能方法进行同源物的药 物设计，方程中包含有各种物化参数的不同组合 ，统计学方法确保选出最佳组合，并进行统计学 的显著性差异检查得出关系方程。以此方程进行 未知物活性的预测。是一种超热力学方法。

定量构效关系和分子对接在药物分析化学中应用

定量构效关系和分子对接在药物分析化学中应用

硕士学位论文M. D. Thesis定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用Application of QSAR and Molcular Docking Studies in Medicinal Analytical Chemistry韩文静Han wenjing3.3结果与讨论 (45)3.3.1分子对接结果 (45)3.3.2 QSAR模型结果 (47)3.4结论 (48)参考文献 (50)第四章基于GA-SVM和PCA-ANN方法预测肠道病毒(ENTEROVIRUS)抑制剂的抑制活性 (55)4.1引言 (55)4.2数据集和方法 (55)4.2.1数据集 (55)4.2.2分子描述符的产生 (56)4.2.3结构描述符的选择和模型构建 (57)4.3结果与讨论 (57)4.3.1GA-SVM方法构建QSAR模型预测结果 (57)4.3.2 PCA-ANN方法构建QSAR模型预测结果 (59)4.4结论 (60)参考文献： (61)硕士期间发表论文 (V)致谢 (VI)摘 要化合物的定量构效关系研究(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)是目前化学计量学和化学信息学研究中的重要热点之一，它主要应用各种理论计算化学和统计学方法研究化合物的结构与其活性之间的关系。

本论文从分子结构的定量描述和结构性质定量关系的建立入手，总结了QSAR方法在药物分析和设计方面的应用。

同时，着重讨论了遗传算法跟支持向量机(GA-SVM)耦合，遗传算法跟神经网络(GA-ANN)耦合和对接为基础的活性构象选择应用到QSAR研究中。

本论文第一章介绍了目前最为常用的计算机辅助药物设计方法：定量构效关系和分子对接，介绍了它们的基本原理和研究现状，详细描述了QSAR和Molecular Docking实现步骤以及其中牵涉到的一些问题，并对这一研究领域的最新研究进展进行了总结和展望。

最新第二章药效学第三节药物作用的受体机制课件ppt

最新第二章药效学第三节药物作用的受体机制课件ppt
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第二章药效学
第一节药物作用的基本规律
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第二章药效学
第一节药物作用的基本规律
每种药物都有其独特的量效曲线。量效 曲线上，药物的50%效应可以是治疗作 用、毒性反应或致死反应，其相应的剂 量称作半数有效量（median effective dose，ED50）、半数中毒量（median toxic dose，TD50）和半数致死量 （median lethal dose，LD50）。
第一节药物作用的基本规律
剂量 无效量——不出现效应的剂量 最小有效量——刚引起药理效应的剂量 最大有效量——引起最大效应而无中毒
表现的剂量 治疗量——比阈剂量大而又小于极量之
间的剂量，对病人有效而不会中毒。
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第二章药效学
第一节药物作用的基本规律
最小中毒量——刚引起中毒的剂量 致死量——达到死亡的剂量 量反应——指药物效应的强弱，可用绝
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第二章药效学
第二节药物的不良反应
副作用——指药物在治疗剂量时产生与 治疗目的无关的作用，可给病人带来不 适和痛苦。其原因是药物的选择性低， 通常是不可避免的。
毒性反应至 可危及生命。
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第二章药效学
手术善后补血补气化疗中医减轻副作用扩张学管中医增加脑供血1985中华人民共和国药典一部还记载了21十八反十九畏的药理妊娠禁忌药的药理配伍药理协同与拮抗功能和治法的药理学清热解毒药的药理活血化瘀药的药理学抚正顾本与补益药物的药理通里攻下药的药理延缓衰老的药物的药理22中药延缓衰老的药物的药理与西药的异同近年研究较多的为补益类中药其延缓衰老作用主要有以下几个方面
To understand the properties of drugs and their actions, including the interactions between drug molecules and drug receptors and how these interactions elicit an effect.

《定量构效关系》课件

《定量构效关系》课件

建模方法的选择
1
经典统计学方法
基于回归的方法，包括：多元线性回归
机器学习方法
2
等。
包括：神经网络、支持向量机、随机森
林等。
3
深度学习方法
包括：卷积神经网络、循环神经网络等。
定量构效关系在药物研发中的应用
药物发现
预测新药物的生物活性、毒性、 代谢途径等重要性质。
药物优化
通过构建先前成功药物的定量构 效关系模型，来预测优化后药物 的性质。
药代动力学
描述药物分布、代谢和排泄过程， 并进行模拟。
定量构效关系在材料科学中的 应用
材料性能预测
1. 通过构建材料的定量构效关系模型，来预测新材料的性能。 2. 分析定量构效关系中的关键结构和功能单元，为新材料的设计提供指导。
定量构效关系模型的基本原理
1 描述分子结构
通过描述分子的结构与性质之间的关系来建立模型。
2 数学建模
使用数学方法来描述分子结构与性质之间的关系。
3 预测分子性质
使用建立好的模型来预测新分子的性质并进行评估。
影响定量构效关系模型性能的因素
数据质量
数据的质量对于构建可靠的模 型非常重要。
特征选择
选择合适的特征可以提高模型 的预测精度。
数据收集
从数据库、文献、实验室数据等 来源收集数据。
数据清洗
将数据转换为可训练格式，并进 行去重处理。
数据前处理
对数据进行标准化、特征选择、 维度约减等前处理步骤。
变量选择和特征提取
为了提高模型的准确性和稳定性，选择合适的变量和特征是非常重要的。常 用的方法包括：克里格化、遗传算法、人工智能算法等。
《定量将探索定量构效关系的基础、重要性、应用以及未来发展方向。 了解定量构效关系如何应用于药物研发、环境和毒理学、材料科学、食品和 香料、农药和化肥、化学工业中，以及面临的挑战和局限性。

第二章 药物的构效关系 药物化学 课件

第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
金属螯合作用主要应用于：⑴ 金属中毒的解毒；⑵ 灭菌 消毒；⑶ 新药设计；⑷ 某些疾病的治疗等。 化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物

定量构效关系及研究方法

定量构效关系及研究方法

定量构效关系及研究方法定量构效关系是指在研究中通过定量方法来测量和分析不同因素或变量对于一些特定结果或目标的影响程度和关系。

构效关系研究方法能够帮助我们了解和预测不同变量之间的关联性，并为实践决策提供科学依据。

本文将介绍定量构效关系的基本概念和研究方法。

实验设计是构效关系研究的基础，其目的是通过设计合适的实验方案来控制和操作研究中的各个因素。

常用的实验设计方法包括随机对照试验、配对实验和因子设计等。

在实验设计过程中，需要确定实验的目标、样本规模、实验组和对照组的设定，以及实验条件的统一和控制等。

数据收集是指对实验或观察中产生的数据进行收集和记录。

数据收集方法主要包括问卷调查、实地观察、实验记录和文献检索等。

在数据收集过程中，需要选择合适的数据收集工具和方法，并确保数据的准确性和可靠性。

统计分析是构效关系研究的核心内容，其目的是对收集到的数据进行分析和解读，以得出结论和推断。

常用的统计分析方法包括描述统计分析、相关分析、回归分析和因子分析等。

在统计分析过程中，需要根据研究问题选择合适的统计方法，进行数据的整理和转换，并进行适当的假设检验和模型拟合。

定量构效关系研究对于实践决策具有重要的意义。

通过定量构效关系研究，可以帮助我们了解和发现不同变量之间的关联性和作用机制，从而提供科学依据和参考意见。

比如，在市场营销领域，可以通过定量构效关系研究来探索产品、价格、促销和消费者购买行为之间的关系，以优化营销策略和提高销售业绩。

总之，定量构效关系研究是一种重要的研究方法，通过实验设计、数据收集和统计分析三个过程，可以帮助我们了解和解释不同变量之间的关系，并为实践决策提供科学依据。

在进行定量构效关系研究时，需要合理设计实验方案、选择合适的数据收集方法和统计分析方法，以确保研究结果的准确性和可靠性。

药物效应的量效关系和构效关系临床药理学精品课件

药物效应的量效关系和构效关系临床药理学精品课件

与受体结合后具有更好的选择性、 亲和力和调节效化合物。此外，构效关系也能用 于改进药代动力学的性质。
此外，还可利用X-光结晶学或磁共 振(NMR)光谱法初始测定原子分辨 配基，以帮助受体结构和药物受体 复合物的鉴定。当整个受体结构还 不清楚的情况时，结合药物的构象 常能提供受体结合部位的镜象。
药物效应的量效关系和构效关系
药物效应的强弱与其剂量或浓度大小 成一定关系，简称量效关系 (dose-effect relationship)。剂量-反应 曲线或量效曲线通常以药物的效应为 纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过 作图来表示。
在量效关系中效应有两类表达法，一类是 “量反应”，即在个体上反映的效应强度
化学结构非常近似的药物能与同一 受体或酶结合，引起相似（拟似药） 或相反的作用（拮抗药）。例如卡 巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁 本辛）的化学结构很相似，但前两 药具有拟胆碱作用，而后一药却为 抗胆碱药。
构效关系的研究常可导致有效治疗 药物的合成，因为分子构型的变化 可改变药物的作用，由此可能合成 一个治疗作用较强的，而副作用较 小的同类药物。
受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药某些药物的成瘾性可能与激动受体有关例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受体有关而阿片受体可分为k等亚型其中受体被激动后有镇痛作用并与成瘾性有关这样可选用部分激动剂喷他佐辛其成瘾性很小并以此理论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药
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通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
这里主要介绍比较分子场分析。它要求：①确定研究体系各化合物的 药效构象，依据合理的重叠规则，把它们重叠在一个能包容全部化合 物的空间网格上。②计算化合物分子各种作用场的空间分布。按化合 物分子与受体的作用方式，选择合适的探针基团，计算探针基团在每 个空间网格上与化合物分子的作用能量。 Kim 用 H20 作疏水基团的探 针，用CH3代表范德华力，用H+作为静电作用的探针。计算它们与各 化合物原子的相互作用能量，与生物活性值一起建成数据表 (表2—12)， 用偏最小二乘法(Partial least square，PLS)建立3D—QSAR方程。
假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中a,b为常数，lgPo为 正态分布的lgP的极值，为一常数。
为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数 κ 。式2—23变为：
(四)Hansch分析的意义和应用

Hansch分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机 理，对合理设计药物有一定的指导作用。 具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π 及σ p有如下关系：
4．生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应 的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半 致死量 LD50 和半抑制浓度 IC50 等。若 C 为等效 浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。 C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为 便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
直到 20 世纪 60 年代，出现了 3 个 QSAR 模型，即 Hansch 分析 (Hansch analysis) 、 Free-Wilson 模型 (Free-Wilson model) 和 模 式 识 别 (Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。
本节我们主要简要介绍 Hansch 分析法和三维定 量构效关系研究中的比较分子场分析法。
κ H 和 κ X 分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基 X 为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
摩尔折射系数MR也可作为立体参数。
式中n为化合物的折光率，Mω 为相对分子质量，d为密度。 Verloop 用长度参数 L 和 4个宽度参数 (B1 、 B2、 B3 和 B4) 作为 立体参数。
将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系 列衍生物，其构效关系如下：
式 2—33表明，其活性与分配系数密切相关 ,Iα ,β 为指示变量，表示10 位取代基的构型，就整个衍生物系统而言，α —构型更有效。
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
ο ’、m’表示取代基在1．4—二氢吡啶的平面之上，o，m表示离开1，4— 二氢吡啶平面。
人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。
一、Hansch分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位， 在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A 为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应。
(一)基本操作步骤
二、三维定量构效关系
1980 年以后，出现了三种典型的三维定量构效关系 (3D—QSAR) 方法，它们是 Hopfinger 等的分子形状分 析 (Molecular shape analysis ， MSA) ， Crippen 等的 距离几何学方法 (Distance geometry,DG) ， Cramer 等 的 比 较 分 子 场 分 析 (Comparative molecular field analysis ， CoMFA) 。它们探索生物活性分子的三维构 象性质，精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能 量变化和图形，更深刻地揭示药物 —受体相互作用的机 理。
常见取代基的ρ p值如下：
脂肪族系列的取代基则有σ 。还有反映诱导效应的σ I和共轭效应的σ R， 它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到。 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性 参数。
3．立体参数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各 种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参 数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。 疏水参数也可采用高效液相色谱的 t 保留和薄层色谱的 Rf 值 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数 计算分子的分配系数。
2．电性参数
电性参数采用Hammett常数σ 。它表达取代基的电性效应，对有机 化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。
κ 0和κ 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ 是取代基的特性常数， 与反应的性质无关。
例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ =1，式2—15变为(式2— 16)，移项得(式2-17)。
取代基为吸电子，K值增大，ρ 为正；取代基为推电子，K值减小，ρ 为 负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关，在对位为ρ p，间位为ρ m。
生物活性 =y+α ×S001+b×S002+…m×S998+n×E001+…z×E998 (式2-35) CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构，以作用场 反映分子整体性质，并与生物活性建立定量关系，能表达分子与受体 作用的本质，其物理学意义明确，在药物设计中将发挥很大的作用。 利用已知受体结构的 3D-QSAR ，可以提供崭新的先导化合物。在 未知受体结构的 3D-QSAR 的研究中，这些方法可以定量地描述配体 与受体的相互作用特性，设计新化合物，预测它们的生物活性。
lgP、σ 和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数，用数学运算求得各系数 κ 1-κ 3 和常数 κ 4 。方程的可 信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物， 重复步骤1-4。
(二)结构参数
1．疏水参数
常用的疏水参数有分配系数 lgP和疏水常数 π ( 见本章 ) 。 lgP 常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。 π 值可查有 关工具书，它具有加和性 ( 式 2—14) ，分子的分配系数 lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。
1 ．确定先导化合物 (Lead compound) ，改变其化学结构 的某。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电 性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
第三节 定量构效关系
Quantitative StructureActivity Relationships， QSAR
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。 19 世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式: Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系。